楊林芳 曹玉萍 張孟麗 馬鵬程
維A酸的抗炎作用及在炎癥性皮膚病中的應(yīng)用
楊林芳 曹玉萍 張孟麗 馬鵬程
維A酸類藥物通過與維A酸受體結(jié)合調(diào)節(jié)上皮細胞的增殖和分化,具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,在多種自身免疫炎癥性疾病的治療中起作用。維A酸通過影響中性粒細胞、單核/巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞、T細胞和B細胞等免疫細胞和多種細胞因子參與機體的免疫防御和抗炎過程。維A酸用于治療銀屑病、痤瘡、扁平苔蘚等多種炎癥性皮膚病獲得良好療效。
維生素A酸類;免疫調(diào)節(jié);炎癥;皮膚疾病;治療應(yīng)用
維A酸類藥物是一類天然或合成的具有維生素A活性的化合物。研究表明,維A酸類藥物不僅參與維持上皮細胞正常的增殖和分化,還能減輕炎癥反應(yīng),加速創(chuàng)傷愈合等過程,在皮膚穩(wěn)態(tài)的維持和免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用[1]。目前,維A酸治療許多自身免疫炎癥性疾病,取得良好療效。
維A酸對皮膚的許多生理效應(yīng)如細胞生長、分化等具有顯著影響,在機體受到感染時發(fā)揮抗炎作用[2]。維A酸類藥物分為三類:非芳香烴類,單芳香烴類、多芳香烴類。非芳香烴類是天然存在的,包括視黃醇、視黃醛、全反式維A酸、9順維A酸、13順維A酸等。單芳香烴類包括阿維A酯、阿維A等。多芳香烴類包括芳維A胺、阿達帕林、他扎羅汀、貝扎羅汀等。維A酸主要通過與核受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng),維A酸受體分為維A酸受體(RAR)和維A酸X受體(RXR)兩大類,RAR包括RARα、RARβ和RARγ,RXR 包括 RXRα、RXRβ 和 RXRγ[3]。
2.1 天然免疫:
2.1.1 中性粒細胞:微生物感染等會導致多種炎癥因子如白細胞介素(IL)8和白三烯B4的分泌增加,進而刺激中性粒細胞的活化和遷移?;罨闹行粤<毎麎勖娱L,中性粒細胞活化遷移至組織后產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物致多種組織受損,病變組織中的中性粒細胞不能有效清除會導致炎癥的加重或遷延,成為炎癥的致病關(guān)鍵。維A酸類藥物是一類具有抗炎效應(yīng)的親脂性復(fù)合物,實驗顯示,全反式維A酸(ATRA)促進中性粒細胞的凋亡并減少白三烯B4的產(chǎn)生,進而加速體內(nèi)炎癥的消除[4-5]。中性粒細胞聚集產(chǎn)生大量的反應(yīng)活性氧、炎癥因子和彈性蛋白酶損傷血管導致血管炎。一項血管炎小鼠模型實驗表明,維A酸激動劑Am80通過下調(diào)絲裂原活化的蛋白激酶信號,從而抑制中性粒細胞反應(yīng)活性氧和彈性蛋白酶的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)中性粒細胞的趨化方向并抑制其遷移速度減輕血管炎的炎癥損傷[6]。
作者單位:210042 南京,中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病研究所藥物研究室[楊林芳(現(xiàn)在邢臺市人民醫(yī)院皮膚性病科,054001)、馬鵬程],性病科(曹玉萍),激光科(張孟麗)
2.1.2 單核/巨噬細胞:單核/巨噬細胞通過分泌多種炎癥因子,如腫瘤壞死因子(TNF)α、IL-6、IL-8等參與炎癥反應(yīng)過程,ATRA抑制脂多糖誘導的單核/巨噬細胞IL-12和TNF-α的產(chǎn)生[7]。一項研究顯示,ATRA可抑制單核細胞分泌IL-1、IL-8、IL-6和巨噬細胞集落刺激因子的合成,還表現(xiàn)出抑制脂多糖刺激后小鼠腹膜巨噬細胞釋放前列腺素E2和環(huán)氧化酶2的效應(yīng)以及下調(diào)單核細胞釋放TNF-α 的作用[8]。
2.1.3 樹突細胞:樹突細胞作為T細胞初始活化過程中關(guān)鍵的抗原提呈細胞,也是維A酸重要的靶細胞之一。RARα和RXRα在人類單核來源的樹突細胞上高度表達,ATRA可能通過與RAR結(jié)合上調(diào)樹突細胞的數(shù)量。研究顯示,ATRA在炎癥情況下可誘導樹突細胞成熟并加強其抗原提呈能力,而在無炎癥刺激時,可誘導樹突細胞凋亡發(fā)揮抗炎作用[6]。此外,ATRA還具有增強樹突細胞遷移的特性,進而增強感染過程中抗原提呈能力發(fā)揮抗炎作用[9]?;罨难装Y性樹突細胞抑制T細胞活化,非活化的炎癥性樹突細胞可促進T細胞的活化和Th1/Th17細胞分化。IL-4和ATRA共同刺激炎癥性樹突細胞,通過SOCS3依賴途徑抑制促炎癥因子IL-6、IL-12和TNF-α的產(chǎn)生,誘導CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞分化并抑制Th1/Th17細胞分化,為自身免疫性炎癥性疾病治療提供新的方向[10]。
2.1.4 肥大細胞:皮膚中免疫防御環(huán)境中非常重要的細胞,對維A酸有高親和力。肥大細胞是維A酸作用的重要靶點,維A酸可能通過與人類皮膚肥大細胞上 RAR受體(RARα、RARβ、RXRβ)結(jié)合上調(diào)其基因如CD43、細胞間黏附分子3和RARβ的表達,從而增強肥大細胞的免疫防御作用[11]。另有研究表明,ATRA刺激可增加皮膚中肥大細胞的數(shù)量,誘導肥大細胞表面標志物,如類胰蛋白酶β1的增加,使其在機體遭受寄生蟲等感染時發(fā)揮更強的防御作用[12]。
2.2 獲得性免疫:
2.2.1 T細胞:維A酸通過調(diào)節(jié)CD4+細胞,尤其是調(diào)節(jié)性T細胞亞型的分化和歸巢,在獲得性免疫的炎癥防御中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),維A酸促進初始化T細胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞轉(zhuǎn)化有效控制腸道炎癥并維持黏膜免疫耐受。維A酸可通過抑制初始化T細胞表面IL-6Rα和轉(zhuǎn)化生長因子β,從而抑制初始化T細胞向Th17細胞轉(zhuǎn)化[9]。Th2細胞分泌的細胞因子IL-4和IL-5促進其自身分化,ATRA通過RAR直接及上調(diào)IL-4和IL-5間接誘導Th2細胞的分化[13]。在過敏性哮喘的實驗?zāi)P椭?,ATRA可抑制Th2細胞和Th17細胞分泌炎癥因子IL-4、IL-5和IL-17A減輕氣道炎癥[14]。ATRA可促進T細胞分泌IL-2誘導其自身增殖[13],從而在感染和自身免疫性疾病中起到加強T細胞效應(yīng)的作用。Hall等[15]發(fā)現(xiàn),維A酸與RARα結(jié)合對炎癥發(fā)生時Th1和Th17細胞分泌促炎癥因子IFN-γ和IL-17A有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),ATRA通過誘導α4β7整聯(lián)蛋白CCR9在T細胞的表達調(diào)節(jié)T細胞向腸道遷移[13]。因此,機體發(fā)生炎癥時,維A酸可下調(diào)致病性T細胞在保持免疫平衡過程中發(fā)揮作用[9]。
2.2.2 B細胞:維A酸可增強Toll樣受體刺激B細胞(來源多發(fā)性硬化患者)分泌抗炎癥因子IL-10的水平[16],而B細胞通過分泌抗體產(chǎn)生生物學效應(yīng),是免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)重要的一部分。B細胞功能異常是風濕性疾病和狼瘡發(fā)病的重要原因之一。大量證據(jù)顯示,維A酸在維持成熟B細胞的發(fā)育和增殖,在促進漿細胞分泌初級和次級抗體過程中發(fā)揮作用[17]。
3.1 銀屑病:銀屑病患者表皮細胞富集大量的炎癥介質(zhì),CD4+CD8+T細胞浸潤并伴有T細胞標志物,如IL-2受體、IL-8受體和TNF-α受體的增加,導致表皮細胞的活化和角質(zhì)形成細胞的過度增殖。單核巨噬細胞、樹突細胞和CD4+CD8+T細胞分泌多種炎癥因子,如 IL-12、IL-23、IL-6、IL-8、TNF-α 等,從而加重銀屑病炎癥癥狀。阿維A單用或與其他藥物聯(lián)用抑制上述炎癥因子的釋放,治療不同類型銀屑病均有較好療效[18]。有報道,阿維A與英夫利西單抗聯(lián)用治療全身膿皰性銀屑病療效較好,可能與抑制IL-12和IL-23的分泌有關(guān)[19]。近年研究發(fā)現(xiàn),IL-1家族成員參與銀屑病的致病過程,在銀屑病皮損中以及受到促炎癥因子(TNF-α、IL-17和UVB)的刺激時分泌增加,維A酸通過抑制這些細胞因子分泌而減輕炎癥癥狀[20]。
3.2 痤瘡:研究顯示,痤瘡炎癥發(fā)生較微粉刺形成早,亞臨床的炎癥可能是導致微粉刺形成的始動因素。痤瘡丙酸桿菌刺激天然免疫系統(tǒng)上調(diào)Toll樣受體2的表達,導致單核細胞分泌促炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-8及IL-12等。異維A酸能減少痤瘡丙酸桿菌的定植,下調(diào)單核細胞表面Toll樣受體2的表達,抑制炎癥因子的分泌,減輕炎癥癥狀[21]。ATRA亦可下調(diào)Toll樣受體2在單核細胞的表達。組織病理發(fā)現(xiàn),毛囊周圍粉刺有Th17細胞的浸潤,其分泌的IL-17在痤瘡的炎癥中起作用。研究發(fā)現(xiàn),ATRA可抑制丙酸桿菌引起的Th17細胞的浸潤,減少IL-17的產(chǎn)生。IL-6和IL-1β是Th17細胞分化的關(guān)鍵因子,ATRA可通過抑制Toll樣受體2抑制IL-17 的生成[22]。
3.3 扁平苔蘚:一種T細胞參與的累及皮膚、口腔黏膜的慢性炎癥性皮膚病,可能與Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞之間的比例失調(diào)有關(guān)[23]。維A酸可能通過誘導初始化T細胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞轉(zhuǎn)化,抑制其向Th17細胞轉(zhuǎn)化,維持Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞之間的平衡。對糖皮質(zhì)激素療效不佳的泛發(fā)型扁平苔蘚患者口服阿維A(起始劑量20 mg/d,后增加至30 mg/d)可獲得較好的療效[24]。
3.4 其他炎癥性皮膚病:維A酸還可應(yīng)用于多種炎癥性皮膚病,如壞疽性膿皮病和特應(yīng)性皮炎等。壞疽性膿皮病在沒有微生物感染的情況下,皮損中出現(xiàn)大量中性粒細胞浸潤和炎癥反應(yīng),可能在許多系統(tǒng)性疾病,如類風濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病或腫瘤及術(shù)后發(fā)生。異維A酸(每天0.5 mg/kg)可治療表淺的壞疽性膿皮病,可能是通過抑制中性粒細胞的遷移,促進其凋亡發(fā)揮抗炎作用的[25]。有報道,特應(yīng)性皮炎患者皮損中,維A酸類物質(zhì)自穩(wěn)狀態(tài)、代謝和信號途徑均表現(xiàn)出調(diào)節(jié)異常,局部單用或與其他藥物聯(lián)用維A酸類藥物有助于特應(yīng)性皮炎的緩解[26]。有報道顯示,阿利維A酸治療嚴重濕疹有效,6例嚴重特應(yīng)性皮炎的患者給予阿利維A酸(30 mg/d)能顯著緩解病情[27]。
除此之外,維A酸的抗炎作用還可用于治療皮脂腺和汗腺相關(guān)的炎癥性皮膚病。Apaydin等[28]和Tagliolatto等[29]分別用異維 A酸(每天 1 mg/kg)治療炎癥性多發(fā)性脂囊瘤和皮脂腺增生有效;還可用于治療脂溢性皮炎、酒渣鼻、化膿性汗腺炎及頭皮穿掘性蜂窩組織炎等;皮膚紅斑狼瘡及人乳頭瘤病毒感染等炎癥性皮膚病[30]。
維A酸類藥物的抗炎機制與其免疫調(diào)節(jié)作用密不可分,其通過影響天然免疫和特異性免疫的多種免疫細胞和細胞因子產(chǎn)生抗炎癥作用。維A酸類藥物不僅應(yīng)用于多種系統(tǒng)性自身免疫炎癥性疾病,同樣廣泛應(yīng)用在銀屑病、痤瘡、皮膚紅斑狼瘡及扁平苔蘚等慢性炎癥性皮膚病中,發(fā)揮其抗炎作用,改善相關(guān)的臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。
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Anti-inflammatory effects of retinoids and their application in inflammatory skin diseases
Yang Linfang,Cao Yuping,Zhang Mengli,Ma Pengcheng*.*Pharmacal Research Laboratory,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China
By binding to their receptors,retinoids can regulate the proliferation and differentiation of epithelial cells,exert anti-inflammatory and immunomodulatory effects,and are used to treat various kinds of autoimmune inflammatory diseases.They participate in immune defense and anti-inflammatory process by influencing various kinds of cytokines and immunocytes such as neutrophils,monocytes/macrophages,dendritic cells,mast cells,T cells and B cells.In addition,retinoids have been applied in the treatment of many inflammatory skin diseases such as psoriasis,acne,lichen planus,and so on,and have shown favorable therapeutic effects.
Retinoids;Immunomodulation;Inflammation;Skin diseases;Therapeutic uses
Ma Pengcheng,Email:mpc815@163.com
2015-09-29)
10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.013
馬鵬程,Email:mpc815@163.com
本文主要縮寫:RAR:維A酸受體,RXR:維A酸X受體,IL:白細胞介素,ATRA:全反式維A酸,TNF:腫瘤壞死因子