GLP-1在2型糖尿病誘發(fā)的阿爾茨海默病治療中的作用

齊利琴 劉禮斌

·綜述·

GLP-1在2型糖尿病誘發(fā)的阿爾茨海默病治療中的作用

齊利琴 劉禮斌

2型糖尿病是誘發(fā)阿爾茨海默病的高危因素。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞再生和增殖，可以呈葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌。另外，GLP-1 在治療神經(jīng)退行性病變中也有重要的作用，能降低腦內(nèi)β淀粉樣蛋白斑塊沉積，減少氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷，還可以調(diào)節(jié)突觸的傳遞，增加突觸的可塑性，刺激軸突生長，影響長時程增強(qiáng)，從而改善記憶并提高認(rèn)知水平。

胰高血糖素樣肽-1；2型糖尿??；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)是一種以中樞神經(jīng)退行性病變?yōu)樘卣鞯募膊?，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。AD發(fā)病的具體機(jī)制還未知，可能和Aβ淀粉樣蛋白異常代謝和tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)。糖尿病患者的長期高血糖狀態(tài)使神經(jīng)退行性疾病的危險性明顯增加，并且糖代謝紊亂可以在結(jié)構(gòu)、神經(jīng)生理、精神神經(jīng)等諸多方面產(chǎn)生不良影響。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種因進(jìn)食引起的由腸道L細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)，其多種衍生物已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，用于糖尿病的臨床治療。有研究表明，GLP-1類似物能夠通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，并且其受體在與認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域的腦組織中均有表達(dá)。GLP-1可以通過降低血糖，改善胰島素抵抗，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)等使AD患者受益，同時GLP-1還是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有多種神經(jīng)營養(yǎng)特性，可以通過改善Aβ淀粉樣蛋白代謝等作用抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

1 2型糖尿病(T2DM)與AD的相關(guān)性

有研究表明， T2DM是AD的高危因素。在一項(xiàng)對6 370例老年糖尿病受試者的前瞻性隊(duì)列研究中，有126例患者在后續(xù)的隨訪中出現(xiàn)癡呆癥狀，其中89例為AD患者，糖尿病使患AD的風(fēng)險增加1倍(RR=-1.9)[1]。另一項(xiàng)對1 892例中年起病的糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，30年后有652例被診斷為AD，Logistic回歸分析了糖尿病和AD的相關(guān)性，同時，與沒有患AD的個體作對照，并控制社會人口因素、心血管變量，結(jié)果表明糖尿病個體AD的患病率顯著增加(OR=2.83)，糖尿病是AD患病的危險因素[2]。糖尿病和AD之間的聯(lián)系密切，但其中的機(jī)制還不明了。

2 T2DM導(dǎo)致AD的發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素抵抗 T2DM發(fā)病機(jī)制之一是胰島素抵抗，胰島素作為神經(jīng)生長因子，具有增加細(xì)胞代謝、促進(jìn)細(xì)胞增長和修復(fù)細(xì)胞等功能，因此，胰島素在腦組織內(nèi)的敏感性降低能促進(jìn)神經(jīng)退行性病變的發(fā)生、發(fā)展。并且在T2DM患者中，因胰島素抵抗導(dǎo)致血漿和組織葡萄糖水平升高，從而降低了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞或肌細(xì)胞的能力，導(dǎo)致細(xì)胞外的高葡萄糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的產(chǎn)生,并產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時細(xì)胞內(nèi)葡萄糖含量減少會影響磷酸戊糖代謝途徑，從而降低其抗氧化應(yīng)激能力。并且胰島素抵抗可以使可溶性Aβ淀粉樣蛋白的前體物質(zhì)和Aβ淀粉樣蛋白從細(xì)胞內(nèi)釋放作用減弱，從而使Aβ淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)累積并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害[3]。

對于發(fā)生T2DM后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的患者，給予胰島素治療能明顯改善其記憶能力，而在患有早期糖尿病的嚙齒類動物皮下植入胰島素顆粒，可以使血糖水平顯著下降，同時還能完全緩解學(xué)習(xí)功能障礙，但在糖尿病發(fā)病10周后給予治療，學(xué)習(xí)能力只有部分提高[4-5]。

2.2 Aβ淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié) AD是一種慢性、進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變，其病理特點(diǎn)是在腦中形成淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。T2DM時糖代謝過程中產(chǎn)生大量的AGEs，在細(xì)胞內(nèi)的AGEs可以使蛋白質(zhì)交聯(lián)并改變其可溶性，從而抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)等功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在細(xì)胞外的AGEs沉積，可以導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂和凋亡, AGEs還可以激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生自由基(超氧化物、一氧化氮和腫瘤壞死因子-α)[6]。RAGE作為AGEs的受體，激活后可以產(chǎn)生上述多種損傷效應(yīng)，同時RAGE也是β淀粉樣蛋白在神經(jīng)細(xì)胞上的受體，激活RAGE可以導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性[7-8]。

細(xì)胞內(nèi)β淀粉樣蛋白的累積，尤其是比較長的Aβ1-42，在AD的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用，因?yàn)锳β1-42呈現(xiàn)出聚集性和神經(jīng)毒特性。在糖尿病患者中AGEs及其前體物質(zhì)甲基乙二醛等可能參與了可溶性蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e的過程，并誘導(dǎo)蛋白質(zhì)交聯(lián)，使tau蛋白相關(guān)的微管蛋白發(fā)生聚集，從而導(dǎo)致AD患者的神經(jīng)細(xì)胞損傷，并出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[9-10]。

因此，減輕AD患者的胰島素抵抗、Aβ淀粉樣沉積以及改善氧化應(yīng)激作用可能使其臨床癥狀得到改善。

3 GLP-1的神經(jīng)保護(hù)作用

GLP-1是一種具有30個氨基酸的內(nèi)源性肽類激素，與GLP-1受體結(jié)合后能增加體內(nèi)cAMP的水平，并刺激胰島細(xì)胞再生，促進(jìn)胰島素釋放，從而降低血糖。最近有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在神經(jīng)的退行性病變中同樣具有重要作用，能防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)β樣蛋白前體的加工，減少β淀粉蛋白在腦中的水平，從而起到改善認(rèn)知功能的作用[11-12]。

3.1 促進(jìn)胰島素分泌，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞 AD患者存在胰島素抵抗，所以，GLP-1刺激胰島細(xì)胞再生以及促進(jìn)胰島素的分泌能夠改善AD患者的臨床癥狀。研究證實(shí)，GLP-1受體激活可以有效的刺激嚙齒類動物β細(xì)胞再生，抑制β細(xì)胞凋亡[13]。 在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物可能通過增加腦組織的代謝率使腦組織內(nèi)血糖水平顯著降低，即單向通過血腦屏障的血糖轉(zhuǎn)運(yùn)并沒有變，而清除率增加，從而使得腦組織內(nèi)葡萄糖的水平波動更少，在高糖時對神經(jīng)起保護(hù)作用[14]。

3.2 減輕腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積 通常情況下，pmol/L水平的Aβ二聚體和三聚體會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元進(jìn)行性的丟失，并可使錐體神經(jīng)元樹突棘的密度明顯降低，突觸數(shù)量明顯減少。但突觸的損失是可逆的，并可被Aβ抗體所保護(hù)[15]。GLP-1受體激動劑exendin-4能改善3xTg-AD(triple transgenic AD)鼠腦組織的Aβ前體以及Aβ蛋白的升高，并能呈濃度依賴性的拮抗Aβ蛋白，保護(hù)神經(jīng)元，在100 nmol/L時產(chǎn)生顯著差異，在200 nmol/L時exendin-4達(dá)到最大效應(yīng)[16]。 研究發(fā)現(xiàn)，在雄性Wistar大鼠的側(cè)腦室注射β淀粉樣蛋白(10 nmol和100 nmol)均能引起長時程增強(qiáng)(LTP)損傷，但在注射β淀粉樣蛋白30 min前注射Val(8)GLP-1，能顯著改善淀粉蛋白引起的LTP損傷,從而對神經(jīng)的退行性病變起保護(hù)作用[17]。

3.3 防止氧化應(yīng)激損傷 急性或慢性高血糖使細(xì)胞內(nèi)活性氧簇和醛類累積，并促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。甲基乙二醛是糖尿病及其并發(fā)癥中最重要的反應(yīng)性醛，在糖尿病患者的細(xì)胞和血清中明顯升高，可以對β細(xì)胞分泌的胰島素產(chǎn)生毒性作用，并能修飾蛋白和核酸[18]。并且，AGEs作用于RAGE能產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起炎性反應(yīng)爆發(fā)[19]。GLP-1類似物可以抑制AGEs誘導(dǎo)的RAGE和精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶-1基因的表達(dá)，減少活性氧簇產(chǎn)生，并且這些效應(yīng)可以被GLP-1受體的小干擾RNA所阻斷[20]。在體外培養(yǎng)的PC12細(xì)胞中，GLP-1和exendin-4均能保護(hù)高糖以及氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞損傷，并能增加神經(jīng)細(xì)胞活性[21]。GLP-1受體激動劑還能通過絲裂原活化蛋白激酶途徑激活p90RSK轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)血紅素加氧酶-1和Bcl-2等抗氧化應(yīng)激蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激效應(yīng)[22]。Ma等[23]研究指出，GLP-1(9-36)酰胺能顯著改善海馬區(qū)Aβ沉積產(chǎn)生的線粒體氧化應(yīng)激。

3.4 調(diào)節(jié)突觸的可塑性 LTP在9月齡APP/PS1-21小鼠中已經(jīng)開始減弱，但靜脈注射Val(8)GLP-1 25 nmol/kg 3周，能誘導(dǎo)其海馬CA1區(qū)的LTP顯著增強(qiáng)，表明GLP-1能完全保護(hù)由于過度表達(dá)突變APP和PS1基因?qū)ν挥|可塑性的損傷[12]。GLP-1受體激動劑不僅能減少由β淀粉樣蛋白介導(dǎo)的LTP損傷，還能直接增強(qiáng)突觸傳遞和促進(jìn)LTP的形成，同時用GLP-1拮抗劑Pro3GIP能減少體內(nèi)LTP的數(shù)量[24]。對一項(xiàng)在GLP-1受體基因敲除小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬CA1區(qū)的LTP嚴(yán)重受損，并且產(chǎn)生物體的識別和學(xué)習(xí)障礙[25]。在GLP-1受體基因缺乏的小鼠海馬內(nèi)導(dǎo)入GLP-1受體基因時，其記憶及認(rèn)知功能受損均可得到改善，而且，在此項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體在海馬過度表達(dá)時，學(xué)習(xí)記憶能力更高[26]。

因此，在AD患者中，GLP-1類似物可以通過促進(jìn)胰島素分泌，降低腦內(nèi)β樣淀粉蛋白沉積，防止氧化應(yīng)激損傷并通過調(diào)節(jié)突觸可塑性從而使AD患者受益。

GLP-1發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用的具體分子學(xué)機(jī)制是通過調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流，防止細(xì)胞興奮性死亡。神經(jīng)細(xì)胞和胰島β細(xì)胞具有許多共同點(diǎn)，都具有谷氨酸脫羧酶，能合成腦內(nèi)神經(jīng)抑制性遞質(zhì)如γ-氨基丁酸，同時它們具有電興奮性并能通過去極化和胞吐作用對葡萄糖和激素作出反應(yīng)，類似于神經(jīng)遞質(zhì)從突觸囊泡中釋放過程[27]。實(shí)際上，在神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)中，GLP-1能調(diào)節(jié)谷氨酸誘導(dǎo)的鈣離子釋放。 Gilman等[28]研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子在神經(jīng)的可塑性及退行性病變中發(fā)揮重要作用，當(dāng)用GLP-1預(yù)先處理神經(jīng)元時，鈣離子對谷氨酸的反應(yīng)及膜去極化都是減少的，通過全細(xì)胞的膜片鉗技術(shù)分析顯示，谷氨酸誘導(dǎo)的電流和通過電壓依賴性的鈣離子通道的電流在GLP-1預(yù)處理后顯著減少。由此說明，GLP-1能顯著減少由谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

同時，GLP-1可以通過下調(diào)葡萄糖激酶合酶(GSK)3β的活性發(fā)揮保護(hù)作用。Ma等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在APP/PS1鼠中，通過增加線粒體超氧化產(chǎn)物使GSK3β活性增加，從而減少LTP，出現(xiàn)認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能障礙，并且，GSK3β活性的改變可以被GLP-1調(diào)節(jié)。GSK3β的上游調(diào)節(jié)分子是絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)，Akt磷酸化后可抑制GSK3β的活性。在APP/PS1鼠中，去磷酸化的Akt活性降低，從而使GSK3β活性增加。并且，GLP-1(9-36)能逆轉(zhuǎn)磷酸化Akt數(shù)量和活性的下降，降低GSK3β的活性，增強(qiáng)LTP，從而改善學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙。

綜上所述，GLP-1作為新型糖尿病治療藥物，同時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的治療也具有很大的潛力?；赥2DM和AD的相關(guān)性和GLP-1的神經(jīng)保護(hù)作用，利用GLP-1干預(yù)AD也成為近年研究的熱點(diǎn)。大量研究證實(shí)，GLP-1及其類似物能夠減少神經(jīng)元凋亡、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善AD模型鼠的認(rèn)知功能和記憶能力。但GLP-1是否會引起tau蛋白磷酸化程度增加還有爭議，并且GLP-1對神經(jīng)細(xì)胞的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

[1] Ott A, Stolk RP, van Harskamp F,et al. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study[J].Neurology,1999,53(9):1937-1942.

[2] McIntyre RS, Powell AM, Kaidanovich-Beilin O,et al. The neuroprotective effects of GLP-1: possible treatments for cognitive deficits in individualswith mood disorders[J].Behav Brain Res,2013,237:164-171. DOI: 10.1016/j.bbr.2012.09.021.

[3] Ling X, Martins RN, Racchi M,et al. Amyloid beta antagonizes insulin promoted secretion of the amyloid beta protein precursor[J].J Alzheimers Dis,2002,4(5):369-374.

[4] Plastino M, Fava A, Pirritano D,et al. Effects of insulinic therapy on cognitive impairment in patients with Alzheimer disease and diabetes mellitus type-2[J].J Neurol Sci,2010,288(1-2):112-116.DOI: 10.1016/j.jns.2009.09.022.

[5] Gispen WH, Biessels GJ .Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus[J]. Trends Neurosci, 2000,23:542-549.

[6] Dukic-Stefanovic S,Schinzel R,Riederer P,et al.AGES in brain ageing:AGE-inhibitors as neuroprotective and anti-dementia drugs [J].Biogerontology,2001,2(1):19-34.

[7] Yan SD, Roher A, Chaney M,et al. Cellular cofactors potentiating induction of stress and cytotoxicity by amyloid beta-peptide[J].Biochim Biophys Acta,2000,1502(1):145-157.

[8] Sasaki N, Toki S, Chowei H, et al. Immunohistochemical distribution of the receptor for advanced glycation end products in neurons and astrocytes in Alzheimer′s disease[J].Brain Res, 2001,888: 256-262.

[9] Beeri MS,Moshier E,Schmeidler J,et al. Serum concentration of an inflammatory glycotoxin, methylglyoxal, is associated with increased cognitive decline in elderly individuals[J].Mech Ageing Dev,2011,132(11-12):583-587. DOI: 10.1016/j.mad.2011.10.007.

[10] Fawver JN, Schall HE, Petrofes Chapa RD, et al. Amyloid-metabolite sensing: biochemical linking of glycation modification and misfolding[J]. J Alzheimer Disease，2012, 30: 63-73.DOI:10.3233/JAD-2012-112114.

[11] Holst JJ, Vilsb ll T. Combining GLP-1 receptor agonists with insulin: therapeutic rationales and clinical findings[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(1):3-14. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01628.x.

[12] Gengler S, McClean PL, McCurtin R, et al. Val(8)GLP-1 rescues synaptic plasticity and reduces dense core plaques in APP/PS1 mice[J]. Neurobiol Aging,2012,33：265-276. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2010.02.014.

[13] Rankin MM, Kushner JA. Adaptive beta-cell proliferation is severely restricted with advanced age[J].Diabetes,2009,58(6):1365-1372. DOI: 10.2337/db08-1198.

[14] Gejl M, Egefjord L, Lerche S, et al. Glucagon-like peptide-1 decreases intracerebral glucose content by activating hexokinase andchanging glucose clearance during hyperglycemia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012,32(12):2146-2152. DOI: 10.1038/jcbfm.2012.118.

[15] Shankar GM, Bloodgood BL, Townsend M, et al.Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss bymodulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway[J].J Neurosci,2007,27(11):2866-2875.

[16] Li Y, Duffy KB, Ottinger MA,et al. GLP-1 receptor stimulation reduces amyloid-beta peptide accumulation and cytotoxicity incellular and animal models of Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis,2010,19(4):1205-1219. DOI: 10.3233/JAD-2010-1314.

[17] Gault VA,H?lscher C.GLP-1 agonists facilitate hippocampal LTP and reverse the impairment of LTP induced by beta-amyloid[J].Eur J Pharmacol,2008,587(1-3):112-117.DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.03.025.

[18] H?lscher C. The role of GLP-1 in neuronal activity and neurodegeneration[J].Vitam Horm,2010,84:331-354.DOI: 10.1016/B978-0-12-381517-0.00013-8.

[19] Puddu A,Mach F,Nencioni A,et al. An emerging role of glucagon-like peptide-1 in preventing advanced-glycation-end-product-mediated damages in diabetes[J].Mediators Inflamm,2013,2013:591056. DOI: 10.1155/2013/591056.

[20] Ojima A,Ishibashi Y,Matsui T,et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist inhibits asymmetric dimethylarginine generation in thekidney of streptozotocin-induced diabetic rats by blocking advanced glycation end product-induced protein arginine methyltranferase-1 expression[J].Am J Pathol,2013,182(1):132-141. DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.09.016.

[21] Chen S, Liu AR, An FM,et al. Amelioration of neurodegenerative changes in cellular and rat models of diabetes-related Alzheimer′s disease by exendin-4[J].Age (Dordr),2012,34(5):1211-1224.

[22] Liu J, Yin F, Zheng X,et al. Geniposide, a novel agonist for GLP-1 receptor, prevents PC12 cells from oxidative damage viaMAP kinase pathway[J].Neurochem Int,2007,51(6-7):361-369.

[23] Ma T, Du X, Pick JE,et al. Glucagon-like peptide-1 cleavage product GLP-1(9-36) amide rescues synaptic plasticity andmemory deficits in Alzheimer′s disease model mice[J].J Neurosci,2012,32(40):13701-13708. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2107-12.2012.

[24] H?lscher C, Li L. New roles for insulin-like hormones in neuronal signaling and protection: new hopes for noveltreatments of Alzheimer′s disease [J].Neurobiol Aging,2010,31(9):1495-1502.DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.08.023.

[25] Abbas T, Faivre E, H?lscher C. Impairment of synaptic plasticity and memory formation in GLP-1 receptor KO mice: interactionbetween type 2 diabetes and Alzheimer′s disease[J].Behav Brain Res,2009,205(1):265-271. DOI: 10.1016/j.bbr.2009.06.035.

[26] During MJ, Cao L, Zuzga DS,et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection[J].Nat Med,2003,9(9):1173-1179.

[27] Meloni AR, DeYoung MB,Lowe C,et al. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic β-cells: mechanism and glucosedependence[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(1):15-27. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01663.x.

[28] Gilman CP, Perry T, Furukawa K,et al. Glucagon-like peptide 1 modulates calcium responses to glutamate and membrane depolarization inhippocampal neurons[J].J Neurochem,2003,87(5):1137-1144.

EffectsofGLP-1inthetreatmentofAlzheimer′sdiseaseinducedbytype2diabetesmellitus

QiLiqin,LiuLibin.

InstituteofEndocrinologyofFujianProvince,DepartmentofEndocrinology,TheUnionHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity，F(xiàn)uzhou350001,China

LiuLibin,Email:libin.liu@hotmail.com

Type 2 diabetes has been identified as a risk factor for Alzheimer′s disease (AD). Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) can stimulate β cell proliferation and insulin secretion in a glucose-dependent manner. It has been shown that GLP-1 also plays important roles in the treatment of neurodegenerative disease,such as reversing the detrimental effects that β-amyloid plaque load in brain, preventing neurons from oxidative damage, modulating synaptic transmission, rescuing synaptic plasticity, stimulating neurite growth, and affecting the process of long-term potentiation. Thus it can improve memory and cognitive dysfunction.

Glucagon-like peptide-1; Type 2 diabetes mellitus; Alzheimer′s disease

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.012

350001 福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建省內(nèi)分泌研究所

劉禮斌，Email: libin.liu@hotmail.com

2015-05-18)