自身免疫性肝炎的鑒別與診斷

崔娜娜， 王綺夏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)由瑞典醫(yī)師Jan Waldenstr?m于1950年首次在一組年輕女性中進(jìn)行描述[1]，是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥。AIH可在遺傳易感個體中由環(huán)境因素和外源性化學(xué)物質(zhì)所引發(fā)，導(dǎo)致對肝臟相關(guān)自身抗原免疫的耐受性被破壞而發(fā)病[2-3]。AIH患者呈全球性分布，可發(fā)生于所有年齡段，但大部分超過40歲。男女比例約為1∶4。1999年，國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)更新了AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)[4]，后于2008年發(fā)布了簡化診斷積分系統(tǒng)，使得臨床日常應(yīng)用更為簡便[5]。但在實(shí)踐過程中，仍有相當(dāng)一部分患者的診斷需與其他肝病進(jìn)行鑒別，早期診斷和及時處理對于預(yù)后尤為重要。2019年底，美國肝病學(xué)會發(fā)布的最新版成人和兒童AIH診斷和治療的臨床實(shí)踐指引[6]中指出AIH尚缺乏單一特異的診斷標(biāo)志物，診斷基于臨床、生化、自身抗體和組織學(xué)檢查[6]，以下將結(jié)合國人具體情況分別進(jìn)行闡述。

1 AIH的診斷

1.1 臨床特征 AIH臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性和波動性，從無癥狀患者到急性肝衰竭發(fā)作，病情嚴(yán)重程度不一。無癥狀者多因體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高而就診。急性起病者可出現(xiàn)急性肝衰竭、重度黃疸和凝血酶原時間延長。此外，大多數(shù)患者以輕重不一的非特異性癥狀為主，如: 疲勞、嗜睡、乏力、厭食等。累及小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)疼痛但不伴關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，對本病具有較大的提示意義[7]。AIH常合并其他器官或系統(tǒng)性自身免疫疾病，應(yīng)在診斷時篩查乳糜瀉和甲狀腺疾病[6，8]。AIH患者大多對激素應(yīng)答良好，進(jìn)展至肝癌的可能性遠(yuǎn)低于其他病因(如：乙型肝炎、丙型肝炎)的肝病患者。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 肝生化檢查中多見血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素水平升高。一般來說，在AIH患者中氨基轉(zhuǎn)移酶升高程度較膽紅素與堿性磷酸酶突出，但前者有時并不能精確反映肝內(nèi)炎癥情況。血清總膽紅素和直接膽紅素升高者，應(yīng)注意排查導(dǎo)致高膽紅素血癥的其他病因，如Gilbert綜合征和溶血性貧血等[9]。AIH另一特征性實(shí)驗(yàn)室檢查是血清IgG和(或)γ球蛋白水平升高(在85%的患者中出現(xiàn))，IgG水平復(fù)常和炎癥活動度改善存在良好的相關(guān)性[10]。目前，血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平復(fù)常已被認(rèn)為是完全生化緩解的診斷標(biāo)志。但若患者已進(jìn)展至肝硬化階段，其IgG水平可能持續(xù)升高[6]。

1.3 自身抗體 疑診AIH者建議進(jìn)行血清自身抗體檢測?？贵w陽性不但有利于AIH的診斷，還可根據(jù)自身抗體譜區(qū)分類型：1型AIH患者的抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體呈陽性，而2型AIH患者的抗肝腎微粒體-1型抗體和(或)抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型抗體陽性[7]。對于常規(guī)自身抗體陰性仍疑診AIH者，指南建議添加抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體和核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體幫助明確診斷[10-11]。IAIHG對于自身抗體在AIH診斷中的核心作用已作出共識性聲明：自身抗體滴度可與疾病活動度、臨床病程及治療反應(yīng)相關(guān)[12]。

1.4 組織學(xué)表現(xiàn) 肝活檢對于確認(rèn)AIH的診斷和評估肝損傷的程度至關(guān)重要。AIH病理組織學(xué)可出現(xiàn)小葉炎、中央靜脈炎的急性表現(xiàn)，也可演變?yōu)殚T管區(qū)炎的慢性表現(xiàn)，其病變本質(zhì)是肝細(xì)胞損傷。主要病理特點(diǎn)如下，(1)界面性肝炎：表現(xiàn)為匯管區(qū)單個核細(xì)胞(通常為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)浸潤并致匯管區(qū)周圍不同程度的壞死性改變。界面性肝炎為AIH的特征性表現(xiàn)，但并不具有特異性，應(yīng)結(jié)合臨床資料確診AIH[13]。(2)淋巴-漿細(xì)胞浸潤：門管區(qū)及其周圍可見豐富的漿細(xì)胞浸潤。AIH中漿細(xì)胞多分泌以IgG為主的免疫球蛋白。需注意的是，近1/3的AIH患者漿細(xì)胞浸潤現(xiàn)象減少甚至消失[14]。(3)“玫瑰花環(huán)樣”肝細(xì)胞：數(shù)個水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，形似玫瑰花環(huán)。(4)穿入現(xiàn)象：界面炎附近出現(xiàn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞的組織學(xué)表現(xiàn)。出現(xiàn)數(shù)量越多，提示肝內(nèi)炎癥和纖維化程度越重[5]。淋巴細(xì)胞主要為 CD8+T淋巴細(xì)胞，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[15]。除此之外，中央靜脈帶狀壞死和(或)中央靜脈周圍炎被認(rèn)為是AIH出現(xiàn)急性肝衰竭或急性肝炎的重要組織學(xué)病變[16-17]。

1.5 無創(chuàng)診斷 近年來多項(xiàng)研究旨在評估非侵入性指標(biāo)對于預(yù)測AIH患者病程的臨床意義。已明確天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶之比、纖維化指數(shù)因子和紅細(xì)胞分布寬度為AIH肝硬化的獨(dú)立危險因素[18]。在AIH患者中，循環(huán)中肝臟特異性microRNA(miRNA)易于在體液和血液中釋放，且因病情輕重不同表達(dá)水平不一，有望用作肝炎的快速診斷[19]。評估肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)在AIH患者中適用性不高，目前強(qiáng)調(diào)在AIH治療隨訪中采用瞬時彈性成像技術(shù)來評估肝纖維化和(或)肝硬化[6]。有研究[20]提示活化的腎素-血管緊張素系統(tǒng)與AIH肝纖維化相關(guān)，定量檢測血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶有望作為一種簡便、準(zhǔn)確且廉價的非侵入性方法，來區(qū)分AIH肝纖維化的輕重程度。并且，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)可能對AIH纖維化進(jìn)程產(chǎn)生有益的影響。

2 AIH的鑒別

2.1 藥物性肝損傷(DILI) DILI是與藥物使用相關(guān)的肝損傷，與藥物種類、代謝產(chǎn)物和用藥者自身的免疫功能狀態(tài)有關(guān)，可表現(xiàn)為肝細(xì)胞性損傷型、膽汁淤積型或者混合型[21-22]。DILI同樣多見于女性，部分患者可伴有自身免疫相關(guān)的血清標(biāo)志物(如ANA和血清IgG)升高。DILI和AIH均缺乏特異性臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)志物，尤其是藥物造成的慢性肝損傷起病較隱匿，使得鑒別診斷面臨一定困難。2011年Weiler -Normann和 Schramm[23]提出AIH和DILI可能存在以下關(guān)系，(1)AIH合并 DILI： AIH患者發(fā)生DILI，AIH是否為誘發(fā)因素，尚未可知。肝組織學(xué)上常為進(jìn)展性纖維化表現(xiàn)；(2)藥物誘導(dǎo)的AIH：在未被診斷的輕度AIH或僅有遺傳易感性患者中，使用藥物后干擾某些細(xì)胞因子(如TNFα)導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的AIH表現(xiàn)；(3)免疫介導(dǎo)的DILI：多發(fā)于肝細(xì)胞損傷型或混合型患者中，停用可疑藥物后病情并無改善，但對免疫抑制治療應(yīng)答良好，與AIH難以鑒別。在大多數(shù)病例中，組織學(xué)上出現(xiàn)明顯的嗜酸性細(xì)胞浸潤提示DILI。與經(jīng)典AIH不同的是，此類患者不會出現(xiàn)AIH “緩解-復(fù)發(fā)”過程，故Czaja[24]稱其為伴有自身免疫現(xiàn)象的DILI。DILI診斷的關(guān)鍵是可疑藥物使用史，大部分患者急性起病，部分停用藥物后可好轉(zhuǎn)。AIH診斷時需先排除用藥史，多起病隱匿，常表現(xiàn)為慢性肝病。在DILI缺乏特定生物標(biāo)志物或相應(yīng)診斷測試的前提下，目前利用RUCAM量表和M&V量表來判斷藥物和肝損傷的因果關(guān)系[25]。

近年來，有研究[26]小組嘗試單純從組織學(xué)上鑒別兩者,研究發(fā)現(xiàn)兩者在組織學(xué)表現(xiàn)(如界面性肝炎、局灶壞死和門管區(qū)炎癥)上有明顯重疊，但AIH更為嚴(yán)重。漿細(xì)胞浸潤、“玫瑰花環(huán)樣”肝細(xì)胞和穿入現(xiàn)象提示診斷AIH；腺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞和肝內(nèi)膽汁淤積的存在傾向于診斷DILI。此外，AIH較DILI多出現(xiàn)慢性肝損傷的證據(jù)如：纖維化程度較重、膠原蛋白沉積等[27]。因此，通過肝活檢獲取組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行病理診斷有助于鑒別兩類疾病。對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)和停用激素后癥狀及體征無復(fù)發(fā)均支持DILI的診斷。近年來，大量研究報道提示循環(huán)中的miRNA可能參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在肝臟的各種細(xì)胞中均有表達(dá)，可作為肝損傷和炎癥的生物標(biāo)志物。其中，miRNA-155是炎癥的調(diào)節(jié)因子，miRNA-122具有較高肝臟特異性，70%分布在肝臟。miRNA-122在DILI患者血漿中明顯增加，且與ALT水平相關(guān)[27-28]。血漿miRNA-103適用于對乙酰氨基酚造成肝毒性的早期診斷[29]。但必須指出，目前大多新型標(biāo)志物仍處于臨床研究階段，有待進(jìn)一步的大樣本臨床驗(yàn)證。對于某些臨床特點(diǎn)不明確且有疑似用藥史的患者，通過全面系統(tǒng)的檢查仍不能明確診斷時，可觀察患者臨床隨診過程中的停藥反應(yīng)。

2.2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)分為非酒精性單純性脂肪肝和NASH。其中NASH指肝脂肪變伴有肝臟炎癥，是NAFLD進(jìn)展的最主要階段。NAFLD 的診斷基于以下3個標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)或活檢證實(shí)肝脂肪變；(2)排除飲酒史或飲酒量：女性<20 g/d，男性<30 g/d；(3)排除其他可導(dǎo)致肝脂肪變的慢性肝病(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及代謝性或遺傳性肝病等)[30]。診斷NASH除上述標(biāo)準(zhǔn)外，需肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。目前，肝活檢仍是診斷 NASH 以及評估肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)[31]。NAFLD 活動度評分常利用NAS系統(tǒng)來評估疾病活動度分級，NAS是以下各項(xiàng)活檢評分的總和：肝脂肪變性(0～3 分)、小葉炎癥(0～3分)和肝細(xì)胞氣球樣變(0～2 分)，此評分系統(tǒng)未納入肝纖維化；總分5～8分考慮診斷為 NASH，小于3分排除 NASH，4分疑似 NASH。對存在血清鐵蛋白大于1.5倍正常值上限(提示NASH和進(jìn)展期肝纖維化)、脾腫大、血細(xì)胞減少及45歲以上伴肥胖或糖尿病患者，應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。對于無癥狀的肝酶升高者和NASH患者，腹部超聲是最常用和經(jīng)濟(jì)的首選檢查方法。腹部超聲的敏感度為60%～94%，與肝臟脂肪變性程度呈正相關(guān)。特別指出，部分NASH患者可出現(xiàn)血清自身抗體的低滴度陽性，尤其是對于ANA陽性合并血清轉(zhuǎn)氨酶明顯異常和高IgG血癥者而言，建議必要時行肝活檢來證實(shí)有無AIH[32]?，F(xiàn)有資料[33]顯示，NASH常與AIH“共存”，使診斷更為困難。與僅患有AIH者相比，AIH合并NASH者更有可能出現(xiàn)肝硬化，發(fā)生不良臨床轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險增加并影響生存率。一般情況下，“共存”的診斷依賴于實(shí)驗(yàn)室和肝組織學(xué)檢查，病理表現(xiàn)為：大泡性脂肪變性、肝細(xì)胞球囊樣變性、散在性(主要為小葉性)炎癥和凋亡，以及Mallory-Denk小體等。如同時出現(xiàn)界面性肝炎、門管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤，即兼具AIH的病理學(xué)特征[34]。若患者在NASH的組織學(xué)表現(xiàn)上同時出現(xiàn)支持AIH的病理表現(xiàn)時，應(yīng)監(jiān)測其自身抗體變化(尤其是ANA)，必要時可多次行肝活檢術(shù)以明確疾病進(jìn)展情況。

2.3 肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病) Wilson病是由肝銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7B基因突變引起銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳的罕見疾病[35]。目前，Wilson 病的診斷依據(jù)2001年萊比錫國際會議制定的診斷評分系統(tǒng)，診斷積分≥ 4分可確診[36-37]。Wilson病多發(fā)于兒童，患病率約為1/30 000。銅經(jīng)膽汁排泄受損后主要在肝臟、腦和角膜內(nèi)蓄積，導(dǎo)致肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。肝臟出現(xiàn)進(jìn)行性損傷并最終導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要是錐體外系運(yùn)動功能障礙，如：運(yùn)動障礙、帕金森病、震顫和共濟(jì)失調(diào)。實(shí)驗(yàn)室檢查常為銅藍(lán)蛋白、血清和尿中銅濃度等。近期有研究[38]表明利用可交換銅測定法來計算相對可交換銅能夠直接、準(zhǔn)確測定銅過載，可作為Wilson病診斷的新工具。K-F環(huán)是其經(jīng)典的眼科表現(xiàn)，K-F環(huán)評估的標(biāo)準(zhǔn)方法是裂隙燈檢查。對診斷不明的患者可行肝穿刺測定肝銅含量，肝銅含量>250 μg/g(肝干重)對Wilson病的診斷有關(guān)鍵作用。當(dāng)患者出現(xiàn)Wilson病的臨床特征時，應(yīng)首先進(jìn)行肝生化檢查、血常規(guī)、血清銅藍(lán)蛋白和血清銅水平檢測、眼裂隙燈檢查和24 h尿銅檢測等。疑診者可進(jìn)一步行肝活檢或ATP7B基因突變的分子檢測。臨床上，Wilson病患者的肝組織學(xué)檢查及血清免疫學(xué)特點(diǎn)可與AIH相似，易造成誤診。因此，不明原因的肝損傷、肝硬化患者，均應(yīng)注意排查Wilson病。對于激素應(yīng)答不良、肝功能檢查結(jié)果異常合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者，診斷AIH前應(yīng)除外Wilson病。對已確診Wilson病的患者應(yīng)定期隨訪評估。

2.4 其他 血清病毒學(xué)指標(biāo)可鑒別病毒性肝炎。AIH患者中可見血清鐵水平升高以及肝內(nèi)鐵濃度中度增加，需與偶爾可檢出自身抗體的血色素沉著癥患者進(jìn)行鑒別診斷。血清中飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白，以及通過肝組織內(nèi)鐵的化學(xué)測定和計算鐵指數(shù)可幫助區(qū)分。部分系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等累及肝臟，但其累及的程度、范圍和肝臟的病理表現(xiàn)與AIH并不相同，較易鑒別。

3 總結(jié)

目前，AIH的診斷仍是基于肝功能、血清免疫球蛋白、特征性自身抗體檢測以及肝組織學(xué)表現(xiàn)的典型模式。由于AIH病因尚不清楚，早期診斷和個體化治療是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。排除病毒性肝炎等其他病因以及對免疫抑制劑治療的良好應(yīng)答支持AIH的診斷。但AIH缺乏特異性診斷標(biāo)志物(抗可溶性肝抗原抗體除外，但該指標(biāo)臨床陽性率較低)，鑒別診斷在臨床實(shí)踐中尤為重要。