人參皂苷Rg₁對(duì)心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用的研究進(jìn)展

董艷紅　胡婷婷　代良萍　謝曉芳　彭成

【摘要】人參皂苷Rg₁是人參中的重要成分之一?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示人參皂苷Rg₁在對(duì)人體的很多方面具有很強(qiáng)的藥理活性，特別是在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。本文通過檢索近10年來人參皂苷Rg₁心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)藥理研究文獻(xiàn)，綜述人參皂苷Rg₁在此兩個(gè)方面的藥理作用，結(jié)果表明人參皂苷Rg₁在心血管系統(tǒng)有保護(hù)心肌細(xì)胞、抗心肌缺血和促血管再生作用；對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有抗腦缺血再灌注損傷、益智、抗神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷的作用，為其藥物開發(fā)提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷Rg₁；藥理作用；心血管系統(tǒng)；神經(jīng)系統(tǒng)；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R285文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2016）03-0030-03

人參皂苷Rg₁（Ginsenoside Rg₁）分子式為C42H72O14，分子量為801.08g/mol，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，是中藥人參、三七等人參屬藥材的主要藥理活性成分之一，屬于人參三醇類成分。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg₁具有多個(gè)方面的生物學(xué)活性，尤其對(duì)心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)有顯著調(diào)節(jié)作用。本文將通過整理近10年公開發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道，綜述人參皂苷Rg₁調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用，總結(jié)生物學(xué)活性特點(diǎn)。

1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

1.1 保護(hù)心肌細(xì)胞 人參皂苷Rg₁對(duì)多種原因所致心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。心肌肥厚即心肌的蛋白含量增加，細(xì)胞體積變大，是心力衰竭的重要病理表現(xiàn)之一，抑制或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚對(duì)改善心臟功能具有重要意義。姜文大等[1]給予股動(dòng)脈結(jié)扎致心室肥厚大鼠灌胃人參皂苷Rg₁1、2、4mg/kg，連續(xù)11周，結(jié)果Rg₁1.4 mg/kg均能顯著降低大鼠心臟質(zhì)量指數(shù)和左心室質(zhì)量指數(shù)，同時(shí)降低左心室收縮壓、左心室舒張末壓、左心室內(nèi)壓最大升降速率。魯美麗等[2-3]對(duì)異丙腎上腺素（ISO）5mg/kg腹腔注射致心肌肥厚大鼠灌胃人參皂苷Rg₁2、4mg/kg，結(jié)果可明顯降低大鼠全心質(zhì)量指數(shù)和左心室質(zhì)量指數(shù)，改善心臟形態(tài)學(xué)變化，使心肌細(xì)胞上ANP mRNA表達(dá)和CaN蛋白表達(dá)均不同程度降低。李鐵成等[4]以人參皂苷Rg₁15、30、60mol/L作用于葡萄糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞肥大模型，結(jié)果Rg₁30、60mol/L可使肥大心肌細(xì)胞活力升高，細(xì)胞內(nèi)[Ca.2+]i瞬間變化的峰值降低，且其對(duì)胞內(nèi)Ca.2+的抑制作用與維拉帕米相似。王琰[5]等采用100μg/L腫瘤壞死因子（TNF-α）誘導(dǎo)體外培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞肥大，再給予15μmol/L人參皂苷Rg₁作用48h，結(jié)果使心肌細(xì)胞體積和細(xì)胞蛋白含量下降，并可降低細(xì)胞ANP mRNA、TLR4 mRNA表達(dá)降低、lkBα蛋白含量升高。魯美麗[6]等發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg₁25、50 mol/L可有效改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)大鼠乳鼠心肌細(xì)胞肥大，機(jī)制與抑制心肌細(xì)胞內(nèi)[Ca.2+]i瞬間峰值增大和鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)增加有關(guān)；嚴(yán)廣華等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷前給予細(xì)胞人參皂苷Rg₁10、40μmol/L預(yù)處理12h，可使心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率和細(xì)胞存活率都提高，同時(shí)減少細(xì)胞漏出乳酸脫氫酶（LDH）含量和減少細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF-α）。鄔丹丹等[8]采用10μmol /L異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞肥大，再以12.5、25、50μmol /L人參皂苷Rg₁作用30min，結(jié)果25、50μmol /L能使心肌細(xì)胞體積減小，使總蛋白含量降低，使心肌細(xì)胞（ANP）mRNA、p65 蛋白表達(dá)下調(diào)和過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α（PGC-1α）蛋白表達(dá)上調(diào)，且呈劑量相關(guān)性。廖景光等[9]對(duì)H9C2細(xì)胞缺氧/復(fù)氧模型給予丹參酮IIA、人參皂苷Rg₁或二者混合物，結(jié)果丹參酮IIA與人參皂苷Rg₁聯(lián)合用藥組細(xì)胞活力明顯增高，并上調(diào)Bcl-2和下調(diào)Bax表達(dá)，顯示對(duì)缺損傷心肌細(xì)胞有抗細(xì)胞凋亡作用；Zhu 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg₁可通過增加SOD活性、減少活性氧及抑制細(xì)胞內(nèi) Ca.2+超載，對(duì)缺氧/復(fù)氧刺激的大鼠心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。

1.2 抗心肌缺血和促血管再生 金巖等[11]給予左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎致急性心肌梗死大鼠腹腔注射人參皂苷Rg₁1、5mg/kg，1次/d，連續(xù)2周，結(jié)果在3、7、10、14d檢測(cè)顯示，人參皂苷Rg₁的兩個(gè)劑量組均可使梗死區(qū)的血管生成數(shù)量穩(wěn)定持續(xù)增加，腦組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）mRNA表達(dá)隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)呈增高趨勢(shì)，至14d時(shí)VEGF出現(xiàn)停止或下降，而HIF-1α繼續(xù)升高。張慶勇等[12]的研究也顯示，人參皂苷Rg₁5、10 mg/kg 腹腔注射可明顯減少冠脈結(jié)扎致心肌梗死大鼠的心肌梗死面積，且人參皂苷Rg₁10 mg/kg 可提高大鼠血清SOD 、GSH-Px活性，降低丙二醛（MDA）含量，提示其抗心肌缺血作用除與調(diào)節(jié)血管活性因子和缺氧相關(guān)因子有關(guān)外，還與抗氧化損傷有關(guān)。張慶勇等[13-14]采用左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法制備造鼠急性心肌缺血模型，然后腹腔注射人參皂苷Rg₁5、10、15mg/kg，結(jié)果10、15mg/kg組心肌梗死面積明顯減小，微血管密度明顯增加，且血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體R1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體R2含量和磷酸化蛋白激酶B活性均增強(qiáng)，同時(shí)明顯降低心肌一氧化氮（NO）含量；楊敏等[15]研究也顯示，人參皂苷Rg₁對(duì)此動(dòng)物模型可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體Flk-1的表達(dá)促進(jìn)血管再生和缺血心臟功能的恢復(fù)。

2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用

2.1 抗腦缺血再灌注損傷 鄭國(guó)慶等[16-19]采用線栓法制作大鼠腦缺血再灌注模型，再給予腹腔注射人參皂苷Rg₁40、20、10mg/kg， 2次/d，連續(xù)3d，結(jié)果Rg₁20、40mg/kg可使損傷腦組織水通道蛋白-4（AQP4）和伊文思藍(lán)（EB）的表達(dá)先增加后減少，72h達(dá)到最高峰，同時(shí)40mg/kg人參皂苷Rg₁能顯著改善大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀，使CA1區(qū)細(xì)胞排列整齊，間質(zhì)水腫程度減輕；10、20、40mg/kg均能減輕腦細(xì)胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹度和線粒體嵴斷裂程度、使半胱氨酸天冬氨酸3（Caspase-3）表達(dá)和NO、iNOS含量降低，同時(shí)nNOS含量增高；人參皂苷Rg₁20、40mg/kg使神經(jīng)元存活數(shù)量增加，同時(shí)增加Bcl-2蛋白表達(dá)而降低Bax蛋白表達(dá)。于利等[20-21]通過右側(cè)大腦中動(dòng)脈栓塞法制備大鼠腦缺血模型，然后給予人參皂苷Rg₁腹腔注射10、20、40mg/kg，結(jié)果可提高大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）-1、腫瘤壞死因子受體（TNFR）-1的表達(dá)。Zhou[22]等采用頸外動(dòng)脈尼龍絲制備缺血再灌注大鼠，于模型制備前連續(xù)3天腹腔注射人參皂苷Rg₁20 mg/ kg，能夠顯著降低造模后大腦血腦屏障的通透率，也同時(shí)降低腦組織水通道蛋白-4（AQP4）表達(dá)。Xie[23]等對(duì)給予大腦中動(dòng)脈閉塞致缺血再灌注損傷大鼠腹腔注射人參皂苷Rg₁40mg/kg，連續(xù)21天，也能顯著減少大鼠腦梗死面積，降低大鼠血腦屏障通透率，并明顯下調(diào)腦組織蛋白酶激活受體-1（PAR-1）蛋白表達(dá)。張壯等[24]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg₁3.13、1.56、0.87μmol/L對(duì)缺氧/缺糖損傷的神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可顯著降低LDH的漏出量。

2.2 益智 王玉珠等[25]給予正常大鼠灌胃人參皂苷Rg₁20mg/kg，1次/d，連續(xù)3d，結(jié)果可使大鼠海馬環(huán)腺苷酸（cAMP）水平升高、使海馬和腦皮質(zhì)磷酸化cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白（p-CREB）增強(qiáng)，海馬磷酸二酯酶（PDE）活性降低。王茜等[26]對(duì)C57BL/6N小鼠預(yù)防性給予腹腔注射人參皂苷Rg₁10mg/kg，連續(xù)3d，再腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）致小鼠帕金森癥（PD），結(jié)果人參皂苷Rg₁可使小鼠PD癥狀減輕，黑質(zhì)區(qū) TH陽性細(xì)胞數(shù)明顯增多，F(xiàn)ADD、FLIP及Caspase-3陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少，胞漿染色淺；FADD、FLIP和Caspase-3蛋白表達(dá)水平降低。王敏等[27-28]給予21d齡SD大鼠飲用含有醋酸鉛30 mg/k的生理鹽水以使鉛中毒，染鉛后第2d開始給予腹腔注射人參皂苷Rg₁5、15 、45 mg / kg，1 次/d，連續(xù)2周，結(jié)果可降低染鉛幼鼠血和腦鉛含量，通過Y-迷宮實(shí)驗(yàn)及Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)顯示45 mg/kg人參皂苷Rg₁分別可明顯減少鉛中毒大鼠達(dá)到學(xué)會(huì)所用的時(shí)間及增加大鼠穿越平臺(tái)的次數(shù)。

2.3 抗神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷 宋姌等[29]采用束縛合冷水游泳方法制備大鼠慢性疲勞綜合癥模型，每天灌胃給予人參皂苷Rg₁60mg/kg，6周，結(jié)果可使大鼠體重減輕、自發(fā)活性減少、抑郁等癥狀改善，并且減輕大鼠腦組織脂質(zhì)過氧化物的沉淀。楊璐萌[30]以6mg/kg人參皂苷Rg₁飼喂小鼠，3次/d，連續(xù)12個(gè)月，結(jié)果明顯降低小鼠腦組織中H2O2、羰基化蛋白質(zhì)含量，提高SOD活性，降低神經(jīng)元細(xì)胞中脂褐素的積累，減少線粒體結(jié)構(gòu)的衰老損傷。Zhu等[31]給予D-半乳糖致衰老大鼠腹腔注射人參皂苷Rg₁20 mg/kg，連續(xù)28d，結(jié)果能夠顯著增加衰老大鼠海馬SOX-2表達(dá)和減少Aeg-1表達(dá)，提高海馬細(xì)胞增殖能力；提高抗氧化酶GSH-Px以及SOD活力；降低前炎性細(xì)胞因子IL-1b， IL-6 以及 TNF-α分泌；增加端粒酶長(zhǎng)度及活性；下調(diào)成年大鼠海馬中細(xì)胞衰老相關(guān)基因p53、p21、p19 mRNA的表達(dá)。

He等[32]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg₁以5μM、20μM、60μM作用于氧糖剝奪致大鼠原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元損傷24h，結(jié)果20μM、60μM能夠有效降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和神經(jīng)元型一氧化氮合酶活力，抑制海馬細(xì)胞的凋亡。彭成等[33]對(duì)原代培養(yǎng)正常大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞給予人參皂苷Rg₁1、2、4 mg/ml作用30min，結(jié)果可不同程度增加正常神經(jīng)細(xì)胞元LDH含量和細(xì)胞內(nèi)SOD活力，降低細(xì)胞內(nèi)ACP和MDA含量。

綜上，人參皂苷Rg₁在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)可通過多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能或直接對(duì)組織有保護(hù)作用，是其人參益氣固脫藥效的重要作用機(jī)制，同時(shí)也為人參皂苷Rg₁在防治心血管疾病和神經(jīng)疾病相關(guān)藥物開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)，尤其在對(duì)缺血缺氧性損傷方面是其重點(diǎn)。然而，縱觀近年研究文獻(xiàn)，研究仍比較淺顯，分子作用靶點(diǎn)不太清晰。在今后的研究中，可以缺血性損傷或缺氧性損傷為核心，采用激光共聚焦技術(shù)、膜片鉗技術(shù)、細(xì)胞生理記錄等技術(shù)，有針對(duì)性開展人參皂苷Rg₁對(duì)心臟或神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用研究，最終為開發(fā)防治心肌梗死、缺血性腦梗死等臨床常見病的一類新藥提供更多依據(jù)。

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（收稿日期：2015.12.18）