β-受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)展

李忠達(dá)，彭智

(廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023)

β-受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)展

李忠達(dá)，彭智

(廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023)

嬰幼兒血管瘤(IH)是一種最常見的良性腫瘤，在嬰幼兒中患病率為4%～10%，雖然有部分IH存在自然消退過程，但少數(shù)IH仍需要有效治療，以防止其對皮膚的損害，導(dǎo)致肢體功能障礙以及發(fā)生局部潰瘍。自2008年，普萘洛爾，一種非選擇性β-受體阻滯劑被報道能高效治療嬰幼兒血管瘤之后，目前有約200篇文獻(xiàn)報道β-受體阻滯劑對IH治療存在全身性、局部性療效及潛在毒性。基于以上發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯劑在治療IH中產(chǎn)生非常高的療效并得到了認(rèn)可。與類固醇比較，即使β-受體阻滯劑在使用過程中產(chǎn)生一定的副作用，如果在治療過程中得到適當(dāng)監(jiān)測，其更加安全與優(yōu)質(zhì)。本文主要對近幾年來β-受體阻滯劑治療IH作用機(jī)制，不良反應(yīng)，用法、用量做一綜述。

嬰幼兒血管瘤；β-受體阻滯劑；普萘洛爾；噻嗎洛爾

嬰幼兒血管瘤(Infantile hemangiomas，IH)是一種常見于早產(chǎn)兒的良性腫瘤，在嬰幼兒中患病率為4%～10%[1]。絕大多數(shù)IH在嬰幼兒期出現(xiàn)快速增長，尤其在剛出生幾周和幾個月內(nèi)，然后進(jìn)入緩慢消退期，并持續(xù)幾年[2-3]，大多數(shù)IH在1歲以內(nèi)可以自然消退而無需治療。由于IH可以導(dǎo)致局部潰瘍、皮膚破損、功能障礙等并發(fā)癥[4]，因此對嬰幼兒血管瘤的治療最初的目的是為了減少患病率以及預(yù)防并減少并發(fā)癥。

目前，皮質(zhì)類固醇在嬰幼兒血管瘤的治療中起到最主要的作用，其使用方法包括局部用藥、瘤體內(nèi)用藥以及全身用藥，以全身用藥最常見。然而，由于個體差異，全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生的各種副作用不容忽視，譬如庫欣反應(yīng)、胃食管返流、高血壓、生長遲緩、感染的易感性等[5]。

在2008年，Léauté-Labrèze等[6]在一次偶然的觀察中發(fā)現(xiàn)普萘洛爾，一種非選擇性β-受體阻滯劑，成功治療11例嬰幼兒血管瘤，后來約有200篇文獻(xiàn)報道關(guān)于β-受體阻滯劑對IH的全身性和局部性治療。從此改變了在相同條件下治療IH的常見方法。

1 IH的發(fā)病機(jī)理

IH是一種良性腫瘤，由血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的大量增生引起。在過去的幾十年里，IH被認(rèn)為是大量血管生成的表現(xiàn)，新生血管由原來血管演變而來。最近研究證實IH主要表現(xiàn)為大量血管生成，血管的生成是由血管祖細(xì)胞產(chǎn)生的[7]，而且血管祖細(xì)胞具有向脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。局部和全身缺氧可能是導(dǎo)致IH形成共同的因素，胎盤和圍產(chǎn)期的異?？赡苁谴龠M(jìn)血管生成潛在因素。以上各種因素共同促進(jìn)IH的發(fā)生發(fā)展。

近年來，有文獻(xiàn)總結(jié)了IH的發(fā)病機(jī)理[8-9]：在IH增生中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子起主導(dǎo)調(diào)控作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子通過誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而促進(jìn)血管瘤的發(fā)生發(fā)展。目前關(guān)于IH的發(fā)病機(jī)制正在研究中。

2 β-受體阻滯劑治療IH的作用機(jī)制

β-腎上腺素受體表達(dá)于人體各個部位，β1-受體主要分布在心和腎臟，β2-受體主要分布在外周血管、骨骼肌和肺。目前研究者發(fā)現(xiàn)最主要是β1受體阻滯劑和非選擇性β-阻滯劑能加速IH退化，確切的關(guān)于β-受體阻滯劑對治療血管瘤的作用機(jī)制還不是很明確。然而，得到廣泛認(rèn)可的主要有以下四種：誘導(dǎo)血管收縮、抑制血管生成、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及抑制血管瘤內(nèi)皮祖細(xì)胞的生長[10]。有報道β-腎上腺素受體在增生期嬰幼兒血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈大量表達(dá)[11]。

血管舒張主要由體內(nèi)多種催化因子的相互作用以及它們與細(xì)胞表面受體的相互作用引起。有研究表明，活化的β-腎上腺素受體能促進(jìn)血管舒張，β-腎上腺素受體阻滯劑能減輕由腎上腺素介導(dǎo)β2-受體激活引起的血管收縮，從而降低IH中的血流量[11]。在臨床上，普萘洛爾在開始治療最初的幾天甚至幾小時后可誘導(dǎo)IH顏色發(fā)生明顯變化以及IH的軟化[12]；β-腎上腺素能受體的激活導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的釋放增加，從而可以促進(jìn)IH中血管的生成。而β-受體阻滯劑可以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的產(chǎn)生，抑制血管生長，進(jìn)一步抑制IH的生長[13]；β-腎上腺素受體在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)通過封閉β-腎上腺素受體能誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[14]，這一結(jié)論為普萘洛爾有效治療IH提供理論依據(jù)；此外，新的文獻(xiàn)報道，β-腎上腺素受體阻滯劑也可通過腎素-血管緊張素通路來促進(jìn)嬰幼兒血管瘤的消退[15]；同時，β-受體阻滯劑可以減少內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移，使它們無法遷移到血管瘤形成的部位。

雖然β-受體阻滯劑目前還沒有被美國FDA正式批準(zhǔn)用于治療嬰幼兒血管瘤，但已有約200多篇文獻(xiàn)報道他們使用過，總病例超過1 200例。大多數(shù)為單病例報告或小系列多樣化的臨床試驗。Buckmiller等[17]對40例患者進(jìn)行臨床隨機(jī)對照試驗，分為實驗組和對照組，各20例，實驗組患兒服用普萘洛爾，劑量2 mg/(kg·d)，3次/d；對照組患兒服用安慰劑。在實驗組中發(fā)現(xiàn)，6個月以下的嬰兒和5歲以下的小孩服用普萘洛爾后血管瘤體積減小，并出現(xiàn)節(jié)段性的血管瘤組織顏色加深，而且患兒對普萘洛爾具有良好的耐受性。有兩篇關(guān)于比較普萘洛爾和糖皮質(zhì)激素治療IH的報道。第一項為回顧研究[18]，通過觀察110例患兒分別服用普萘洛爾或糖皮質(zhì)激素。普萘洛爾較類固醇臨床療效更加明顯，而且患兒耐受性好，不良反應(yīng)少，也減輕患兒通過外科治療的痛苦。在第二項研究中[19]，對12例服用普萘洛爾的患兒與服用強(qiáng)的松的患兒在血管瘤的大小、部位、尺寸以及年齡等臨床資料上進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在前1到2個月的治療中普萘洛爾較強(qiáng)的松效果更有優(yōu)勢。在后幾個月的治療中，通過對比患兒照片得出同樣的結(jié)果。這些文獻(xiàn)大多數(shù)包含在2012年發(fā)表的兩篇綜述中[20]，盡管他們采用了不同的方法，但得到了類似的結(jié)論，因此支持了β-受體阻滯劑在治療IH的顯著療效。第一篇綜述是關(guān)于IH使用皮質(zhì)類固醇和普萘洛爾的對比研究，該研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇治療IH的有效率為69%，而普萘洛爾為97%(P＜0.001)。在第二篇綜述中，共納入41項研究1 264例分析，其中至少有10例服用普萘洛爾，并且提供了目前使用普萘洛爾治療IH的詳細(xì)說明。普萘洛爾在患兒平均6.6個月開始服用，平均劑量為2.1 mg/(kg·d)，平均持續(xù)6.4個月的治療，計算混合有效率為98%，該系統(tǒng)的回顧結(jié)論與前面的分析基本上是相同的。還有一項比較大型的回顧性研究[21](109例患者)報道了普萘洛爾在治療已經(jīng)度過增生期的IH中也有顯著療效(例如，患者年齡＞12個月或腫瘤的生長停止)。普萘洛爾平均劑量為2.1 mg/(kg·d)，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能有效減輕IH患兒的臨床表現(xiàn)直到10歲，這一發(fā)現(xiàn)特別強(qiáng)調(diào)了普萘洛爾促進(jìn)血管瘤消退起到重要作用。

3 β-受體阻滯劑治療特殊部位IH

患兒特殊部位的血管瘤可能會導(dǎo)致功能障礙，譬如眼周、氣道和肝臟等。有文獻(xiàn)報道[22]，通過口服普萘洛爾治療97例眼部受累的血管瘤發(fā)現(xiàn)有96例效果顯著。有Meta分析發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)報道的13項研究研究中，包含36例患者，普萘洛爾是促進(jìn)氣道血管瘤消退的有效方法[23]。還有報道，普萘洛爾能有效改善8例彌漫性血管瘤伴肝臟受累患兒臨床癥狀[24]。

4 β-受體阻滯劑治療IH引起的潰瘍

潰瘍是IH最常見的并發(fā)癥，由于潰瘍會導(dǎo)致劇烈疼痛、出血、瘢痕形成和感染等并發(fā)癥，因此需要給予適當(dāng)干預(yù)。最近有一項研究觀察了33例發(fā)生潰瘍的IH，普萘洛爾的治療劑量范圍為2～3 mg/(kg·d)[25]。完全愈合需要的時間平均5.7周，患兒平均疼痛控制時間為14.5 d。然而，4例患兒在停止治療后潰瘍復(fù)發(fā)。

5 停用β-受體阻滯劑后IH是否復(fù)發(fā)

在停止使用普萘洛爾的過程中，有報道IH存在反跳生長以及復(fù)發(fā)傾向。Marqueling等[26]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，有17%的病例停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最近的一項研究報道26例患者停用普萘洛爾后有6例出現(xiàn)復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)率約為19%)[27]。從停藥到復(fù)發(fā)時間為0～6個月，復(fù)發(fā)大多數(shù)發(fā)生在IH深部，IH的復(fù)發(fā)主要是因為過早停藥或者血管瘤增殖期延長。

6 β-受體阻滯劑治療IH的不良反應(yīng)

目前，在兒科普萘洛爾已廣泛應(yīng)用于治療嬰幼兒各種疾病，包括新生兒和嬰幼兒陣發(fā)性室上性心動過速、新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥、心律失常等，在以上疾病中普萘洛爾治療劑量為1～8 mg/(kg·d)?；谝陨系慕?jīng)驗以及普萘洛爾良好的安全性，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用大多數(shù)患兒能耐受的劑量來治療IH[1～3 mg/(kg·d)]能夠達(dá)到最小不良反應(yīng)(AEs)。在最近的一篇綜述中報道[26]，在1 189例患兒中有約371例使用普萘洛爾治療時出現(xiàn)AEs，盡管他們沒有得到非常準(zhǔn)確的百分率，但它可以大約確定研究中的不良反應(yīng)的頻率。最常見的不良反應(yīng)包括睡眠障礙(136例)、手足發(fā)紺(61例)、低血壓(39例患者，只有5例患兒有癥狀)、心動過緩(8例，其中有1例是有癥狀的)以及呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)(包括感染、喘息和喘鳴，35例)。最令人關(guān)注的副作用是普萘洛爾治療后的癥狀性低血糖，低熱量攝取、糖尿病以及電解質(zhì)混亂的患兒更容易發(fā)生，以上病例中有4例有明顯的臨床表現(xiàn)，1例出現(xiàn)低血糖發(fā)作。β-受體阻滯劑導(dǎo)致低血糖的機(jī)制主要是減少糖原分解、降低糖異生和增加脂肪分解[28]。發(fā)生低血糖危險也可能是由于患兒長時間的禁食或進(jìn)食不佳造成。低血糖雖然罕見，但對患兒造成嚴(yán)重的影響一般發(fā)生在禁食后8 h。用藥前后的喂養(yǎng)和長時間的睡眠可以幫助患兒減少以上風(fēng)險的發(fā)生。在0～2歲的患兒中低血糖存在著年齡依賴性，為了預(yù)防低血糖發(fā)生，小于6周的患兒每4 h喂養(yǎng)一次，大于6周小于4個月的患兒每5 h喂養(yǎng)一次，大于4個月的患兒6到8 h喂養(yǎng)一次[29]。

有報道，PHACES綜合征患兒服用β-受體阻滯劑治療IH更容易發(fā)生心肺并發(fā)癥，譬如低血壓、支氣管痙攣、心動過緩以及過敏傾向等[30]。PHACES綜合征是一種皮膚神經(jīng)與血管的綜合征，發(fā)生在約1/3伴有巨大面部血管瘤的患兒中，其中急性缺血性腦卒中是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥[31]。經(jīng)證實普萘洛爾通過降低血壓和不斷衰減血流量增加患有PHACES綜合征患兒腦中風(fēng)的風(fēng)險，非選擇性β-受體阻滯劑較β1-受體阻滯劑較為明顯。已經(jīng)有文獻(xiàn)報道患有PHACES綜合征的血管瘤患兒在服用普萘洛爾時發(fā)生急性缺血性腦卒中[32]，因此對于患有PHACES綜合征的血管瘤患兒在應(yīng)用普萘洛爾之前必須完善頭部和頸部MRI、動靜脈血管造影以及心臟血管造影以確?；純簞用}系統(tǒng)正常，即使上述檢查正常，使用普萘洛爾的劑量也要盡可能低，并密切監(jiān)測血壓和心率的變化。

7 普萘洛爾治療IH的用法、用量

最新的指南給出了普萘洛爾最初使用和監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)。對于年齡小于2個月的嬰兒，一般建議24 h住院治療期間服用；對于超過2個月的嬰兒，普萘洛爾可以在門診使用，除非患兒存在并發(fā)癥。使用前要仔細(xì)詢問病史和進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，以排除自身反應(yīng)性氣道和心臟病，患兒服用前要完善心電圖、超聲心動圖檢查，保證患兒處于基線心率和血壓，對于小于8周的患兒、合并有心臟病患兒、呼吸系統(tǒng)疾病以及需要長期營養(yǎng)支持治療的患兒要保證患兒24 h住院治療，并具備良好的護(hù)理與監(jiān)測系統(tǒng)，普萘洛爾的初始劑量控制在0.5 mg/(kg·d)，最好使用20 mg/5 ml的規(guī)格，考慮到安全性和方便性，建議每日3次，每次間隔6 h，緩慢增加至3 mg/(kg·d)[33]。心率和血壓的監(jiān)測要貫穿在整個治療過程中，特別是給予初始劑量后的第1小時和第2小時后。同時家長應(yīng)了解低血糖的風(fēng)險，建議根據(jù)年齡每4～6 h喂養(yǎng)嬰兒一次。

8 其他用于治療IH的β-受體阻滯劑

其他β-受體阻滯劑治療IH正在研究中，包括醋丁洛爾和阿替洛爾、納多洛爾。阿替洛爾是心臟選擇性β受體阻滯劑[34]，每天的允許劑量為1 mg/(kg·d)，理論上可以減少對呼吸系統(tǒng)造成的不良影響，這適用于使用普萘洛爾易誘發(fā)支氣管痙攣患兒。納多洛爾是一種人工合成的非特異性β受體拮抗劑[35]，與普萘洛爾相比其半衰期較長且需要的劑量較低，納多洛爾開始使用劑量為0.5 mg/(kg·d)。劑量根據(jù)患兒反應(yīng)，必要時最大增加到4 mg/(kg·d)。由于納多洛爾不能穿透血腦屏障，可以降低噩夢和長期記憶喪失風(fēng)險。噻嗎洛爾是一種局部非選擇性β-受體阻滯劑[36]，對于淺表血管瘤，用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(每次劑量兩滴)或凝膠制劑，每日兩次，直接滴到血管瘤表面，會產(chǎn)生很好療效[37]。目前通過直接實驗來比較以上藥物與普萘洛爾對IH的療效尚未見報道。

9 小 結(jié)

目前，普萘洛爾等β-受體阻滯劑對IH的治療方法具有革命性，讓我們對IH的病理生理學(xué)和發(fā)病機(jī)制有了新認(rèn)識。雖然普萘洛爾還沒有被美國FDA正式批準(zhǔn)用于治療IH，但普萘洛爾對IH療效是顯著的，但仍需要更多的研究來闡明其作用機(jī)理，確定最佳治療劑量、治療時間和安全性，以及確定停藥后是否存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

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Research progress of beta-blockers in the treatment of infantile hemangioma.

LI Zhong-da,PENG Zhi.Department of Orthopedics,Guangdong Medical College,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA

Infantile hemangiomas(IH)are the most common tumors of infancy,with a prevalence of approximately 4～10%of infants.Although the natural history of IH is to spontaneously involute,a significant minority of IH require therapy with the aim to prevent disfigurement,functional impairment,or ulceration.In 2008,propranolol,a non-selective beta(β)-blocker,was reported to be highly effective in treating IH.Since that time there have been more than 200 articles published regarding the efficacy and potential toxicity of β-blockers,both systemic and topical,for the treatment of IH.Based on these findings,β-blockers appear to be highly effective in treating IH and are well tolerated,though side effects have been reported.When therapy is appropriately monitored,β-blockers have been proven to be a safer and superior alternative to systemic steroids.This paper mainly reviews the treatment of IH through beta-blockers in recent years involving the mechanism,side effects,usage and dosage.

Infantile hemangioma;Beta-blocker;Propranolol;Timolol

R732.2

A

1003—6350（2016）04—0600—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.029

2015-06-25)

彭智。E-mail：pengzhibb@163.com