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    癌癥治療的新研究進(jìn)展

    2016-03-07 13:18:31公子
    科學(xué)生活 2016年1期
    關(guān)鍵詞:癌變癌細(xì)胞癌癥

    公子

    研究癌癥的科學(xué)家都有一個夢想,希望有一天他們能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞再變回正常細(xì)胞。不同于傳統(tǒng)的治療藥物,新的治療手段旨在解除癌癥的“武裝”并使他們逐漸無害化。盡管技術(shù)還不成熟,但已顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

    科學(xué)家發(fā)現(xiàn)控制癌細(xì)胞生長的電調(diào)控機(jī)制

    調(diào)控人類細(xì)胞生長的分子開關(guān)在人的一生當(dāng)中發(fā)揮著重要作用,它們能夠調(diào)節(jié)新生細(xì)胞的生長用以替換死亡細(xì)胞。但是當(dāng)這些分子開關(guān)發(fā)生功能紊亂時,就會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生,威脅生命。

    在一項由美國得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項研究中,他們發(fā)現(xiàn)了一種新的電機(jī)制能夠控制這種分子開關(guān)—細(xì)胞可以利用細(xì)胞膜上的電荷對信號途徑的作用強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在著名國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。

    在這項研究中,研究人員著重研究了K-Ras這一分子開關(guān)。有研究表明在美國有20%的癌癥病人攜帶K-Ras突變,并且這些突變使得K-Ras一直保持開啟狀態(tài)。研究人員指出,當(dāng)K-Ras鎖定為開啟狀態(tài),就會驅(qū)動細(xì)胞分裂過程,導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

    眾所周知,所有細(xì)胞的細(xì)胞膜都存在微小電荷,而在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞攜帶的電荷與K-Ras信號強(qiáng)度成相反比例。研究人員利用一種高能電子顯微鏡觀察到細(xì)胞膜上一些特定脂質(zhì)分子能夠?qū)﹄姾僧a(chǎn)生應(yīng)答,而這種應(yīng)答又會進(jìn)一步調(diào)節(jié)信號強(qiáng)度,就像是電路板上的一個晶體管一樣。

    該文章的第一作者周勇(音譯)博士說道:“之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)許多癌細(xì)胞都會明顯地降低它們細(xì)胞膜上攜帶的電荷強(qiáng)度,但這一現(xiàn)象的原因長久以來都沒有得到合理解釋,我們的研究結(jié)果恰恰填補(bǔ)了這一空白?!?/p>

    總的來說,這項研究為癌癥治療藥物的開發(fā)提供了重要信息,也對生物學(xué)研究有重要提示。

    逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞發(fā)育

    據(jù)英國《電訊報》報道,美國醫(yī)學(xué)專家在癌癥研究領(lǐng)域取得突破:他們成功地逆轉(zhuǎn)了癌細(xì)胞的發(fā)育,使細(xì)胞的癌變過程不再繼續(xù)進(jìn)行。這項突破性成果將可能引出新的癌癥治療手段,甚至直接逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)病進(jìn)程。

    科學(xué)家通過恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)自身生長的控制機(jī)制,從而阻止細(xì)胞無節(jié)制生長和癌變,首次成功地將乳腺癌、肺癌以及膀胱癌細(xì)胞重新轉(zhuǎn)變?yōu)檎<?xì)胞。

    美國佛羅里達(dá)州梅奧診所的科學(xué)家表示,這就像是給一輛失控的汽車加上了剎車裝置。到目前為止這項技術(shù)還只是在實驗室中利用人類細(xì)胞進(jìn)行了測試,但科學(xué)家非常希望有朝一日這項技術(shù)將能夠被直接用于人體內(nèi)的癌癥病灶,通過直接將細(xì)胞癌變機(jī)制“關(guān)閉”,從而讓患者能夠在無需化療或手術(shù)的情況下康復(fù)。

    梅奧診所癌癥生物學(xué)研究部門的帕諾斯·阿納斯塔斯雅迪斯教授指出:“我們應(yīng)該可以給它重新安裝上剎車裝置,讓它重新恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。在一些種類的癌細(xì)胞上開展的初步試驗結(jié)果很令人鼓舞。這項進(jìn)展代表了一種嶄新的生物學(xué)方式,指明了‘關(guān)閉癌癥所需要的‘軟件和程序?!?img alt="" src="https://cimg.fx361.com/images/2017/01/26/kxsh201601kxsh20160106-3-l.jpg" style="">

    在正常情況下,人體內(nèi)的細(xì)胞存在正常的生長和凋亡機(jī)制,這種機(jī)制維持著我們身體的平衡。但在癌細(xì)胞中,正??刂萍?xì)胞分裂增殖的機(jī)制失常,細(xì)胞發(fā)生不受控制的惡性增殖并最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

    科學(xué)家發(fā)現(xiàn)將細(xì)胞結(jié)合在一起的膠結(jié)機(jī)制是由一種被稱作“微小RNAs”的物質(zhì)控制的。在正常情況下,微小RNAs機(jī)制會控制細(xì)胞的增殖和凋亡處于一種平衡態(tài),當(dāng)細(xì)胞增殖進(jìn)行充分時,該機(jī)制就會指令細(xì)胞停止分裂。要實現(xiàn)這一過程,微小RNAs會誘導(dǎo)產(chǎn)生一種名為“PLEKHA7”的蛋白質(zhì),這種蛋白質(zhì)是調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的重要因子。但在癌細(xì)胞中,以上的細(xì)胞調(diào)控機(jī)制失靈了。

    科學(xué)家發(fā)現(xiàn),一旦從細(xì)胞中將微小RNAs去除,從而阻止其產(chǎn)生PLEKHA7蛋白質(zhì),此時這個細(xì)胞就會發(fā)生癌變,分裂增殖過程不再受到限制。而反過來,科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)他們可以反向操作,通過重新給失控的細(xì)胞加上“剎車片”而阻止癌癥的發(fā)生。微小RNAs是一種小分子,它們可以被直接注射到細(xì)胞內(nèi)或腫瘤病灶內(nèi)部,提升癌癥遏制機(jī)制,從而“關(guān)掉”癌癥發(fā)病的“開關(guān)”。

    阿納斯塔斯雅迪斯博士表示:“我們已經(jīng)在一些非常惡性的癌癥類型中開展這種手段的試驗,包括乳腺癌以及膀胱癌。這些癌變的細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)沒有了PLEKHA7蛋白質(zhì)。通過提升細(xì)胞內(nèi)部的PLEKHA7蛋白質(zhì)或微小RNAs的濃度水平,我們觀察到這些已經(jīng)癌變的細(xì)胞隨后逐漸恢復(fù)到了良性狀態(tài)。我們目前正在開發(fā)更好的給藥方案?!?/p>

    英國的癌癥研究專家對于這項進(jìn)展給予高度評價,稱這一成果解決了生物學(xué)家數(shù)十年來感到困擾的謎題,那就是為何細(xì)胞沒能自然地阻止癌癥的發(fā)生。

    位于英國倫敦癌癥研究所的專家克里斯·巴克爾博士表示:“這是一項出人意料的發(fā)現(xiàn)。數(shù)十年來我們一直致力于了解正常細(xì)胞是如何壓制癌變傾向,并在人體恰當(dāng)?shù)臅r候自動停止分裂增殖,從而維持機(jī)體平衡。這是一個巨大的謎團(tuán)。正常細(xì)胞在進(jìn)行分裂時,最終會與近鄰的其他細(xì)胞相互碰觸,此時它們便會自動停止增殖的進(jìn)程。如果我們能夠找到一種方式重新恢復(fù)這一機(jī)制,那么我們就能夠阻止癌癥的發(fā)展?!卑涂藸栒f:“我認(rèn)為僅僅逆轉(zhuǎn)一種機(jī)制進(jìn)程仍然很難扭轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生的整個過程,但這仍然是一項非常有趣的發(fā)現(xiàn)。”

    同樣在英國癌癥研究所工作的亨利·斯卡沃夫特是一名高級信息主管,他表示:“這項重要的研究解決了一個長期懸而未決的生物學(xué)謎團(tuán),但我們現(xiàn)在還不能太過心急。對于這項研究而言,未來還需要很長的時間來驗證這種針對實驗室內(nèi)培養(yǎng)的細(xì)胞顯示療效的方案對于真實的癌癥患者是否同樣能夠顯示出效果。但不管如何這仍然是一項重要的進(jìn)展,它讓我們進(jìn)一步了解我們?nèi)梭w內(nèi)的細(xì)胞如何知道何時分裂增殖,何時停止這一過程。理解這些關(guān)鍵信息是我們在對抗癌癥的道路上的重要步驟。”

    有關(guān)這項進(jìn)展的相關(guān)論文已經(jīng)發(fā)表在《自然·細(xì)胞生物學(xué)》雜志上。

    讓癌細(xì)胞“嘚瑟”而死

    癌細(xì)胞的分裂繁殖速度已經(jīng)超乎正常,那如果給點刺激,讓癌癥細(xì)胞長得再快點會出現(xiàn)什么情況?—答案是會“嘚瑟”而死。這種刺激腫瘤過度生長關(guān)鍵蛋白的候選藥物或?qū)⒆鳛橐环N新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細(xì)胞在應(yīng)激邊緣“不堪重負(fù)”而死。這篇文章發(fā)表在近期的《癌細(xì)胞》雜志。

    本文資深作者大衛(wèi)·萊納德是美國貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子生物學(xué)教授,他表示說:“目前還沒有任何被提議或者開發(fā)的藥物是通過刺激癌基因來達(dá)到治療目的。我們的原型藥物能在多種類型的癌癥中發(fā)揮作用,這將可能作為癌癥藥物庫中新的而且更普遍的選擇。”

    腫瘤細(xì)胞需要獲得癌基因突變,以支持它們的生長和生存。大量的研究都集中在識別致癌基因作為癌癥藥物靶標(biāo)。致癌基因中,類固醇受體共激活因子(SRC)家族成員尤其具有作為治療靶標(biāo)的希望,因為這些蛋白質(zhì)存在于使癌細(xì)胞快速增長、擴(kuò)散、并獲得耐藥性的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)途徑中。

    在之前的研究中,萊納德教授和另一位同事伯特·奧麥利通過篩選大量的化合物,在動物模型中確定了一種SRC抑制分子,能殺死多種癌細(xì)胞,抑制腫瘤生長。

    這些化合物是類似于常規(guī)的抑制癌基因的藥物。但是,他們有一個違反直覺的想法:如果他們能破壞關(guān)鍵信號通路,過度刺激SRC,會不會殺死癌細(xì)胞?畢竟癌細(xì)胞在很大程度上依賴SRC精細(xì)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動,所以刺激SRC可能與抑制SRC在擾亂癌細(xì)胞信號活性的平衡一樣有效。

    為了驗證這個想法,他們篩選成千上萬的化合物,以確定一個有效的SRC激活物—被稱為MCB-613。MCB-613能殺死人類乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細(xì)胞,同時保留正常細(xì)胞。當(dāng)研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后,這個化合物幾乎完全消除了腫瘤的生長,同時沒有引起毒性,而對照組的14只小鼠腫瘤在7周內(nèi)長到了原來的3倍以上大小。

    那么,具體的工作機(jī)制是什么?MCB-613使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的一個精細(xì)的膜系統(tǒng),是交織分布于細(xì)胞質(zhì)中的膜的管道系統(tǒng))上的未折疊蛋白質(zhì)大量堆積。因為要支持細(xì)胞迅速繁殖,癌細(xì)胞必須合成大量的蛋白質(zhì),使負(fù)責(zé)折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)承受沉重的工作量。當(dāng)過度刺激SRC后,給已經(jīng)達(dá)到最大工作量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)再添額外負(fù)擔(dān),造成了大量未折疊蛋白的積累,觸發(fā)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致毒性分子活性氧的增多。

    總得來說,提升已經(jīng)在癌細(xì)胞中十分活躍的SRC活性,使得已經(jīng)在最大壓力承受下的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)更加苦不堪言,出現(xiàn)選擇性地細(xì)胞死亡。在未來的研究中,研究人員將繼續(xù)深入探索SRC殺死癌細(xì)胞的機(jī)制,并篩選更好的SRC激活劑。

    為癌癥免疫療法裝上“安保系統(tǒng)”

    在美國臨床腫瘤學(xué)會年會上,科學(xué)家發(fā)布了兩組細(xì)胞免疫藥物治療癌癥的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)顯示,通過免疫療法治療晚期惡性黑色素瘤以及晚期肺癌的效果顯著。免疫療法是指通過激活或強(qiáng)化人體免疫系統(tǒng)來治療癌癥的方法。

    發(fā)表在《干細(xì)胞的報道》雜志上的一項研究中,日本東京大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),利用誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(iPSCs)技術(shù)“再生”人類免疫T細(xì)胞能夠有效減小小鼠體內(nèi)腫瘤的體積。這一突破將加速T細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用研究。

    2013年,東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所干細(xì)胞療法分部中內(nèi)啟光教授的研究小組成功開發(fā)了一種從iPSCs恢復(fù)活力的“殺手”T細(xì)胞。然而,這項技術(shù)在臨床中安全使用之前,開發(fā)能夠控制iPSCs以免它們癌變或產(chǎn)生其它副作用的技術(shù)至關(guān)重要。

    在這項研究中,同一個研究小組的實驗證明,iPSCs培育出“殺手”T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)實驗和體外實驗中都能夠降低腫瘤的大小。此次,他們引入了一種叫iCaspase-9的基因到iPSCs中,該基因可誘導(dǎo)細(xì)胞自殺。

    實驗中,研究者首先將病毒感染造成的人類癌變細(xì)胞移植到小白鼠體內(nèi),然后利用iPSCs培育出“殺手”T細(xì)胞,再回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)。結(jié)果顯示,免疫細(xì)胞充分發(fā)揮作用,使癌細(xì)胞縮小到了原來的1/20左右。

    此外,研究小組證實,通過給予一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的藥物到iPSCs培育出的“殺手”T細(xì)胞中能夠在小鼠體內(nèi)將這些T細(xì)胞消除。此外,研究還證明,如果在治療中出現(xiàn)了不良作用,通過以上途徑也可能消除iPSCs培育出“殺手”T細(xì)胞。

    這項研究提供了可以控制T細(xì)胞療法中任何可能發(fā)生的不良作用的方法,大大提高了實現(xiàn)安全的、有效的T細(xì)胞療法的可能性。談到這項研究,中內(nèi)教授說:“這項安全機(jī)制也可以用到其它iPSCs衍生療法中?!?

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