新癀片治療吉非替尼痤瘡樣皮疹的臨床療效觀察及相關(guān)機(jī)制探討

王 霖 孫增濤 王 燕

(天津中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，天津 300193)

新癀片治療吉非替尼痤瘡樣皮疹的臨床療效觀察及相關(guān)機(jī)制探討

王 霖 孫增濤△王 燕1

(天津中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，天津 300193)

目的 觀察新癀片治療吉非替尼痤瘡樣皮疹的臨床療效，探討其可能的作用機(jī)制。方法 將40例吉非替尼痤瘡樣皮疹患者隨機(jī)分為2組。治療組20例，予新癀片治療；對(duì)照組20例，予安慰劑治療。2組均治療4周后統(tǒng)計(jì)療效，比較2組治療前后皮損分級(jí)情況及白細(xì)胞介素1β(IL-1β)水平變化，以及治療后對(duì)患者腫瘤病情的影響。結(jié)果 治療組總有效率95.0%，對(duì)照組30.0%，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后治療組皮損分級(jí)情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組皮損程度輕于對(duì)照組；治療組治療后IL-1β水平與本組治療前及對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IL-1β水平降低，對(duì)照組IL-1β水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后腫瘤病情比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組腫瘤病情情況相當(dāng)。結(jié)論 新癀片治療吉非替尼痤瘡樣皮疹療效確切，可明顯改善患者臨床癥狀，減輕皮損程度，且安全可靠，無明顯不良反應(yīng)，對(duì)患者腫瘤病情無影響，降低IL-1β水平，抑制炎癥反應(yīng)，可能是其治療吉非替尼痤瘡樣皮疹的作用機(jī)制之一。

疹；痤瘡樣疹；中藥療法；中成藥

吉非替尼，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療，痤瘡樣皮疹是吉非替尼治療中常見的不良反應(yīng)，約35%患者會(huì)出現(xiàn)皮膚干燥、瘙癢、脫屑等癥狀，其原因主要與EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路異常有關(guān)[1]。吉非替尼相關(guān)的痤瘡樣皮疹可影響患者生活質(zhì)量，皮疹嚴(yán)重者可使患者主觀上放棄繼續(xù)用藥而影響治療效果[2]。因此，采取有效的干預(yù)措施，在不影響臨床治療的前提下，有效控制藥物皮膚毒性反應(yīng)對(duì)提高患者生活質(zhì)量及治療依從性具有重要意義。2015-01—2016-05，我們采用新癀片治療吉非替尼痤瘡樣皮疹患者20例，并與采用等量安慰劑治療20例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部40例均為天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(30例)及天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科(5例)、腫瘤科(5例)吉非替尼相關(guān)痤瘡樣皮疹患者,隨機(jī)分為2組。治療組20例，男7例，女13例；年齡35～78歲，平均(62.4±2.60)歲；病程0.04～2年，平均(0.75±0.15)年；皮損分級(jí)[3]Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)3例，Ⅳ級(jí)1例。對(duì)照組20例，男11例，女9例；年齡42～74歲，平均(64.85±1.88)歲；病程0.04～1年，平均(0.39±0.08)年；皮損分級(jí)[3]Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)1例，Ⅳ級(jí)0例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 全部患者均被臨床病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用吉非替尼治療后出現(xiàn)皮疹者；依從性方面良好，預(yù)計(jì)繼續(xù)用藥超過2個(gè)月，預(yù)計(jì)生存期>4個(gè)月者；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肺功能無明顯異常者；知情同意并自愿參加本研究者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1周內(nèi)應(yīng)用過激素、抗生素、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)等藥物；接受過化療、放療或長(zhǎng)時(shí)間使用中藥制劑者；有控制不良的全身性感染或局部感染有蔓延趨勢(shì)者；依從性差交流溝通有障礙者；既往有食物藥物過敏史及過敏體質(zhì)者；正參與其它藥物試驗(yàn)或服用影響本試驗(yàn)結(jié)果藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予新癀片(廈門中藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z35020063)3片，每日3次，均飯后30 min口服，連用4周。

1.3.2 對(duì)照組 予安慰劑治療，用法用量同治療組。安慰劑是由淀粉加焦糖色調(diào)至淺棕色后加糊精，干燥后壓片制成，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)科提供。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 觀察2組治療后皮損情況并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。比較2組治療前后皮損分級(jí)情況及白細(xì)胞介素1β(IL-1β)水平變化，以及治療后對(duì)患者腫瘤病情的影響。參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)進(jìn)行皮損分級(jí)[3]。Ⅰ級(jí)：皮損面積<10%，無瘙癢、皮膚刺痛等伴隨癥狀，日?；顒?dòng)不受限；Ⅱ級(jí)：皮損面積10%～30%，伴隨或不伴隨輕度瘙癢、皮膚刺痛等癥狀，日?；顒?dòng)輕度受限；Ⅲ級(jí)：丘疹或膿皰面積>30%，伴或不伴中度皮膚瘙癢、刺痛等癥狀，伴雙重感染，有口服抗生素治療指征，自理能力受限；Ⅳ級(jí)：皮損彌漫性分布，伴隨癥狀明顯，有嚴(yán)重雙重感染及靜脈滴注抗生素治療指征，或可能危及患者生命。腫瘤病情根據(jù)影像學(xué)檢查評(píng)估：疾病進(jìn)展(PD)，靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)，靶病灶最大徑之和縮小<30%，或增加<20%；部分控制(PR)，靶病灶最大徑之和減少≥30%；完全控制(CR)，所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：皮疹消失，或僅留輕微色素沉著或脫屑，無感染征象和伴隨癥狀，生活、工作如常；顯效：皮疹分級(jí)下降1級(jí)及以上者，皮疹面積明顯減少或密度明顯減少，瘙癢、觸痛等癥狀消失或減輕；無效：皮疹無變化或毒性分級(jí)上升[3]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后皮損分級(jí)情況比較 見表2。

表2 2組治療前后皮損分級(jí)情況比較 例

表2數(shù)據(jù)秩和檢驗(yàn)，2組治療前皮損分級(jí)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后治療組皮損分級(jí)情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組皮損程度輕于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后IL-1β水平比較 見表3。

由表3可見，治療組治療后IL-1β水平與本組治療前及對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IL-1β水平降低，對(duì)照組IL-1β水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療組(n=20)治療前治療后對(duì)照組(n=20)治療前治療后IL-1β15.01±4.756.83±2.3114.76±4.8113.95±5.42

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.4 2組治療后腫瘤病情比較 見表4。

表4 2組治療后腫瘤病情比較 例

表4數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組治療后腫瘤病情比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組腫瘤病情情況相當(dāng)。

3 討 論

吉非替尼是英國(guó)阿斯利康制藥有限公司研發(fā)的一種抗腫瘤靶向藥，是一種口服的選擇性EGFR抑制劑，它通過競(jìng)爭(zhēng)EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞，抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[4]。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物不同的是，EGFR抑制劑類靶向藥具有明確的靶向性和非細(xì)胞毒性的特點(diǎn)，這對(duì)于調(diào)節(jié)和抑制腫瘤生長(zhǎng)起到了重要作用。吉非替尼現(xiàn)已被廣泛用于一線治療具有EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者[5]。然而隨著臨床使用的增加，其藥品不良反應(yīng)報(bào)道也日趨增多。

分子靶向抗癌藥物比其它細(xì)胞毒性抗癌藥物危害小，吉非替尼作為EGFR抑制劑類靶向藥物之一，其不良反應(yīng)與其他抗腫瘤藥物不同。皮膚毒性是吉非替尼最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為47%，常見為面部和軀干部的痤瘡樣皮疹、皮膚干燥發(fā)癢、脫發(fā)、甲周炎以及毛發(fā)增生，其中痤瘡樣皮疹是最常見的皮膚毒性反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)60%～80%[6]?？诜翘婺岬幕颊叨嘣陂_始服藥1～3周后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，而在3～5周達(dá)到高峰[7]。皮疹主要表現(xiàn)為面部和軀干部的單行性紅斑樣丘疹、水泡或膿皰狀病變，可伴瘙癢和觸痛。大量研究表明，皮疹的嚴(yán)重程度與其抗腫瘤的療效呈正相關(guān)[8]。然而嚴(yán)重的皮疹可中斷靶向治療，并且影響患者生活質(zhì)量，因此如何在不影響EGFR抑制劑療效的情況下控制皮疹發(fā)展顯得尤為重要。

目前，對(duì)于吉非替尼相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明炎癥反應(yīng)是吉非替尼治療后導(dǎo)致皮疹及其他伴隨癥狀和體征的主要原因[9-10]。吉非替尼可以通過調(diào)節(jié)炎癥和免疫功能，繼而刺激相關(guān)細(xì)胞炎癥因子、趨化因子、免疫調(diào)節(jié)因子等表達(dá)[11]。所以，通過控制炎癥因子的釋放和降低炎癥因子濃度，抑制炎癥反應(yīng)，減輕炎癥損傷，避免產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)，應(yīng)是治療吉非替尼痤瘡樣皮疹的有效方法。IL-1β是多功能細(xì)胞因子，它不僅在皮膚免疫反應(yīng)的初始階段中起重要作用，而且在皮膚炎癥過程中及免疫相關(guān)基因的表達(dá)中均起重要作用[12-13]。在炎癥反應(yīng)中，IL-1β主要吸引嗜中性粒細(xì)胞，引起炎癥介質(zhì)的釋放，刺激各種不同間質(zhì)細(xì)胞釋放蛋白水解酶并產(chǎn)生一些效應(yīng)[14]。有研究表明，IL-1β是皮膚炎癥應(yīng)答中反應(yīng)最快、最有意義的介導(dǎo)物之一[15]，與炎性疼痛關(guān)系密切，是炎癥疼痛局部病灶釋放的重要細(xì)胞因子[16]。

在吉非替尼痤瘡樣皮疹治療中以西醫(yī)激素類藥物治療為主，主要包括氫化可的松、克林霉素、米諾環(huán)素等。激素治療見效快，但激素的副作用也是很明顯，如物質(zhì)代謝紊亂、水鹽代謝紊亂、肝腎功能不全、誘發(fā)或加重消化性潰瘍等，長(zhǎng)期使用激素也可以引起反復(fù)發(fā)作[17]。中醫(yī)藥是我國(guó)的瑰寶，治療皮疹歷史悠久，近年來部分專家學(xué)者對(duì)吉非替尼痤瘡樣皮疹也進(jìn)行了深入研究與探索并取得了一定療效[18-19]。新癀片主要是由腫節(jié)風(fēng)、三七、人工牛黃、肖梵天花、珍珠層粉、水牛角濃縮粉等組成的中藥制劑，具有清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛等功效，在治療結(jié)締組織病、感染性疾病及感染所致的疼痛方面取得了良好療效[20]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，新癀片有顯著的抗炎作用，其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)活性，拮抗前列腺素E2(PGE2)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、組胺等炎性介質(zhì)，減少血清IL-1β含量，抑制細(xì)胞免疫及體液免疫[21]。新癀片還能夠抑制腫瘤因子及多種相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，并且增強(qiáng)抗炎因子的表達(dá)，因此新癀片對(duì)癌性疼痛和癌性發(fā)熱的治療作用也日益受到重視。

本研究結(jié)果表明，新癀片治療吉非替尼痤瘡樣皮疹療效確切，可明顯改善患者臨床癥狀，減輕皮損程度，且安全可靠，無明顯不良反應(yīng)，對(duì)患者腫瘤病情無影響。通過降低IL-1β水平，抑制炎癥反應(yīng)，可能是其治療吉非替尼痤瘡樣皮疹的作用機(jī)制之一。

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(本文編輯：石 康)

Clinical observation of Xinhuang pills on the treatment of gefitinib acne-like rash and its mechanism study

WANGLin*,SUNZengtao,WANGYan.

*2014-GradeMasterofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193

Objective To observe the clinical effects of Xinhuang pills on the treatment of gefitinib acne-like rash and to study its possible mechanism. Methods 40 patients gefitinib acne-like rash were randomly divided into two groups. 20 cases in treatment group were treated by Xinhuang pills, and 20 cases in control group were treated by placebo.The curative effect was evaluated after 4 weeks treatment in two groups. The skin lesion grading state and interleukin-1β(IL-1β) before and after treatment were compared. The influence of tumor after treatment was observed. Results The total effective rate in treatment group (95.0%) was superior to that in control group (P<0.05). The skin lesion grading state after treatment in treatment group was lower than that in control group, with statistical differences (P<0.05). The IL-1βafter treatment in treatment group was decreased, with statistical differences (P<0.05).There were no statistical differences on IL-1βin control group between before and after treatment (P>0.05). There were no statistical differences on the condition of tumor between before and after treatment in two groups (P>0.05), two group had same condition. Conclusion Xinhuang pills have exact effects on the treatment of gefitinib acne-like rash, can relief skin lesion grading, safe and reliable without adverse reaction, have no influence on tumor condition, and decrease IL-1β, inhibit inflammation reaction, which may be one of the mechanism on treating gefitinib acne-like rash.

Rash; Acne-like rash; Chinese medicine therapy; Chinese patent medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.029

王霖(1991—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：中醫(yī)藥治療腫瘤病學(xué)。

R272.2；R758.25

A

1002-2619(2016)12-1872-05

2016-10-12)

△ 通訊作者：天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科，天津 300150

1 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，天津 300052