翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

覃瑞

【關(guān)鍵詞】發(fā)病機(jī)制：翼狀胬肉

中圖分類號：R777.33文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.029

翼狀胬肉是眼瞼裂球結(jié)膜及結(jié)膜下組織增生，并向瞳孔方向發(fā)展，侵犯角膜的病變，因其形狀似昆蟲的翅膀而得名。其標(biāo)本中可見大量的纖維及血管，分布有交錯的結(jié)締組織，主要含有彈性纖維，翼狀胬肉組織中有增生活躍的成纖維細(xì)胞及豐富的毛細(xì)血管，其周邊有各種炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及漿細(xì)胞等的浸潤。在翼狀胬肉侵犯的角膜組織HE染色切片下，可見角膜前彈力層以及淺層角膜基質(zhì)有纖維組織的侵入，角膜前彈力層及淺層基質(zhì)發(fā)生變性，纖維組織排列紊亂，失去透明性，有少量新生血管和炎癥細(xì)胞。該病在國內(nèi)不同地區(qū)報(bào)道的發(fā)病率差異較大，如武漢城區(qū)及周邊農(nóng)村總發(fā)病率為3.85%[1]，寧夏地區(qū)總發(fā)病率為6.16%[2]，晉城市三河鎮(zhèn)50歲以上人群發(fā)病率高達(dá)8.81%[3]。目前，關(guān)于翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制的理論尚未明確，主要包括以下幾方面。

1長期日光曝曬

戶外活動常受到日光曝曬，因工作的種類、場所不同，日曬的時間、強(qiáng)度也不同。已有研究表明，長期戶外活動的農(nóng)民、漁民等人群翼狀胬肉的發(fā)病率明顯高于其他人群。長期的日光曝曬，人的眼睛表面可產(chǎn)生大量反應(yīng)性氧化物，誘發(fā)炎癥形成及膠原纖維蛋白的沉積[4]。另外，過度的日光曝曬也可能和手術(shù)治療后翼狀胬肉的復(fù)發(fā)有關(guān)[5]。日光中紫外線對人眼的作用，可誘導(dǎo)結(jié)膜中膠原蛋白的變性，有人推測，膠原蛋白與周圍組織的交聯(lián)纖維化，在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用[6]。雖然存在日光的暴曬，但在早期和復(fù)發(fā)的翼狀胬肉中，膠原蛋白未見過度的表達(dá)[7]。因此間接說明，在翼狀胬肉的發(fā)病中可能存在其他關(guān)鍵的因素。日光暴曬后首先產(chǎn)生炎癥細(xì)胞、炎癥因子參與損傷的修復(fù)。因此考慮翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中會有炎癥的參與。

2炎癥

炎癥激活細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長因子β，在前者的作用下，刺激成纖維細(xì)胞合成并分泌膠原蛋白[8]。膠原蛋白沉積、不規(guī)則交聯(lián)、纖維化，從而導(dǎo)致病變組織變得不透明[9]，形成了不透明的翼狀胬肉組織，轉(zhuǎn)化生長因子β同時也抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，從而抑制膠原蛋白的分解，利于翼狀胬肉的進(jìn)一步發(fā)生和發(fā)展。炎癥也誘導(dǎo)血管生長因子的生成[10]，導(dǎo)致毛細(xì)血管在翼狀胬肉中大量形成，利于翼狀胬肉的進(jìn)一步生長。此外，炎癥激活的轉(zhuǎn)化生長因子β促進(jìn)了血管生成生長因子的表達(dá)，促進(jìn)翼狀胬肉的生長。但有研究表明，紫外線暴露程度與翼狀胬肉中的炎癥水平無明顯相關(guān)性，說明翼狀胬肉中炎癥的發(fā)生與暴露于陽光的嚴(yán)重程度不呈正比[11]，可能是機(jī)體通過基因的調(diào)控，控制炎癥發(fā)生的程度。因此，單一的炎癥因素不能充分闡明翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制，故有學(xué)者提出了DNA 損傷的機(jī)制。

3DNA損傷

在環(huán)境、炎癥、遺傳等因素的影響下，翼狀胬肉病變區(qū)域發(fā)生DNA損傷，引起纖維蛋白原及毛細(xì)血管的過度表達(dá)，促進(jìn)翼狀胬肉的形成。近期的研究表明，翼狀胬肉組織中8羥基脫氧鳥苷呈陽性表達(dá)，導(dǎo)致正常的DNA轉(zhuǎn)錄不能正常進(jìn)行，正常的結(jié)膜組織不能被表達(dá)，在其他修復(fù)因素的作用下，以纖維蛋白原的形式表達(dá)，提示DNA氧化損傷在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中有一定作用，DNA氧化損傷可能作為上游的因素，導(dǎo)致凋亡相關(guān)基因bcl2的增高，從而抑制正常的細(xì)胞凋亡，造成組織細(xì)胞的過度增生，引起翼狀胬肉的發(fā)生和發(fā)展[12]。角膜緣干細(xì)胞的DNA損傷，誘導(dǎo)附近組織的遷移修復(fù)和血管的增生，反復(fù)的DNA損傷及修復(fù)，使局部不斷地增生，形成了翼狀胬肉。但DNA損傷只是在翼狀胬肉發(fā)展的過程中出現(xiàn)，并不是貫穿整個發(fā)病的過程，相關(guān)基因的多態(tài)性可能是導(dǎo)致在相同暴露因素下，部分暴露者發(fā)病而部分暴露者不發(fā)病的原因。因此，有人提出了遺傳對翼狀胬肉的影響。

4遺傳傾向

遺傳因素在翼狀胬肉中起到的作用已經(jīng)受到關(guān)注，但目前未能得到足夠的重視，有報(bào)道認(rèn)為，翼狀胬肉是常染色體顯性遺傳，并且受多個基因的影響[13]。有研究表明，對比有翼狀胬肉和沒有翼狀胬肉的上一代，在同樣的生活環(huán)境和生活習(xí)慣中，有家族史的翼狀胬肉發(fā)病率明顯高于對照組[14]。表明翼狀胬肉的發(fā)生與遺傳有明顯的相關(guān)性。最近的研究表明，活化β連環(huán)蛋白在翼狀胬肉中與miR221相互作用，導(dǎo)致p27Kip1基因的下調(diào)可能是影響翼狀胬肉發(fā)病的機(jī)制之一[15]。遺傳因素中，相關(guān)基因的調(diào)控作用受刺激后易產(chǎn)生膠原蛋白，這極可能是翼狀胬肉易感的主要原因，但單純的遺傳因素并不能起到絕對的發(fā)病，還要在外界刺激的作用下，相應(yīng)部位各種趨化因子、酶、細(xì)胞的共同作用，才能導(dǎo)致翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展。因此，考慮到免疫反應(yīng)可能在翼狀胬肉的發(fā)病過程中起到重要的作用。

5免疫反應(yīng)

翼狀胬肉的免疫反應(yīng)（又稱變態(tài)反應(yīng)）主要是Ⅱ類變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和吞噬作用）和Ⅲ類變態(tài)反應(yīng)（抗原抗體復(fù)合物相結(jié)合引起的相關(guān)反應(yīng)）。在外界致病因素如風(fēng)沙、紫外線、粉塵等的作用下，在Ⅱ類免疫反應(yīng)中，免疫細(xì)胞介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞等對致病因素進(jìn)行吞噬，然后細(xì)胞體溶解、壞死，組織纖維化，并不斷侵犯正常的角膜組織，從而形成翼狀胬肉。在Ⅲ類變態(tài)反應(yīng)中，致病因素反復(fù)作用于病變部位，在體內(nèi)形成了特定的抗體，在致病因素的再次作用下，病變部位形成了抗原抗體復(fù)合物沉積，誘導(dǎo)血小板生長因子、腫瘤壞死因子及成纖維細(xì)胞生長因子等炎癥趨化因子的趨附，在眾多因子的作用下，大量的新生血管、纖維蛋白形成，炎癥細(xì)胞浸潤，誘發(fā)并形成了翼狀胬肉。在這個發(fā)病的過程中，纖維蛋白的形成和關(guān)聯(lián)交錯是一個關(guān)鍵點(diǎn)，如能了解其具體過程，或能進(jìn)一步闡明翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制。在翼狀胬肉免疫反應(yīng)的過程中，一系列的生長因子、酶均由于免疫反應(yīng)的趨化作用而表現(xiàn)為高表達(dá)，但是否存在一個起到?jīng)Q定性作用的細(xì)胞因子或者反應(yīng)過程中的酶？由此，想到了影響纖維蛋白形成的一個至關(guān)重要的酶——類賴氨酸氧化酶（lysyloxidaselike 1，Loxl1）。endprint

6 loxl1及其在翼狀胬肉中的研究狀況

loxl1是lox家族中的一員，lox家族成員包括lox、loxl1、loxl2、loxl3、loxl4。其中Loxl1對纖維蛋白的形成起到了重要的作用[16]。Loxl表達(dá)過度時引起細(xì)胞外纖維蛋白的過度交聯(lián)，引起漸進(jìn)的、不可逆的組織纖維化，在眼表疾病中表現(xiàn)為膠原蛋白沉積，與彈性蛋白交聯(lián)，啟動纖維蛋白的形成，誘發(fā)翼狀胬肉。在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中，纖維蛋白的形成是翼狀胬肉的重要組成部分，因此，闡明翼狀胬肉中影響纖維蛋白形成的因素，可能對闡明翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制起到關(guān)鍵的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，loxl1在翼狀胬肉的表達(dá)明顯增高[17]，其表達(dá)增高與年齡、性別等無相關(guān)性，由此推斷，翼狀胬肉中l(wèi)oxl1的高表達(dá)可能與翼狀胬肉的形成有關(guān)，而正常的結(jié)膜組織中也有l(wèi)oxl1的表達(dá)，但較翼狀胬肉中l(wèi)oxl1的表達(dá)明顯低，可能與其基因的多態(tài)性有關(guān)，對應(yīng)堿基序列的多態(tài)性可能是loxl1在翼狀胬肉中和正常結(jié)膜中表達(dá)差異的原因。與此同時，活化形式的loxl1 也是一種趨化因子，它可以使多種細(xì)胞如外周血單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等發(fā)生趨化運(yùn)動，從而為翼狀胬肉的生長提供豐富的毛細(xì)血管。loxl1基因在翼狀胬肉中及在正常結(jié)膜組織中的不同表達(dá)，是否由于其基因序列或堿基序列的差異引起有待進(jìn)一步研究，其異常表達(dá)與其重要的活性基團(tuán)——銅離子有密切關(guān)系。loxl1是一個具有銅結(jié)合部位的胺氧化酶，銅是loxl1的重要輔基，loxl1只有與銅結(jié)合才具有活性，能將伯胺氧化成醛[17]。如果銅離子的含量發(fā)生變化，翼狀胬肉發(fā)病可能受到影響。因此，測定翼狀胬肉中的銅離子含量，可以佐證loxl1的高表達(dá)，同時，減少或增加翼狀胬肉中的銅離子，可能對翼狀胬肉患者的治療產(chǎn)生影響。將銅離子還原有可能影響loxl1的活性，從而干擾翼狀胬肉的纖維化進(jìn)程，阻斷翼狀胬肉的形成。

7角膜緣干細(xì)胞屏障對翼狀胬肉的影響

角膜緣干細(xì)胞屏障是指在正常的情況下，角膜緣干細(xì)胞正常的表達(dá)，產(chǎn)生角膜上皮、結(jié)膜上皮細(xì)胞，新產(chǎn)生的細(xì)胞不斷遷移，取代和修復(fù)衰老的眼表細(xì)胞，維持正常的眼表結(jié)構(gòu)和功能。角膜緣干細(xì)胞移植已經(jīng)在臨床上開展多年，已經(jīng)表明能有效治療和減少翼狀胬肉的復(fù)發(fā)[18，19]，但角膜緣干細(xì)胞是如何阻止翼狀胬肉的復(fù)發(fā)和修復(fù)眼表仍然未知，目前的大體理解為，角膜緣干細(xì)胞移植后，建立了健康的角膜緣，干細(xì)胞能分化出成熟的角膜上皮細(xì)胞、結(jié)膜細(xì)胞，修復(fù)損傷的眼表并分泌淚液的重要成分，參與淚膜的形成，濕潤和維持眼表，阻止翼狀胬肉的形成。

綜上所述，翼狀胬肉既往的發(fā)病機(jī)制未能完全解釋翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展。對loxl1和角膜緣干細(xì)胞的研究，可能是完善翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的重要理論補(bǔ)充。參考文獻(xiàn)[1] 陳雅瓊，袁媛，胡耀.武漢城區(qū)及周邊農(nóng)村翼狀胬肉患病率的流行病學(xué)調(diào)查[J].國際眼科雜志，2011，11（2）：301302.

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（收稿日期：2015-07-13修回日期：2015-11-27）

（編輯：潘明志）±s）endprint