通過(guò)改進(jìn)的Codogan反應(yīng)合成多取代β-咔啉

鐘　錚， 王新靈， 馮衛(wèi)生， 楊懷霞， 張京玉， 孫德梅

(河南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，河南 鄭州　450046)

?

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

通過(guò)改進(jìn)的Codogan反應(yīng)合成多取代β-咔啉

鐘錚， 王新靈， 馮衛(wèi)生， 楊懷霞， 張京玉， 孫德梅*

(河南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，河南 鄭州450046)

摘要：以苯基硝基吡啶(2a~2e)為前體，三苯基膦為還原劑，DMAc為溶劑，通過(guò)改進(jìn)的Cadogan反應(yīng)合成了5個(gè)多取代β-咔啉(3a~3e)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-ESI-MS確證。在最優(yōu)反應(yīng)條件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反應(yīng)16 h]下，3a~3e收率45%~85%。

關(guān)鍵詞：β-咔啉； 硝基吡啶； Codogan反應(yīng)； 合成

通信聯(lián)系人： 孫德梅，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師， E-mail: sam_zhong@yeah.net

β-咔啉結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性小分子中，具有許多重要的生理活性，如抗焦慮、抗癌、抗病毒等[1-4]。多取代β-咔啉類(lèi)化合物的合成方法是以色氨酸為原料，經(jīng)Pictet-Spengler反應(yīng)，催化氧化或苯基哌啶二酮環(huán)合等反應(yīng)先制得β-咔啉，再通過(guò)親電取代反應(yīng)引入取代基[5-7]。Appukkuttan等[8]報(bào)道了一種以4-(2-硝基苯基)-吡啶為原料，亞磷酸三乙酯為還原劑，利用Codogan反應(yīng)制備多取代β-咔啉的方法。該方法操作較簡(jiǎn)便，但必須使用微波促進(jìn)才能獲得較好的收率。

本課題組對(duì)文獻(xiàn)[8]方法進(jìn)行改進(jìn)，以取代4-苯基-3-硝基吡啶為原料，通過(guò)催化氫化和重氮化反應(yīng)先制得苯基疊氮基吡啶，再利用疊氮化物熱分解反應(yīng)合成了一系列多取代咔啉化合物[9]。改進(jìn)后的方法實(shí)用性提高，但反應(yīng)步驟增加，尤其是含鹵原子的硝基吡啶中間體在催化氫化反應(yīng)中會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的脫鹵副反應(yīng)。

在此基礎(chǔ)上，本文以苯基硝基吡啶(2a~2e)為前體，三苯基膦為還原劑，DMAc為溶劑，通過(guò)改進(jìn)的Cadogan反應(yīng)合成了5個(gè)多取代β-咔啉(3a~3e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-ESI-MS確證。在最優(yōu)反應(yīng)條件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL,于170 ℃反應(yīng)16 h]下，3a~3e收率45%~85%。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

TEMP-MELT型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AMX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；HP 5989A型質(zhì)譜儀。

2a~2e按文獻(xiàn)[10]方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2合成

(1) 3a~3e的合成(以3a為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下,在反應(yīng)瓶中依次加入3-硝基-4-苯基吡啶(2a)800 mg(4 mmol),三苯基磷2.62 g(10 mmol)和DMAc 5 mL，攪拌使其溶解；于170 ℃反應(yīng)16 h。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=20 ∶1.0 ∶0.2]純化得灰白色粉末3a 416 mg。

以2b~2e替代2a，用類(lèi)似的方法合成灰白色粉末3b~3e。

3a： m.p.196~197 ℃(m.p.198 ℃[3]);1H NMRδ: 9.62~9.44(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.32~8.35(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.19~8.22(d,J=7.1 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.12~7.18(m, 1H), 6.88~6.91(dd,J=8.7 Hz, 7.1 Hz, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H9N2{[M+H]+}169.076 6, found 169.075 7。

3b： m.p.215~216 ℃;1H NMRδ: 9.66~9.49(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.31~8.33(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.88~6.91(d,J=8.7 Hz, 1H), 3.91(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H11N2O{[M+H]+}199.087 1, found 199.086 5。

3c: m.p.250~251 ℃;1H NMRδ: 9.65~9.54(ws, 1H), 8.78(s, 1H), 8.28~8.30(d,J=3.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96~7.98(d,J=3.9 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 3.93(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl{[M+H]+}233.048 2, found 233.047 1。

3d: m.p.287~290 ℃(分解);1H NMRδ: 9.72~9.62(ws, 1H), 9.01(s, 1H), 8.45~9.47(d,J=4.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16~8.18(d,J=4.8 Hz, 1H), 3.98(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl2{[M+H]+}267.009 2, found 267.007 9。

3e: m.p.268~270℃(分解);1H NMRδ: 9.77~9.64(ws, 1H), 8.80(s, 1H), 8.41~8.44(d,J=5.1 Hz, 1H), 8.19~8.21(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.21(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H7N2Cl2{[M+H]+}236.998 6, found 236.998 1。

2結(jié)果與討論

2.1合成

以3a的合成為例，研究了還原劑、溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可以看出，亞磷酸三乙酯和三丁基膦沸點(diǎn)較低，反應(yīng)溫度只能達(dá)到150 ℃，收率較低(No.1， No.3)；三苯基膦反應(yīng)活性較高，能在較高溫度下反應(yīng)，收率最高(65%)。

在還原劑及其用量相同的情況下，通過(guò)比較溶劑可以看出(No.4~No.7),以DMAc為溶劑，收率高于DMF和二氯苯，說(shuō)明沸點(diǎn)更高，極性較大的溶劑(DMAc)是最優(yōu)溶劑。

由表1 還可以看出，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(No.6)，還原劑用量過(guò)多(No.7)或過(guò)少(No.8)都會(huì)使收率降低。因此，最佳的反應(yīng)條件為(No.9)，即2a 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反應(yīng)16 h。

表13a合成條件優(yōu)化*

Table 1Optimization of synthesizing conditions of 3a

No.還原劑/用量a溶劑溫度/℃時(shí)間/h收率/%1P(OEt)3/40無(wú)15024502P(OPh)3/12o-DCBb18024443PBun3/12o-DCB15024464PPh3/12o-DCB18024655PPh3/12DMF15024416PPh3/12DMAc17024687PPh3/12DMAc17016728PPh3/8DMAc17016629PPh3/10DMAc1701672

*2a 4 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2；ammol;b鄰二氯苯

2.2底物擴(kuò)展

在最佳反應(yīng)條件下對(duì)底物進(jìn)行擴(kuò)展，結(jié)果見(jiàn)Scheme 1。由Scheme 1分析可見(jiàn)，底物中有斥電子取代基，收率較高，有吸電子基，收率較低。

參考文獻(xiàn)

[1]Cao R H, Peng W L, Wang Z,etal.β-Carboline alkaloids:Biochemical and pharmacological functions[J].Current Medicinal Chemistry,2007,14(4):479-500.

[2]Cain M, Weber R W, Guzman F,etal.β-carbolines:Synthesis and neurochemical and pharmacological action on brain benzodiazepine receptors[J].J Med Chem,1982,25(9):1081-1091.

[3]Ishida J, Wang H K, Bastow K F,etal. Antitumor agents 201:Cytotoxicity of harmine andβ-carboline analogs[J].Bioorg Med Chem Lett,1999,9(23):3319-3324.

[4]王曉璐，方玉春，李靜. IKKβ結(jié)構(gòu)與功能及其抑制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2012,28(2):158-161.

[5]Castro A C, Dang L C, Soucy F,etal. Novel IKK inhibitors:β-Carbolines [J].Bioorg Med Chem Lett,2003,13(14):2419-2422.

[6]林志剛，聞韌，張建革，等. 1-氨基-γ-咔啉衍生物合成方法研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2003,13(5):267-269.

[7]Suzuki H, Tsukakoshi Y, Tachikawa T,etal. A new synthesis of 4-oxygenatedβ-carboline derivatives by Fisher indolization[J].Tetrahedron Lett,2005,46(22):3831-3834.

[8]Appukkuttan P, Eycken E V, Dehaen W. Microwave-enhanced cadogan cyclization:An easy access to the 2-substituted carbazoles and other fused heterocyclic systems[J].Synlett,2005,(1):127-133.

[9]王竝，林國(guó)強(qiáng)，鐘錚. 一種制備7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法:CN 101 245 066[P].2008.

[10]Li J J, Norton M B, Reinhard E J,etal. Novel terphenyls as selective cyclooxygenase-2 inhibitors and orally active anti-inflammatory agents[J].J Med Chem,1996,39(9):1846-1856.

Synthesis of Polysubstitutedβ-Carboline by

Improved Cadogan Reaction

ZHONG Zheng,WANG Xin-ling,FENG Wei-sheng，

YANG Huai-xia,ZHANG Jing-yu，SUN De-mei*

(School of Pharmacy, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China)

Abstract：Five polysubstitutedβ-carbolines(3a~3e) were synthesized by improved Cadogan reaction, using phenylnitro pyridine(2a~2e) as precursors, P(Ph)3as reductant and DMAc as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and HR-ESI-MS. The yields of 3a~3e were 45%~85%, under the optimized conditions[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, reacted at 170 ℃ for 16 h], respectively.

Keywords：β-carboline; nitro pyridine； Cadogan reaction; synthesis

作者簡(jiǎn)介：鐘錚(1980-)，男，漢族，河南新鄉(xiāng)人，博士，主要從事藥物合成與合成方法學(xué)的研究。

基金項(xiàng)目：河南中醫(yī)學(xué)院博士科研基金資助項(xiàng)目(BSJJ2010-28)

收稿日期：2015-09-25；

修訂日期：2015-12-10

中圖分類(lèi)號(hào)：O625.15; O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15335