變應(yīng)性鼻炎治療的研究進(jìn)展

劉湘云　陳健勤　黎潔瑩　廖思　黃子芙

【摘 要】 變應(yīng)性鼻炎是鼻炎中最為常見的類型，治療上常用鼻用糖皮質(zhì)類固醇、新一代抗組胺藥等藥物及變應(yīng)原特異性免疫治療。中醫(yī)藥治療常具有毒副作用小、療效明顯、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定的優(yōu)勢，為變應(yīng)性鼻炎的治療提供廣闊前景。本文就近年來變應(yīng)性鼻炎的臨床治療進(jìn)行綜述，以期為臨床治療該病提供參考。

【關(guān)鍵詞】 變應(yīng)性鼻炎；臨床治療；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R276.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2016）01-0033-03

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，是鼻炎中最為常見的類型[1]。近年來AR的發(fā)病率逐年增高，我國中心城市AR的發(fā)病率為8.7%～24.1%，全球AR發(fā)病率為10%～25%，其逐漸成為臨床多發(fā)病、高發(fā)病[2]。而國際兒童哮喘和變態(tài)反應(yīng)調(diào)查（ISAAC）發(fā)現(xiàn)，發(fā)展中國家季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎（枯草熱）累及50%的青少年[3]。變應(yīng)性鼻炎對人類的健康有極大的危害，尤其是青少年，而且目前為止仍沒有根治的方法。因此，本文就近年來針對變應(yīng)性鼻炎的治療進(jìn)行綜述，以期為臨床治療該病提供參考。

1 變應(yīng)性鼻炎概況

1.1 變應(yīng)性鼻炎的概念 變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，是機(jī)體接觸變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病。以鼻癢、鼻塞、流清涕、陣發(fā)性噴嚏為典型癥狀，可伴有眼部癥狀，包括眼癢、灼熱感、流淚和眼充血等，稱為變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎（ allergic rhinoconjunctivitis，ARC）。病理檢查可見鼻粘膜腫脹、血清IgE增加，遷延不愈常伴哮喘，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

1.2 變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制 目前普遍認(rèn)為，變應(yīng)性鼻炎是體外環(huán)境因素作用于機(jī)體導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)， 造成Th1和Th2 免疫反應(yīng)失衡而引發(fā)的、以鼻腔粘膜Th2 免疫反應(yīng)為主的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)，其主要的免疫病理學(xué)特征是組織中大量表達(dá)Th2 細(xì)胞因子的細(xì)胞浸潤[4]。

2 藥物治療變應(yīng)性鼻炎

針對變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ謴?fù)正常的TH1免疫反應(yīng)和TH2免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)，是變應(yīng)性鼻炎治療的核心目的[5]。目前藥物治療在變應(yīng)性鼻炎治療中占有非常重要的地位。

2.1 西藥治療 西藥治療方面，治療變應(yīng)性鼻炎的藥物主要分為一線藥物和二線藥物。一線藥物是目前在臨床應(yīng)用相對較長、療效肯定且藥物副作用認(rèn)識較深刻的藥物，包括皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥物；二線藥物主要包括抗白三烯藥物、抗變態(tài)反應(yīng)藥物、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、炎性介質(zhì)拮抗劑、基因治療等。

2.1.1 皮質(zhì)類固醇 皮質(zhì)類固醇被認(rèn)為是目前治療變應(yīng)性鼻炎等變應(yīng)性疾病最有效的藥物[6]，其主要發(fā)揮藥物的抗炎作用。腎上腺皮質(zhì)激素中的糖皮質(zhì)激素在治療變應(yīng)性鼻炎中取得一定療效。糖皮質(zhì)激素能使參與炎癥反應(yīng)免疫細(xì)胞的活性和數(shù)量受到抑制，并且使炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放受到抑制，從而使機(jī)體對毒素的耐受力提高，所以能較強(qiáng)地拮抗變態(tài)反應(yīng)[7]，在推薦劑量下使用鼻用糖皮質(zhì)激素噴霧治療變應(yīng)性鼻炎患者具有明顯療效。

2.1.2 抗組胺藥物 組胺是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中重要的炎癥介質(zhì)之一[8]，通過與H1受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)其刺激平滑肌收縮和腺體分泌、擴(kuò)張血管和增加血管通透性等生物作用[9]?？菇M胺藥物通過競爭性地與H1受體結(jié)合而阻斷組胺的生物效應(yīng)途徑[10]。抗組胺藥物大致分為鎮(zhèn)靜作用顯著的第一代抗組胺藥、相對無鎮(zhèn)靜作用的第二代抗組胺藥物和第三代新型抗組胺藥物。第二代的抗組胺藥物克服了一代抑制中樞神經(jīng)、作用時(shí)間短等缺點(diǎn)，且臨床效果得到肯定，因此是目前治療變應(yīng)性鼻炎的常用藥物[11]。

2.1.3 抗白三烯藥物 變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔分泌物中白三烯C4的水平明顯升高，而白三烯D4可使患者鼻堵癥狀加重，表明白三烯D4可能導(dǎo)致鼻粘膜血管擴(kuò)張[12]，從而造成患者鼻堵癥狀。因此，抗白三烯治療對變應(yīng)性鼻炎患者的主要目的是緩解患者的鼻堵癥狀，且有抗炎作用，治療的毒副作用少。臨床上對于AR合并哮喘的患者，白三烯受體拮抗劑是重要的治療藥物[13]。

2.1.4 其他藥物 減充血?jiǎng)┠軌蛴行У厥湛s鼻粘膜內(nèi)血管，抑制組織腫脹，降低鼻粘膜出血量，明顯改善AR患者鼻塞和通氣不暢的癥狀；抗膽堿藥物能夠在一定程度上阻斷呼吸道M膽堿受體，對鼻分泌物的減少有很好的作用，臨床上常運(yùn)用于藥物預(yù)防或者癥狀較輕的患者；色酮類藥物有穩(wěn)定肥大細(xì)胞的作用，減少肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎性介質(zhì)，能夠緩解鼻部癥狀；細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑能夠拮抗疾病發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子的作用，發(fā)揮抗炎作用；抗變態(tài)反應(yīng)藥物主要包括肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗IgE治療與非選擇性免疫機(jī)制劑和Th2細(xì)胞抑制劑。

臨床上西藥治療變應(yīng)性鼻炎藥物效果得到肯定，作用迅速，但是其治療的副作用也不可小覷。如：①鼻用皮質(zhì)類固醇藥物的長期使用會讓輕微的副作用在患者體內(nèi)累積；對同時(shí)應(yīng)用吸入和鼻用皮質(zhì)類固醇的患者，可能會出現(xiàn)劑量累加作用；鼻粘膜的血管分布豐富， 藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，未經(jīng)肝臟首過滅活作用而保持較高的生物活性，進(jìn)而導(dǎo)致全身性副作用[14]。②抗組胺藥物易發(fā)生室律失常、出現(xiàn)奎尼丁樣作用的心臟毒性；易發(fā)生中樞鎮(zhèn)靜，出現(xiàn)困倦和嗜睡；由于中樞鎮(zhèn)靜導(dǎo)致患者的判斷力和操作能力下降；以及頭痛、眩暈等癥狀。③減充血?jiǎng)┤秉c(diǎn)在于停藥后會出現(xiàn)反跳性鼻充血，連續(xù)使用不應(yīng)超過一周，否則會出現(xiàn)藥物性鼻炎或者萎縮性鼻炎[15]。

2.2 中藥治療 中醫(yī)藥在變應(yīng)性鼻炎的辯證思維和治療方法上積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，基于中醫(yī)整體觀與辨證論治的理論基礎(chǔ)進(jìn)行遣方用藥，也取得了顯著的療效。中藥治療變應(yīng)性鼻炎的作用機(jī)理主要包括免疫調(diào)節(jié)作用和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用[16]。免疫調(diào)節(jié)作用包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、降低免疫球蛋白的含量、抑制粘附分子和抑制炎性介質(zhì)；神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制神經(jīng)肽和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)。其作用機(jī)制不同于現(xiàn)階段西藥單一且有副作用的診治途徑，而是在變態(tài)反應(yīng)機(jī)制的多個(gè)病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。

臨床上將變應(yīng)性鼻炎分為肺氣虧虛、肺脾氣虛、肺脾腎虧虛、腎陽虧虛、風(fēng)寒犯肺、肺經(jīng)郁熱、風(fēng)熱襲肺、痰飲蘊(yùn)肺、陰虛火旺、瘀血阻絡(luò)[17]，其中肺氣虧虛、脾氣虧虛、腎陽虧虛和肺經(jīng)郁熱為常見的辨證分型。臨床上主要以益氣固表、益肺健脾、扶正固本、溫補(bǔ)腎陽、散寒通竅、清肺泄熱為主要的治療原則。常用的傳統(tǒng)方劑為玉屏風(fēng)散、桂枝湯、小青龍湯、補(bǔ)中益氣湯或參菩白術(shù)散、理中湯或菩桂術(shù)甘湯、金醫(yī)腎氣丸或右歸丸、仙方活命飲、龍膽瀉肝湯、通竅活血湯等。常用的抗過敏作用的中草藥為地龍、烏梅、五味子、狶簽草、紫草、茜草、旱蓮草、徐長卿、蟬蛻、柴胡、銀柴胡、蒼耳子、細(xì)辛等。

中藥治療變應(yīng)性鼻炎途徑多、經(jīng)濟(jì)價(jià)廉、毒副作用少、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。同時(shí)由于中醫(yī)藥的辨證論治，對于患者個(gè)體的治療比西醫(yī)更具有針對性。從臨床報(bào)道來看，中藥治療亦存在一些問題：①中草藥和方劑眾多，不同的醫(yī)生對同一病人會有不同的認(rèn)識，以致開出不同的藥方，這樣很難評估準(zhǔn)確的藥物療效；②臨床觀察中草藥治療后的副作用報(bào)道甚少，對中草藥或方劑的藥動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的臨床研究報(bào)道寥寥無幾；③中藥的服用不如西藥方便、簡單，患者接受能力差[18]。

3 手術(shù)治療

張瑞和等[19]將鼻中隔粘膜下分離，切除下鼻甲的肥大部分，保留鼻中隔及下鼻甲部分粘膜于表面劃痕，運(yùn)用手術(shù)方法治療常年性變應(yīng)性鼻炎216例，經(jīng)多年隨訪后發(fā)現(xiàn)臨床癥狀、體征消失者118例，體征消失癥狀明顯改善者為88例，無效者10例，總有效率為95.3%。

對于常年性的變應(yīng)性鼻炎病例的治療，僅僅運(yùn)用藥物常達(dá)不到理想的效果，然而合理地進(jìn)行外科干預(yù)，采用選擇性神經(jīng)切斷手術(shù)或鼻腔綜合手術(shù)，使患者的鼻粘膜粘液纖毛輸送系統(tǒng)的異常功能得到改善，有益于變應(yīng)性鼻炎治療[20]。但是，AR是機(jī)體接觸變應(yīng)原后由IgE 介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥反應(yīng)性疾病，手術(shù)治療并不能直接改變患者的免疫情況，因此手術(shù)常僅用作輔助治療手段。

4 針刺治療

針刺對變應(yīng)性鼻炎的主要癥狀與體征均有明顯的改善作用[21]。針灸可通過減少患者血清白細(xì)胞介素-4的含量以降低IgE的合成，從而達(dá)到治療以IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的目的，提示這可能是針灸能取得長期療效的一個(gè)重要方面[22]。對文獻(xiàn)的定性研究表明針灸治療變應(yīng)性鼻炎的總有效率與對照組相似[23]；對于血清特異性IgE的改善，僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道，并得出了相反的結(jié)論；僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了針灸治療改善嗜酸性粒細(xì)胞的情況。此外，有研究表明針灸治療組和對照組的緩解藥物使用情況無差異，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[24-26]。結(jié)論 ：針灸治療能改善變應(yīng)性鼻炎的癥狀，無明顯不良反應(yīng) ；但對于疾病實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善還需更多的大樣本臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5 天灸治療

天灸治療變應(yīng)性鼻炎是中醫(yī)藥的特色療法之一，能有效改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。其主要有三伏天灸和平日天灸兩種形式[27]。但三伏天灸和平日天灸兩種形式治療變應(yīng)性鼻炎具有相似的療效[28]，患者的臨床癥狀、體征、甚至生活質(zhì)量的改善幾乎相同。因此，天灸可作為治療變應(yīng)性鼻炎的常規(guī)治療手段之一，全年均可進(jìn)行天灸治療。其治療機(jī)制是把藥物貼到特定穴位[29]，通過藥物-腧穴-經(jīng)絡(luò)-臟腑的途徑，以散寒驅(qū)邪、溫肺補(bǔ)腎、健脾益氣、行氣通竅，使人體陽氣充沛，抗寒能力增強(qiáng)，調(diào)節(jié)氣血陰陽，調(diào)整和增強(qiáng)人體免疫功能，從而減輕變應(yīng)性鼻炎的癥狀，提高患者生活質(zhì)量。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)天灸治療變應(yīng)性鼻炎的機(jī)制可能是INF-γ濃度提高[30]。然而，暫時(shí)尚未有研究證實(shí)其能根治變應(yīng)性鼻炎。

6 避開過敏原

孫霄云等[31]采用體外過敏原特異性IgE抗體檢測試劑盒對403例患者進(jìn)行血清特異性IgE檢測過敏原，分析過敏性鼻炎患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)及血清特異性IgE檢測的常見過敏原，得出結(jié)論：①本次研究中過敏性鼻炎的過敏原主要是螨蟲，其次是由艾蒿引起的過敏性鼻炎，豚草、屋塵、狗及貓引起的過敏性鼻炎也較常見。②皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)及血清特異性IgE檢測過敏原結(jié)果為艾蒿、樹木組合、螨蟲、狗、貓、霉菌有較好的一致性。③年齡、工作環(huán)境及有無既往過敏史是影響過敏性鼻炎患者癥狀積分的因素。過敏源存在于人們生活的方方面面，如發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)應(yīng)該盡量避開過敏原及引起過敏反應(yīng)的環(huán)境[32]。

7 展望

變應(yīng)性鼻炎是臨床常見病及多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不明確，其常規(guī)治療手段不能治愈疾病，藥物治療有副作用，因此治療變應(yīng)性鼻炎及探討其機(jī)制具有極大的發(fā)展前景。筆者認(rèn)為治療變應(yīng)性鼻炎有以下的發(fā)展方向：①中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合治療變應(yīng)性鼻炎。西藥治療作用迅速，但副作用多，如產(chǎn)生引起心臟毒性、刺激食欲、頭痛、眩暈等不良反應(yīng)；中藥治療副作用少，遠(yuǎn)期療效好，但作用速度慢。故中西醫(yī)結(jié)合治療能將兩者取長補(bǔ)短。②中藥噴霧劑治療變應(yīng)性鼻炎。目前中藥治療變應(yīng)性鼻炎以湯劑為主，患者服用中藥不便，且藥物經(jīng)過首過消除，進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少，藥效降低。而使用中藥噴霧劑治療，患者能便利地用藥，藥物直接通過鼻黏膜吸收，吸收迅速，能發(fā)揮最大的藥效。③基因水平治療變應(yīng)性鼻炎。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種基因與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病存在相關(guān)性，并影響發(fā)病過程，但基因水平上研究尚處于初級階段，并不能完全明確基因與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系。未來可利用基因芯片等技術(shù)，觀察人變應(yīng)性鼻炎基因表達(dá)譜，明確基因參與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)理，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研制DNA疫苗，使人體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。

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（收稿日期：2015.11.16）