腫瘤炎癥與免疫抑制微環(huán)境研究進(jìn)展※

付淑娟 鐘 薏 周張杰 吳婷婷 張士強 楊 蘊 蔣海燕 夏曉婷 呂俊強

(上海中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生，上海 200082)

腫瘤炎癥與免疫抑制微環(huán)境研究進(jìn)展※

付淑娟 鐘 薏△周張杰1吳婷婷2張士強3楊 蘊3蔣海燕3夏曉婷3呂俊強3

(上海中醫(yī)藥大學(xué)2015級碩士研究生，上海 200082)

免疫和炎癥構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的兩大核心，在炎癥微環(huán)境中，細(xì)胞和分子構(gòu)成了炎癥與免疫此消彼長的動態(tài)變化，最終造成大量免疫抑制細(xì)胞及炎性相關(guān)因子等在腫瘤微環(huán)境中大量聚集，從而介導(dǎo)腫瘤的免疫抑制和逃逸。炎癥與免疫在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究就中醫(yī)藥對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，微環(huán)境中炎性反應(yīng)及免疫相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

腫瘤；炎癥；免疫；綜述文獻(xiàn)

腫瘤微環(huán)境的最初概念早在1889年由乳腺外科醫(yī)生Steven Paget提出，認(rèn)為乳腺癌與其所處的微環(huán)境如同“種子和土壤”關(guān)系[1]。后來，Hanahan D和Weinberg RA將腫瘤微環(huán)境稱為除腫瘤六大特征之外的又一顯著特征[2]。炎癥微環(huán)境、免疫抑制微環(huán)境、遷移微環(huán)境及血管生成微環(huán)境等共同構(gòu)成一個低氧、低pH值及高壓的腫瘤微環(huán)境，其中免疫和炎癥是腫瘤微環(huán)境的兩大核心，但是這兩者間的具體關(guān)系尚未闡述清楚。茲將腫瘤微環(huán)境中炎癥及免疫抑制相互關(guān)系及中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境研究綜述如下。

1 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境即腫瘤細(xì)胞生長的局部內(nèi)環(huán)境。這一內(nèi)環(huán)境中除腫瘤細(xì)胞外，還包括各種免疫和炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞間質(zhì)、微血管及其他生物分子等。這些細(xì)胞因子共同為腫瘤的發(fā)生發(fā)展全過程提供物質(zhì)基礎(chǔ)保障[3]，并在維持慢性炎癥及影響免疫方面發(fā)揮著重要作用[4]。

2 腫瘤微環(huán)境與炎癥

炎癥在腫瘤微環(huán)境中既能促使腫瘤細(xì)胞凋亡，又可助長腫瘤細(xì)胞肆虐。腫瘤在生長浸潤過程中釋放大量炎性介質(zhì)，隨著細(xì)胞的凋亡或壞死誘發(fā)炎癥反應(yīng)；此外，腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生大量的生長因子和趨化因子，活化并招募腫瘤細(xì)胞，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[5]。腫瘤炎癥微環(huán)境中的各種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥發(fā)生過程中控制著腫瘤信號通路的中心，起到了腫瘤通訊的橋梁作用。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞突變率的增加與炎癥關(guān)系密切。在激活原癌基因的基礎(chǔ)上，炎癥反應(yīng)也能夠被誘發(fā)[6]。炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在，使得微環(huán)境中活性氧及活性氮的釋放會導(dǎo)致抑癌基因失活，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞[7]。

3 炎癥微環(huán)境與免疫反應(yīng)

機體在正常情況下，能夠識別并及時清除外來入侵或自身的癌變細(xì)胞。但是在炎癥微環(huán)境中，形成了炎癥與免疫此消彼長的異常動態(tài)變化[8]，主要表現(xiàn)為炎癥誘導(dǎo)免疫抑制和介導(dǎo)免疫逃逸。

3.1 炎癥與免疫抑制 腫瘤細(xì)胞可以分泌20多種免疫抑制分子[9]，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等抑制作用相對較強。免疫抑制因子被腫瘤細(xì)胞分泌后，自身會向著周圍的細(xì)胞[巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等]聚集，而這些細(xì)胞受抑制分子的激活后又會分泌IL-10、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性介質(zhì)，在炎癥微環(huán)境中形成一個惡性循環(huán)[10]。

3.1.1 骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs) MDSCs是抗腫瘤免疫抑制的重要成分之一。MDSCs可以顯著抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫，分為直接免疫和間接免疫2種，通過可溶性細(xì)胞因子或直接抑制 T 細(xì)胞免疫活性稱為直接免疫；通過影響 T 細(xì)胞的代謝途徑或影響其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞稱為間接免疫[11]。黃波等[12]發(fā)現(xiàn)，MDSCs可能通過IL-10和TGF-β等炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫監(jiān)視逃避，誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)。MDSCs分泌炎性因子IL-17等，可以趨化Treg細(xì)胞發(fā)生免疫逃避[13]。

3.1.2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs) TAMs也是腫瘤微環(huán)境的重要成分之一。TAMs激活表現(xiàn)為： M1型參與抗腫瘤免疫和炎癥，M2型則參與促腫瘤活性及抗炎，其中M2c型主要介導(dǎo)免疫抑制[14]。TAMs可以通過表達(dá)協(xié)同刺激分子B7-H4或分泌程序性死亡配體- 1(PDL1)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞免受殺傷[15]。腫瘤細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素又可以促進(jìn)TAMs表面的樹突細(xì)胞特異性非整聯(lián)蛋白表達(dá)從而維持免疫抑制微環(huán)境[16]。此外，TAMs可以產(chǎn)生多種免疫抑制因子和趨化因子，通過減少抗原提呈和阻礙T細(xì)胞增殖來抑制特異性免疫反應(yīng)[17]。

3.1.3 肥大細(xì)胞(mast cells，MC) MC既可以抑制免疫反應(yīng)，又會加重腫瘤炎癥反應(yīng)。MC通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的功能失活來介導(dǎo)免疫抑制[18]，還會影響Treg細(xì)胞抑制功能的發(fā)揮而影響免疫功能[19]。MC通過激發(fā)細(xì)胞因子IL-6、IL-13、TNF-α的分泌，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[20]。通過上調(diào)趨化因子CCL2表達(dá)，趨化MDSCs聚集，抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫[21]。

3.1.4 TGF-β TGF-β也是參與免疫抑制的重要成分之一。炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的免疫抑制因子TGF-β可以誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與腫瘤的免疫逃逸，產(chǎn)生凋亡抵抗，促進(jìn)腫瘤增殖，增加腫瘤的侵襲能力[22]。

3.2 炎癥與免疫逃避 腫瘤免疫逃逸指腫瘤細(xì)胞會逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，得以在體內(nèi)存活并增殖的現(xiàn)象。炎癥微環(huán)境中，大量免疫抑制細(xì)胞及炎性相關(guān)因子等被募集到一起，分泌大量炎性細(xì)胞因子，參與腫瘤免疫逃逸[23]。

3.2.1 T細(xì)胞 在腫瘤微環(huán)境的影響下，腫瘤組織中的CD4+Treg細(xì)胞會比腫瘤周圍和血液中都要多[24]。T細(xì)胞的激活刺激或抑制檢查點信號，調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)的強度和避免自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[25]。腫瘤細(xì)胞可以不斷激活T細(xì)胞表面抑制性受體，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性而減弱細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(PD1)配體表達(dá)，從而避免癌細(xì)胞遭受T細(xì)胞的攻擊[26]。

3.2.2 Treg細(xì)胞 在腫瘤發(fā)生的早期階段，腫瘤生長誘發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥因子幫助抗腫瘤免疫應(yīng)答，起抑制腫瘤生長的積極作用；到腫瘤中后期階段，抑制性免疫細(xì)胞被募集至腫瘤微環(huán)境中對炎癥進(jìn)行撲滅，Treg細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，反而通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生[8]。同時，Treg細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡而促進(jìn)腫瘤發(fā)展[27]。Treg細(xì)胞通過上調(diào)表達(dá)CD39和CD73因子增強免疫抑制；另外，Treg細(xì)胞通過分泌IL-9，降低肥大細(xì)胞的存活率和存活時間而影響其免疫功能[28]。

3.2.3 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞也是參與免疫調(diào)節(jié)的重要組成之一，主要參與對抗腫瘤適應(yīng)性免疫細(xì)胞的負(fù)調(diào)控。NK細(xì)胞的活化需要通過樹突狀細(xì)胞觸發(fā)，一旦樹突狀細(xì)胞功能受損，將下調(diào)NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用[23]。

3.2.4 Toll 樣受體(toll-like receptors，TLRs) TLRs是溝通機體免疫和炎癥的主要橋梁，腫瘤的TLRs信號既可以促進(jìn)腫瘤炎癥反應(yīng)，也能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。TLRs信號由一種微顆粒所介導(dǎo)，微顆粒激活腫瘤細(xì)胞的TLRs信號，沉默促炎因子IL-6的表達(dá)，可以下調(diào)腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)[8]。

4 中醫(yī)藥調(diào)控炎性微環(huán)境及免疫

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生乃“正氣不足而后邪氣踞之”，尤其強調(diào)正氣虧虛在腫瘤發(fā)生中的主導(dǎo)作用[29]。李堯等[30]提出將腫瘤啟動、浸潤、轉(zhuǎn)移三大主要階段的腫瘤微環(huán)境描述成一個平衡紊亂、陰陽交替的惡性循環(huán)過程。目前臨床上常用的幾類抗腫瘤中藥對腫瘤微環(huán)境均有干預(yù)作用，干預(yù)機制包括改善炎性微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制，抑制腫瘤血管生成，改善酸性微環(huán)境和低氧微環(huán)境，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解等[31]。

國醫(yī)大師周仲瑛的“癌毒學(xué)說”理論認(rèn)為，癌毒與痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致機體氣血不暢，陰陽失調(diào)[32]。由此，癌毒學(xué)說理論認(rèn)為清熱解毒法在整個癌癥治療過程中占首要地位[33]。清熱解毒類中藥發(fā)揮抗炎作用外也具有一定的抗腫瘤作用[34]。吳勉華等[35]實驗發(fā)現(xiàn)消癌解毒方(藥物組成：白花蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、太子參等)通過作用于腫瘤細(xì)胞TLR4/NF-κB信號通路，降低TGF-β表達(dá)而干預(yù)炎癥反應(yīng)。龔輝等[36]研究發(fā)現(xiàn)六神丸具有一定的抗腫瘤作用，機制可能與中藥抑制了炎癥微環(huán)境中 TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)炎癥因子相關(guān)。

腫瘤炎性微環(huán)境中的免疫抑制和免疫逃逸狀態(tài)，與中醫(yī)的痰濕傷脾、正氣虛損狀態(tài)類似[37]。鄭紅剛等[38]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的外周血髓系樹突狀細(xì)胞呈低表達(dá)，機體免疫功能明顯下降。李黎等[39]研究益氣養(yǎng)陰類中藥不僅可以增強和調(diào)動機體自身抗腫瘤能力，本身也有抑制腫瘤細(xì)胞功能。李枋霏[40]研究發(fā)現(xiàn)，扶正解毒方(藥物組成：黨參、黃芪、生白術(shù)、制何首烏、枸杞子、土茯苓、藤梨根、重樓等)聯(lián)合化療能減少免疫抑制細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、MDSCs)在脾臟中的含量，并重塑機體免疫功能，提示扶正類方藥能激活并提高免疫細(xì)胞活性，提高自主免疫細(xì)胞的監(jiān)視功能，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制[41]。綜上，扶正中藥可以通過調(diào)節(jié)人體陰陽平衡，糾正紊亂的內(nèi)環(huán)境，協(xié)調(diào)氣血、臟腑、經(jīng)絡(luò)功能的平衡穩(wěn)定而發(fā)揮抗腫瘤免疫活性作用。

中醫(yī)藥可以起到改善T細(xì)胞抑制狀態(tài)，提高NK細(xì)胞活性，降低MDSCs數(shù)目，改善肥大細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的分化狀態(tài)的作用，降低免疫抑制因子的水平[42]，采用扶持正氣為主的中醫(yī)藥治療對于腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控和防治腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義[43]。很多中藥針對不同的病癥，可顯示出促進(jìn)或抑制機體免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用[44]，清熱解毒類方藥的作用除了抗炎外，還具有抗病原微生物、抗內(nèi)毒素、提高機體免疫能力等功效[45]。

5 總結(jié)與展望

近年來，對腫瘤微環(huán)境的治療成為腫瘤治療研究的熱點。例如針對炎性因子作為治療靶點，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra，IL-1Ra)、IL-6特異性阻斷抗體siltuximab的研究已在臨床應(yīng)用，并顯現(xiàn)出較好的臨床療效[46]。免疫檢查點阻斷劑的研究也逐漸興起，如CTLA- 4 及 PD- 1免疫檢查點阻斷在臨床上的應(yīng)用[47]。

盡管近幾年多個抑制CTLA-4和PD-1的抗體獲批，通過阻斷檢查點通路的抗癌藥的使用依然存在障礙，只有少數(shù)患者的病情能夠得到持久的緩解[48]。因此，很多臨床試驗者也正試圖找到更有效的聯(lián)合療法，提出腫瘤免疫治療“雞尾酒”療法，比如靶向炎癥因子的治療聯(lián)合其他免疫治療手段，包括抗PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 的抗體聯(lián)合治療。

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫作為一個多方面、多靶點、多環(huán)節(jié)的過程綜合作用于體內(nèi)，使機體臟腑、陰陽、氣血、經(jīng)絡(luò)保持平衡，起到整體調(diào)節(jié)作用，顯示出其特別優(yōu)勢。對此，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，深入開展中醫(yī)藥在微環(huán)境中調(diào)控炎性與免疫的作用機制，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法提高在實際治療中的應(yīng)用，期待中醫(yī)藥對現(xiàn)代免疫療法產(chǎn)生額外的促進(jìn)作用，使腫瘤患者獲益。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.037

※ 項目來源：上海市科學(xué)技術(shù)委員會2015年科研計劃項目(課題)(編號：15ZR1438700)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會2015年科研計劃項目(課題)(編號：15401930300)；上海市虹口區(qū)衛(wèi)生計劃生育委員會2015年醫(yī)學(xué)科研課題(編號：1502-01)

付淑娟(1992—)，女，碩士研究生在讀,學(xué)士。研究方向：中醫(yī)藥治療惡性腫瘤。

R735；R364.5；R2；R-05

A

1002-2619(2016)12-1904-05

2016-08-30)

△ 通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200082

1上海中醫(yī)藥大學(xué)2016級碩士研究生，上海 200082

2上海中醫(yī)藥大學(xué)2013級碩士研究生，上海 200082

3上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200082