熱休克蛋白：腫瘤治療的新希望

急性微生物感染能抗腫瘤？

? 大腸桿菌在治療腫瘤上也有一定的療效

細菌、病毒等許多微生物都有可能感染人體，這之后大致有兩種結(jié)局：急性感染和慢性感染。微生物慢性感染不僅會導致各種炎癥等疾病，而且還可誘發(fā)腫瘤，例如胃幽門螺旋桿菌感染可引起胃癌。在對微生物感染研究取得進展以前，人們普遍認為，微生物感染是對人體健康有害的。然而，越來越多的證據(jù)卻表明：病原微生物持續(xù)存在的慢性感染對人體有害，而感染的微生物最終被清除的急性感染則可能會給人體帶來益處。

早在17世紀末，科利（Coley）等人就嘗試使用化膿鏈球菌提取物注射的方法治療腫瘤患者，這種治療會引起患者產(chǎn)生39℃的高燒，而高燒能夠起到殺死腫瘤細胞的作用，對部分患者有很好的療效。后來，又有人嘗試使用大腸桿菌、牛型分枝桿菌、埃及病毒等微生物治療各種腫瘤，也都取得了一定的療效。微生物感染治療腫瘤既然有這么好的效果，為什么沒有應用到腫瘤的臨床治療中呢？由于這些早期臨床試驗是直接用微生物感染患者或使用微生物粗提取物向患者注射，這些治療方式都存在一定的安全隱患，而且在那時，研究人員對微生物抗腫瘤的機制還不清楚，這些原因直接或間接地阻斷了利用微生物感染治療腫瘤的嘗試。

熱休克蛋白免疫功能的發(fā)現(xiàn)

隨著分子免疫學的發(fā)展，人們逐漸認識到，我們身體中有一種T淋巴細胞（也稱T細胞），該細胞對于消滅腫瘤至關(guān)重要。然而，T細胞對腫瘤的活化和殺傷需要滿足兩個條件，一是識別什么是腫瘤細胞，二是需要炎癥因子的刺激。那么T細胞是如何識別腫瘤細胞的呢？原來，急性微生物感染通常引起發(fā)熱等癥狀，腫瘤細胞相對于正常細胞而言不耐熱，因此身體發(fā)熱可殺死腫瘤細胞并誘導身體產(chǎn)生一種應對高溫的蛋白——熱休克蛋白，熱休克蛋白結(jié)合腫瘤的抗原（即攜帶腫瘤細胞的“指紋信息”），并將結(jié)合的腫瘤抗原最終呈遞給T細胞（即將腫瘤指紋信息“告訴”T細胞）。因此，T細胞就能識別腫瘤細胞并將其殺傷和清除。

T細胞的活化還需要炎癥因子。那么，炎癥因子是如何產(chǎn)生的呢？我們的身體細胞表面和細胞內(nèi)部存在許多模式識別受體，模式識別受體具有識別外來微生物的特異性。一旦發(fā)現(xiàn)外來感染的微生物，就會刺激細胞產(chǎn)生炎癥因子，以對抗微生物的感染。炎癥因子實際上和我們通常說的發(fā)炎密切相關(guān)，在微生物感染的情況下，身體會大量產(chǎn)生炎癥因子。這些炎癥因子會促進T細胞生長，從而有助于對腫瘤細胞進行殺傷和清除。研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白本身能作用于多種模式識別受體，進而產(chǎn)生炎癥因子，這會進一步刺激殺傷腫瘤的T細胞的生長，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

基于對熱休克蛋白在激活抗腫瘤T細胞免疫功能中的認識，近年來，用熱休克蛋白gp96治療腫瘤的臨床試驗相繼在美國、英國、德國的醫(yī)院或癌癥中心展開研究。目前，熱休克蛋白主要用于腎癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃癌、肺癌等腫瘤的治療，臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其對于治療惡性腫瘤安全有效，能顯著延長腫瘤患者的生存期，部分患者甚至能治愈。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐盟藥監(jiān)局已經(jīng)批準利用熱休克蛋白gp96自體免疫治療黑色素瘤、腎癌、腦瘤等多種腫瘤。值得一提的是，2009年4月，世界疫苗大會將“熱休克蛋白自體腫瘤治療疫苗”評價為目前最好的惡性腫瘤治療性疫苗，這使得利用微生物感染治療腫瘤這一古老的方法重新煥發(fā)出了勃勃生機。

腫瘤也可

預防嗎？

腫瘤是人類的夢魘，尤其惡性腫瘤已成為我國因病死亡的第一殺手。近20年來我國癌癥死亡率上升了近30%，既然急性微生物感染可以增強機體抗腫瘤的T細胞免疫，那么是否可以通過微生物疫苗免疫的方式預防腫瘤呢？答案是肯定的，有大量臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：每1～2年，至少被流感病毒、細菌等感染而發(fā)燒一次的人比從不被感染、發(fā)燒的人患皮膚癌、腦瘤等各種腫瘤的發(fā)病率明顯更低。盡管急性微生物感染可預防腫瘤，但出于安全性和倫理等原因的考慮，讓健康人有意識地感染病毒或細菌來預防腫瘤并不現(xiàn)實。為此，科學家們正探索利用微生物制劑免疫接種的方式預防腫瘤，赫伯姆（Hobohm，德國應用科學大學）等人建議：健康人可以定期注射免疫微生物制劑，激活模式識別受體，進而增強身體抗腫瘤的T細胞免疫能力。另外，我國科研人員（中科院微生物所孟頌東團隊）也于2013～2015年利用熱休克蛋白gp96激活T細胞、增強抗腫瘤的免疫應答，通過動物試驗和臨床腫瘤樣本檢測，發(fā)現(xiàn)該療法可有效預防和治療乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等腫瘤發(fā)生。因此，利用熱休克蛋白免疫預防腫瘤是非常有前景的方法，對于腫瘤這樣的慢性病預防遠比治療更高效。相信經(jīng)過科學家的不懈努力，總有一天，人們能像預防傳染病一樣，通過打疫苗的方式預防腫瘤。