聚焦超聲消融聯(lián)合TACE治療10 cm以上大肝癌的臨床效果分析

祝寶讓 李靜 蓋綠華 謝橋生 劉瀅 周潔敏 楊武威

聚焦超聲消融聯(lián)合TACE治療10 cm以上大肝癌的臨床效果分析

祝寶讓 李靜 蓋綠華 謝橋生 劉瀅 周潔敏 楊武威

目的：初步評(píng)價(jià)聚焦超聲消融（Focused ultrasound ablation，F(xiàn)UA）聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療最大徑10 cm以上大肝癌的臨床效果及安全性。方法： 回顧性分析近5年在我院接受FUA聯(lián)合TACE治療的原發(fā)性肝癌患者19例（34個(gè)病灶），腫瘤最大徑10 cm以上，BCLC分期為B期8例，C期11例。術(shù)后通過(guò)增強(qiáng)MRI評(píng)價(jià)局部病灶消融效果，定期復(fù)查評(píng)價(jià)血清甲胎蛋白（AFP）下降效果，應(yīng)用MRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療并發(fā)癥，隨訪統(tǒng)計(jì)總生存率、中位生存時(shí)間(OS)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)及局部復(fù)發(fā)時(shí)間(TTR)。結(jié)果：（1）所有34個(gè)病灶治療后均達(dá)到完全消融（CR）或部分消融（PR），CR 2例（10.5%），PR 17例（89.5%）；（2）17例血清AFP升高病例中，治療后1月AFP均不同程度降低，降至正常2例，11例下降超過(guò)50%，4例下降低于50%；（3） 患者總OS8～69個(gè)月，中位OS 16個(gè)月；TTR3～34個(gè)月，中位TTR 6個(gè)月；TTP2～34個(gè)月，中位TTP 5個(gè)月。1年、2年、3年的累積生存率分別為：63.2%、26.3%和15.8%；（4）主要并發(fā)癥包括：發(fā)熱、皮膚損傷、治療術(shù)區(qū)區(qū)部疼痛、肝功能損傷、肋骨病理性骨折等，84.4%（38/45）為輕度，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論：FUA聯(lián)合TACE治療最大直徑10 cm以上原發(fā)性肝癌，能使患者夠獲得較好的生存獲益，安全性可控，值得深入探討。

聚焦超聲消融； 肝動(dòng)脈化療栓塞； 大肝癌； 甲胎蛋白

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是中國(guó)第二位腫瘤殺手，每年死亡人數(shù)達(dá)30余萬(wàn)人，占全世界肝癌死亡總數(shù)的55%，我國(guó)人群肝癌的一個(gè)特點(diǎn)是巨塊型肝癌的比例較高[1-2]，巨塊型肝癌的治療是臨床上面臨的比較棘手的問(wèn)題。通常認(rèn)為肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是不可手術(shù)患者臨床首選的治療手段，但由于肝癌病灶血供具有復(fù)雜性，TACE治療后腫瘤易復(fù)發(fā)，單獨(dú)TACE治療的總體效果仍不理想[3-5]。近年來(lái)，消融技術(shù)在肝癌治療領(lǐng)域的發(fā)展很快，已經(jīng)成為早期肝癌的根治性治療手段，對(duì)于中晚期肝癌的治療，也取得了很多令人鼓舞的成績(jī)[6]。聚焦超聲消融（Focused ultrasound ablation，F(xiàn)UA）技術(shù)是目前唯一的非侵入性熱消融技術(shù)，具有適應(yīng)性好、受腫瘤大小限制小等特點(diǎn)[7]，F(xiàn)UA聯(lián)合TACE的治療方法，有可能為大肝癌的治療探索新的思路。本文對(duì)我院開(kāi)展的FUA聯(lián)合TACE治療腫瘤最大徑10 cm以上的原發(fā)性肝癌患者的資料進(jìn)行分析，分析其臨床療效和安全性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2009年1月—2014年6月在我院接受FUA聯(lián)合TACE治療、腫瘤最大直徑在10 cm以上的原發(fā)性肝癌患者19例（34個(gè)病灶），每例患者至少有一個(gè)病灶最大徑超過(guò)10 cm。經(jīng)病理學(xué)確診10例，影像學(xué)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物（甲胎蛋白，AFP）確診9例，均不伴有肝靜脈及下腔靜脈受侵?；颊咭话闱闆r詳見(jiàn)表1。

表1 19例巨塊型肝癌患者的基本臨床資料

二、方法

1.FUA治療設(shè)備及治療參數(shù)：JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（HIFU）為重慶海扶技術(shù)有限公司研制，主要治療參數(shù): 治療頻率為0.91 MHz 和1.6 MHz;焦域平均直徑為1.1 mm 和1.3 mm，焦域長(zhǎng)度為9.8 mm 和10.7 mm；焦距120～140 mm，平均治療聲功率范圍為360～400 W/cm2。

2.治療方案：整體治療方案為T(mén)ACE、FUA序貫治療，根據(jù)病灶內(nèi)碘油沉積情況決定TACE治療次數(shù)，F(xiàn)UA治療時(shí)機(jī)為T(mén)ACE后2～4周，肝功能基本恢復(fù)正常，必要時(shí)可分次實(shí)施FUA治療。

（1）TACE：利用Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，經(jīng)腹主動(dòng)脈到肝動(dòng)脈進(jìn)行數(shù)字減影血管造影；然后根據(jù)腫瘤血供情況進(jìn)行超選，用超液化碘油混合表阿霉素（EPI）填塞腫瘤血管，根據(jù)情況部分配合顆粒栓塞劑，直至完全栓塞。EPI 用量為40～60 mg/次，碘油為10～30 ml。

（2）FUA治療：根據(jù)病灶位置選擇合適體位，一般右葉病灶選擇右側(cè)臥位，左葉病灶選擇俯臥位。所有患者均進(jìn)行全麻，靠近膈肌的肝右葉病灶右側(cè)胸膜腔內(nèi)注入生理鹽水建立聲通道。固定患者體位后，診斷超聲探頭顯示腫瘤病灶，制定治療計(jì)劃，開(kāi)始對(duì)病灶實(shí)施點(diǎn)-線-面-體相結(jié)合的三維適形治療。依據(jù)FUA術(shù)中靶區(qū)腫瘤組織超聲灰階變化，調(diào)節(jié)超聲發(fā)射功率、輻照時(shí)間、輻照間歇時(shí)間等參數(shù)，直至腫瘤區(qū)域超聲圖像灰階明顯增加，或者超聲造影顯示治療病灶血供消失結(jié)束治療?；颊卟≡顑?nèi)包含有門(mén)靜脈癌栓時(shí)，同時(shí)對(duì)癌栓病灶進(jìn)行消融，所有患者均未進(jìn)行肋骨切除術(shù)。

3.療效評(píng)價(jià)

（1）近期療效。消融效果：治療后14～28 d進(jìn)行增強(qiáng)MRI或增強(qiáng)CT檢查，評(píng)價(jià)消融效果，根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全消融（CR：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期的增強(qiáng)顯影均消失）、部分消融（PR：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和縮小≥30%）、進(jìn)展（PD：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶）、穩(wěn)定（SD：縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD）。

（2）血清AFP水平。末次FUA治療后1個(gè)月，影像學(xué)復(fù)查同時(shí)化驗(yàn)血清AFP變化，與術(shù)前相比計(jì)算下降率。

（3）遠(yuǎn)期療效。生存指標(biāo)：總生存時(shí)間（OS）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、局部復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR），1年、2年、3年累積生存率。

4.安全性評(píng)價(jià)：記錄并評(píng)價(jià)FUA術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及轉(zhuǎn)歸情況；并發(fā)癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照SIR分類法[8]（國(guó)際介入放射治療協(xié)會(huì)推薦），將并發(fā)癥分為以下6級(jí)：A：無(wú)需治療，無(wú)不良后果；B：有簡(jiǎn)單的治療，觀察，無(wú)不良后果；C：有必要的住院治療，住院時(shí)間不長(zhǎng)（＜48 h）；D：有重要的治療，護(hù)理等級(jí)增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)（＞48 h）；E：永久性后遺癥；F：死亡。輕度：A級(jí)、B級(jí)；重度：C級(jí)、D級(jí)、E級(jí)、F級(jí)。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件，累積生存率由Kaplan-Meier曲線描述。從P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

結(jié) 果

19例患者共治療34個(gè)病灶，其中治療單發(fā)病灶8例，2個(gè)病灶6例，2個(gè)以上病灶5例。TACE治療1～3次，中位次數(shù)2次；FUA消融1～3次，中位次數(shù)2次，做1次的11例，做2次的6例，做3次的2例。隨訪至2014年12月結(jié)束，無(wú)失訪病例。

一、近期療效

1.消融效果：34個(gè)病灶均發(fā)生不同程度凝固性壞死，消融率50%～100%，平均消融率（75.0±19.1）%，CR 2例（10.5%），PR 17例（89.5%），典型病例見(jiàn)圖1。

2.AFP變化情況：17例測(cè)量了AFP水平，術(shù)前AFP范圍181.5～30 000 IU/ml，中位水平3 600 IU/ml，術(shù)后1月均發(fā)生不同程度的AFP下降，降至正常2例，11例下降超過(guò)50%，4例下降低于50%。

二、遠(yuǎn)期療效

19例患者總OS為8～69個(gè)月中位OS16個(gè)月。至隨訪結(jié)束，2例患者存活，1例生存69個(gè)月，1例生存39個(gè)月。TTR 3～34個(gè)月，中位TTR 6個(gè)月。TTP 2～34個(gè)月，中位TTP 5個(gè)月。具體見(jiàn)表2、圖2。

表2 患者生存時(shí)間及生存率情況

圖1 肝右葉巨大肝癌（直徑13.5 cm）治療前后CT圖

圖2 不同BCLC分期（B期/C期）生存曲線

三、并發(fā)癥情況

19例患者中無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生，常見(jiàn)并發(fā)癥為術(shù)后肝功能損傷、治療術(shù)區(qū)疼痛、發(fā)熱、皮膚損傷、肋骨骨折，肋骨骨折2例分別發(fā)生在術(shù)后5個(gè)月和13個(gè)月，未進(jìn)行特殊處理，不影響正常生活，自行恢復(fù)，具體見(jiàn)表4。

表4 19例肝癌患者并發(fā)癥發(fā)生情況

討 論

巨塊型肝癌的治療是微創(chuàng)介入領(lǐng)域經(jīng)常探討的問(wèn)題。研究表明，消融治療能夠有效降低腫瘤負(fù)荷，給患者帶來(lái)臨床獲益[6]。相對(duì)而言，射頻消融（RFA）等穿刺性消融技術(shù)治療直徑大于10 cm以上的腫瘤，有一定難度和風(fēng)險(xiǎn)，尤其要顧及到大腫瘤周?chē)＝M織結(jié)構(gòu)的安全，比如膈肌、膽管、血管、腸道等[9-11]。FUA技術(shù)是通過(guò)小焦點(diǎn)移動(dòng)對(duì)腫瘤實(shí)施適形性治療，受腫瘤大小影響不大，但受腫瘤血供影響較大，體現(xiàn)在消融效率和腫瘤殘留方面，單獨(dú)應(yīng)用往往效果不佳。從技術(shù)層面分析，F(xiàn)UA與TACE可以有機(jī)協(xié)同，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，為巨塊型肝癌的治療提供新的治療策略，其理論基礎(chǔ)為：（1）TACE通過(guò)栓塞腫瘤的血管，大大減少腫瘤的血供，減少FUA治療的熱量損失；（2）病灶中沉積的碘油，改變的組織聲環(huán)境，有利于熱量的沉積，能夠大大提高FUA的消融效果，并縮短治療時(shí)間[12-15]。

本研究顯示，F(xiàn)UA聯(lián)合TACE近期療效顯著，CR+PR率為100%。血清AFP治療后均有不同程度的降低，患者也能夠獲得較好的生存獲益，提示TACE 與FUA的有機(jī)結(jié)合，能夠達(dá)到預(yù)期效果，對(duì)于巨塊型肝癌治療具有應(yīng)用價(jià)值。亞組分析顯示，BCLC分期C期患者，其累積生存率和中位生存時(shí)間低于B期患者，但未見(jiàn)顯著性差異，可能與病例數(shù)量較少有關(guān)。隨訪結(jié)果顯示，腫瘤的局部復(fù)發(fā)和進(jìn)展仍是限制長(zhǎng)期生存的主要因素。此外，盡管FUA治療技術(shù)的適形性較好，但其消融效率較低的不足，在大肝癌的治療中仍比較明顯。因此在臨床實(shí)踐中，通常采用計(jì)劃性分段治療的方式，也能夠取得比較滿意的整體消融效果。另外，我們還發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象，比如（1）FUA治療邊界清楚的腫瘤，往往消融效果會(huì)更好。（2）未發(fā)生門(mén)靜脈癌栓消失、血管再通的情況。（3）FUA治療會(huì)受到治療通道上肋骨的影響，表現(xiàn)在通道肋骨周邊的軟組織出現(xiàn)熱損傷，以及遲發(fā)性肋骨病理性骨折的發(fā)生。以上情況與FUA技術(shù)的治療原理密切相關(guān)，通過(guò)改進(jìn)設(shè)備、優(yōu)化方案等方法，能夠進(jìn)一步提升臨床應(yīng)用效果。近期的Meta分析及系統(tǒng)綜述結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，F(xiàn)UA聯(lián)合TACE治療肝癌，無(wú)論在疾病控制還是生存指標(biāo)方面，都優(yōu)于單純TACE的治療效果[16]。此外，朱輝等[17]報(bào)道利用FUA聯(lián)合TACE治療大肝癌射頻消融后的殘余病灶，能夠達(dá)到理想的消融效果，也體現(xiàn)了FUA小焦點(diǎn)治療的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

綜上，本研究初步顯示了FUA聯(lián)合TACE治療巨塊型肝癌具有良好的臨床應(yīng)用前景，但病例數(shù)偏少，仍需進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。在過(guò)去的幾十年中，雖然原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在大多數(shù)國(guó)家呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但整體生存率獲得了明顯提升，得益于高質(zhì)量的早期篩查及與疾病分期相符的個(gè)體化綜合治療。相信在未來(lái)，以FUA、RFA、微波消融(MWA)等為代表的局部消融技術(shù)，能夠在原發(fā)性肝癌治療領(lǐng)域中發(fā)揮出越來(lái)越重要的作用[18]。

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Clinical analysis of focused ultrasound ablation combined with TACE in the treatment of larger than 10 cmhepatocellular carcinoma

Zhu Baorang, Li Jing, Gai Lyuhua, Xie Qiaosheng, Liu Ying, Zhou Jiemin, Yang Wuwei. Department of Department of Tumor Minimally Invasive Treatment, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
Corresponding aothar: Yang Wuwei, Email:yww3070@163.com

Objective:Preliminary evaluation of clinical efficacy and safety of FUA combined with TACE in the treatment of large hepatocellular carcinoma with maximum diameter above 10 cm.Methods:Retrospective analysis of 19 cases of HCC treated by FUA ablation combined with TACE in our hospital during the past 5 years, altogether 34 lesions, with maximum tumor diameter above 10 cm Among these 19 patients, BCLC stage B was seen in 8 cases, C in 11 cases. The effect of local lesion ablation was evaluated by enhanced MRI after operation, by application of MRECIST standard the complications, total survival rate, median survival time, tumor progression time and local recurrence time were followed up.Results: (1) All 34 lesions were treated with complete ablation (CR) or partial ablation (PR), CR:10.5% (2/19), PR:89.5% (17/19). (2) In 17 patients with elevated serum AFP, their AFP values were all decreased to certain degree one month after the procedure, including AFP dropped to normal in 2 cases, to over 50% in 11 and dropped below 50% in 4 cases. (3) OS was 8 to 69 months, median OS was 16 months, TTR was 3 to 34 months, median TTR was 6 months, TTP was 2 to 34 months, and median TTP was 5 months. The cumulative survival rates of 1 year, 2 years, and 3 years were 63.2%, 26.3% and 15.8%. (4) Major complications of FUA included: fever, skin injury, pain in the operated site, liver function damage, pathological fracture of ribs, 84.4% (38/45) mild. No treatment related death or other serious complications. Conclusions: Preliminary studies show thatFUA ablation combined with TACE to treat maximum diameter of above 10cm HCC, is a promising and safe way to obtain better survival benefit, , thus, it’s worthy of further exploration.

Focused ultrasound ablation; Transcatheter arterial chemoembolization; Large hepatocellular carcinoma; Alpha fetal protein

2016-02-25）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.007

CSCO臨床腫瘤研究基金會(huì)基金（Y-2009-027）

100071，北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療科

楊武威，Email：yww307@163.com

祝寶讓，李靜，蓋綠華，等.聚焦超聲消融聯(lián)合TACE治療10 cm以上大肝癌的臨床效果分析[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2016,4（2）：86-90.