促性腺激素釋放激素類似物對特發(fā)性中樞性性早熟女童體質(zhì)指數(shù)及骨代謝標(biāo)志物水平的影響

金獻江，羅 越，吳慧平

·論著·

促性腺激素釋放激素類似物對特發(fā)性中樞性性早熟女童體質(zhì)指數(shù)及骨代謝標(biāo)志物水平的影響

金獻江，羅 越，吳慧平

目的 評價促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)對特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)女童體質(zhì)指數(shù)(BMI)及骨代謝標(biāo)志物水平的影響。方法 收集2001年3月—2003年5月就診于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童內(nèi)分泌科門診的ICPP女童60例為ICPP組。選擇同期在兒童內(nèi)分泌科檢查的與ICPP組年齡相匹配的健康女童35例為對照組。ICPP組患兒均給予鹽酸曲普瑞林治療，治療療程2～4年，平均治療療程(2.7±1.2)年。ICPP組患兒開始治療后每個月到院隨訪1次，監(jiān)測身高、體質(zhì)量、骨齡(BA)，計算BMI。停止治療后每半年隨訪1次，隨訪至患兒達到終身高，截至2010年11月，平均隨訪時間(8.2±1.6)年。記錄ICPP組患兒開始治療時、停止治療時、達到終身高時的BA、BMI、超重率、肥胖率，ICPP組患兒治療前、治療后(2年)及對照組女童Ⅰ型前膠原氨基端肽(P1NP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)水平。結(jié)果 ICPP組患兒停止治療時年齡、BA、BMI大于開始治療時(P<0.05)；ICPP組患兒達到終身高時年齡、BA大于開始治療時(P<0.05)；ICPP組患兒達到終身高時年齡、BA大于停止治療時，BMI小于停止治療時(P<0.05)。ICPP組治療前P1NP、N-MID水平高于對照組(P<0.05)；ICPP組治療前β-CTX水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ICPP組治療后P1NP、N-MID水平低于治療前(P<0.05)；ICPP組治療后β-CTX水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 GnRHa在治療ICPP女童時BMI有增加的傾向，但其影響可能是暫時的。GnRHa可明顯抑制成骨細胞過度亢進的功能，對破骨細胞功能的影響較小。

青春期,早熟；人體質(zhì)量指數(shù)；促性腺激素釋放激素類似物；骨代謝標(biāo)志物

金獻江，羅越，吳慧平.促性腺激素釋放激素類似物對特發(fā)性中樞性性早熟女童體質(zhì)指數(shù)及骨代謝標(biāo)志物水平的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(9)：1049-1052.[www.chinagp.net]

Jin XJ,Luo Y,Wu HP.Influence of gonadotropin-releasing hormone analog on BMI and bone metabolism markers of girls with idiopathic central precocious puberty[J].Chinese General Practice，2016，19(9)：1049-1052.

促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)是目前特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)的主要治療藥物，能延緩骨齡(BA)進展，改善患者成年身高，療效肯定[1]。但GnRHa對ICPP女童體質(zhì)指數(shù)(BMI)是否有短期或長期的影響，對骨代謝是否有影響報道較少[2]。本研究通過對接受GnRHa治療的ICPP女童的BMI及骨代謝標(biāo)志物水平進行監(jiān)測，并進行長期隨訪，以探討GnRHa對ICPP女童BMI及骨代謝標(biāo)志物水平是否存在影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 收集2001年3月—2003年5月就診于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童內(nèi)分泌科門診的ICPP女童60例為ICPP組。均符合ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，排除其他生長發(fā)育異常性疾病者。就診年齡5.8～9.0歲，平均就診年齡(6.1±0.8)歲。選擇同期在兒童內(nèi)分泌科檢查的與ICPP組年齡相匹配的健康女童35例為對照組。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒及其家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療 ICPP組患兒均給予鹽酸曲普瑞林(商品名：達菲林，法國博福益普生制藥有限公司生產(chǎn))治療，最初3個月每28 d肌肉注射1次，以后每28～30 d肌肉注射1次，初始劑量100 μg/kg，3個月后行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗，確定下丘腦-垂體-性腺軸功能被完全抑制，然后進行劑量調(diào)整，每次60～80 μg/kg。治療療程2～4年，平均治療療程(2.7±1.2)年。

1.2.2 隨訪 ICPP組患兒開始治療后每個月到院隨訪1次，監(jiān)測身高、體質(zhì)量、BA，計算BMI。停止治療后每半年隨訪1次，隨訪至患兒達到終身高(患兒的身高不再增長)，截至2010年11月，平均隨訪時間(8.2±1.6)年。BA評判采用G-P圖譜法[4]。記錄ICPP組患兒開始治療時、停止治療時、達到終身高時的BA、BMI、超重率、肥胖率。BMI是診斷和篩查兒童肥胖最適宜的方法，以同年齡、同性別第85百分位(P85)≤BMI≤第95百分位(P95)為超重，BMI>P95為肥胖[5]。

1.2.3 血清骨代謝標(biāo)志物水平測定 清晨空腹采集研究對象血樣，分離血清，于-30 ℃冰箱中保存，集中檢測。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ECLIA)法檢測血清Ⅰ型前膠原氨基端肽(P1NP)(參考范圍570.4～785.9 ng/ml)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)(參考范圍1 230.2～2 138.0 pg/ml)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)(參考范圍13.4～16.6 ng/ml)水平。P1NP、β-CTX、N-MID檢測試劑為羅氏公司COBAS產(chǎn)品，操作按說明書進行。分別記錄ICPP組患兒治療前、治療后(2年)及對照組女童P1NP、β-CTX、N-MID水平。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 ICPP組在GnRHa治療及隨訪結(jié)束后，未發(fā)現(xiàn)與GnRHa有關(guān)的不良反應(yīng)，所有患兒的下丘腦-垂體-性腺軸功能迅速得到恢復(fù)。

2.2 ICPP組患兒開始治療時、停止治療時、達到終身高時的各項指標(biāo)比較 ICPP組患兒開始治療時、停止治療時、達到終身高時年齡、BA、BMI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ICPP組患兒開始治療時、停止治療時、達到終身高時超重率、肥胖率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ICPP組患兒停止治療時年齡、BA、BMI大于開始治療時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ICPP組患兒達到終身高時年齡、BA大于開始治療時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ICPP組患兒達到終身高時年齡、BA大于停止治療時，BMI小于停止治療時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.3 對照組與ICPP組血清骨代謝標(biāo)志物水平比較 ICPP組治療前P1NP、N-MID水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ICPP組治療前β-CTX水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。ICPP組治療后P1NP、N-MID水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ICPP組治療后β-CTX水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1 ICPP組患兒開始治療時、停止治療時、達到終身高時各項指標(biāo)比較(n=60)

Table 1 Comparison of different indexes of ICPP group when treatment started,when treatment ended and when final height was reached

時間年齡(歲)BA(歲)BMI(kg/m2)超重〔n(%)〕肥胖〔n(%)〕開始治療時61±0896±06172±237(117)6(100)停止治療時98±05a108±07a184±18a12(200)7(117)達到終身高時142±15ab155±03ab174±21b6(100)7(117)F(χ2)值942610186191016322880c0113cP值<0001<0001000802370945

注：BA=骨齡，BMI=體質(zhì)指數(shù)；與開始治療時比較，aP<0.05；與停止治療時比較，bP<0.05；c為χ2值

Table 2 Comparison of serum bone metabolic markers between control group and ICPP group before treatment

組別例數(shù)P1NP(ng/ml)β?CTX(pg/ml)N?MID(ng/ml)對照組357432±157716733±5021165±31ICPP組608213±161716910±5233185±32t值229201623075P值002408720003

注：ICPP=特發(fā)性中樞性性早熟，P1NP=Ⅰ型前膠原氨基端肽，β-CTX=β-膠原降解產(chǎn)物，N-MID=骨鈣素N端中分子片段

Table 3 Comparison of serum bone metabolic markers of ICPP group before treatment and after treatment

時間P1NP(ng/ml)β?CTX(pg/ml)N?MID(ng/ml)治療前8213±161716910±5233185±32治療后6332±151816326±4591147±28t配對值568805686159P值<00010571<0001

3 討論

ICPP最重要的是下丘腦-垂體-性腺軸功能的全面發(fā)動，下丘腦提前增加了GnRH的分泌水平和釋放水平，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育，骨骼生長加速，GnRHa已經(jīng)成為ICPP的主要治療方法[2]。

本研究結(jié)果顯示，ICPP組患兒停止治療時BMI大于開始治療時，達到終身高時BMI小于停止治療時，提示GnRHa對BMI的影響可能是暫時的，治療期間增加的脂肪在停止治療后會減少到正常，BMI的增長可能與患兒的正常生長發(fā)育有關(guān)[6]。同時也說明，肥胖的ICPP女童在GnRHa治療期間應(yīng)該合理控制體質(zhì)量。

ICPP女童生長速度快，骨代謝迅速，而GnRHa抑制第二性征的發(fā)展，使其生長速率減慢，骨成熟延遲，引起骨密度下降[7]，但由于骨密度的變化幅度極小，而骨代謝標(biāo)志物能快速、及時、靈敏地反映骨轉(zhuǎn)換率，故骨代謝標(biāo)志物越來越引起大家重視[8]。骨代謝標(biāo)志物檢測在成人主要用于骨質(zhì)疏松癥、骨折等方面的研究[9]。同成人比較，兒童骨代謝更加迅速，骨骼不斷生長。骨膠原是骨組織中的最主要蛋白質(zhì)，骨膠原中的97%為Ⅰ型膠原，由成骨細胞產(chǎn)生，成骨細胞在生成成熟的Ⅰ型膠原前，需在特異性肽內(nèi)切酶作用下切除Ⅰ型前膠原的氨基端前肽和羧基端前肽，切除的部分即為P1NP分子和Ⅰ型前膠原C末端前肽(P1CP)分子[10]。因此，P1NP是骨膠原合成時的產(chǎn)物，且其與所形成的骨膠原分子存在1∶1的對應(yīng)關(guān)系，故P1NP水平可準(zhǔn)確反映成骨細胞骨膠原合成活性，特異度較高[10]。N-MID是骨基質(zhì)中重要的特異性非膠原蛋白，在骨合成過程中由成骨細胞產(chǎn)生，維持正常骨礦化，故N-MID能反映成骨細胞活性，是反映骨形成的特異性指標(biāo)[11]。本研究結(jié)果顯示，ICPP組治療前P1NP、N-MID水平高于對照組，提示ICPP女童骨膠原合成增快及成骨細胞活性增強，導(dǎo)致ICPP女童生長加速及BA提前，也說明血清P1NP、N-MID水平對ICPP的診斷及鑒別診斷具有一定意義。ICPP組治療后P1NP、N-MID水平低于治療前，一方面說明GnRHa可明顯抑制成骨細胞過度亢進的功能，其原因可能為：(1)與性激素下降有關(guān)，由于BA的增長與性激素關(guān)系密切，GnRHa抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，使性激素分泌減少，血清雌激素水平恢復(fù)到發(fā)育前期水平，此時骨骼成熟延遲，骨礦化水平下降[12]。Antoniazzi等[13]研究認為，雌激素對骨代謝和骨量的增加意義重大。(2)ICPP女童BA生長加快，對鈣及維生素D的需求增加，導(dǎo)致鈣及維生素D攝入可能相對不足。(3)GnRHa可能引起生長激素(GH)水平降低[14]。Russell等[15]研究表明，青春期兒童發(fā)育過程中P1NP水平與GH水平呈正相關(guān)，還有研究顯示，GH水平減少亦會影響骨礦化[16]。另一方面說明P1NP、N-MID水平的改變是反映GnRHa治療ICPP療效的指標(biāo)之一，可評估療效。β-CTX是破骨細胞在降解骨的過程中釋放出來的Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物，可作為骨吸收檢測的特異性指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，ICPP組治療前β-CTX水平與對照組無差異，由此推測，ICPP女童骨形成增加，而骨吸收增快不明顯，這種骨形成大于骨吸收最終導(dǎo)致患兒生長加速，身高、體質(zhì)量明顯增加，BA明顯提前。ICPP組治療后β-CTX水平與ICPP組治療前無差異，說明GnRHa對破骨細胞功能的影響可能較小。

對骨代謝標(biāo)志物的研究能進一步評價ICPP女童的骨發(fā)育情況，且兒童的生長還與營養(yǎng)、運動等因素有關(guān)，但這些研究還十分有限，且本研究的樣本量不足，研究因素不全面，臨床上更多的病例研究和研究因素還在不斷的補充中。

綜上所述，GnRHa在治療ICPP女童時BMI有增加的傾向，但其影響可能是暫時的。GnRHa可明顯抑制成骨細胞過度亢進的功能，對破骨細胞功能的影響較小。但由于小兒處于生長發(fā)育階段，對骨代謝標(biāo)志物的特異性和敏感性還需進行更深入的探索。

作者貢獻：金獻江進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；羅越、吳慧平進行試驗實施、評估、資料收集。

本文無利益沖突。

[1]Partsch CJ,Heger S,Sippell WG.Management and outcome of central precocious puberty[J].Clin Endocrinol (Oxf ),2002,56(2):129-148.

[2]蔡錫頂,梁黎,李筠,等.性早熟女童骨代謝特點研究[J].臨床兒科雜志，2006，24(1)：51-53.

[3]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)[J].中華兒科雜志,2015,53(6):412-418.

[4]Greulich WW,Pyle SI.Radiographic atlas of skeletal development of hand and wrist[M].California:Stanforld Univercity Press,1950：2-208.

[5]梁黎,傅君芬.兒童肥胖與代謝綜合征[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[6]Cole TJ,Bellizzi MC,Flegal KM,et al.Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide:international survey[J].BMJ,2000,320(7244):1240-1243.

[7]Kordelaar SK,Noordam K,Otten B,et al.Quantitative calcaneal ultrasound parameters and bone mineral density at final height in girls treated with depot gonadotrophin-releasing hormone agonist for central precocious puberty or idiopathic short stature[J].Eur J Pediatr,2003,162(11):776-780.

[8]Luo QY,Xu Y.Variability and clinical application of metabolic markers of bone[J].Tianjin Medical Journal,2015,43(2):221-224.(in Chinese) 羅巧彥,徐勇.骨代謝標(biāo)志物的變異性和臨床應(yīng)用的研究進展[J].天津醫(yī)藥,2015,43(2):221-224.

[9]Saetung S,Chailurkit LO,Ongphiphadhanakul B.Thai traditional massage increases biochemical markers of bone formation in postmenopausal women:a randomized crossover trial[J].BMC Complement Altern Med,2013,25(13):69.

[10]Rotteveel J,Schoute E,Delemarre-van de Waal HA.Serum procollagen I carboxyterminal propeptide (P1CP) levels through puberty:relation to height velocity and serum hormone levels[J].Acta Paediatr,1997,86(2):143-147.

[11]Yang L,Grey V.Pediatric reference intervals for bone markers[J].Clin Biochem,2006,39(6):561-568.

[12]Fang X,Kang HM,Lyu M.Gonadotropin-releasing hormone analog for treating girls with central precocious puberty and its influence on bone metabolism[J].J Mod Med Health,2015,31(21):3225-3229.(in Chinese) 方昕,康慧敏,呂敏.促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟女童及對骨代謝的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015,31(21):3225-3229.

[13]Antoniazzi F,Zamboni G,Bertoldo F,et al.Bone development during GH and GnRH analog treatment[J].Eur J Endocrinol,2004,151(Suppl 1):S47-54.

[14]Cutle GB Jr.The role of estrogen in bone growth and maturation during childhood and adolescence[J].J Steroid Biochem Mol Biol,1997,61(3/6):141-144.

[15]Russell M,Breggia A,Mendes N,et al.Growth hormone is positively associated with surrogate markers of bone turnover during puberty[J].Clin Endocrinol (Oxf),2011,75 (4):482-488.

[16]Bex M,Bouillon R.Growth hormone and bone health[J].Horm Res,2003,60(Suppl 3):80-86.

[17]Gertz BJ,Shao P,Hanson DA,et al.Monitoring bone resorption in early postmenopausal women by an immunoassay for cross-linked collagen peptides in urine[J].J Bone Miner Res,1994,9(2):135-141.

(本文編輯：崔麗紅)

Influence of Gonadotropin-releasing Hormone Analog on BMI and Bone Metabolism Markers of Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty

JINXian-jiang,LUOYue,WUHui-ping.DepartmentofEndocrinology，the2ndAffiliatedHospital&YuyingChildren′sHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

Objective To investigate the influence of gonadotropin-releasing hormone analog (GnRHa) on BMI and bone metabolism markers of girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP). Methods We enrolled 60 girls with ICPP who received treatment in the outpatient unit of the Department of Children Endocrinology of the 2nd Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from March 2001 to May 2003 as ICPP group.At the same time,35 healthy girls with matching age who received examination in the Department of Children Endocrinology were enrolled as control group.Patients of ICPP group were treated with hydrochloric acid and triptorelin for 2 to 4 years with an average treatment course of(2.7±1.2) years. After treatment started, follow-up was conducted once a month in the hospital to monitor height, BMI and BA, and BMI was calculated. After treatment ended, follow-up was conducted once every half a year until final height was reached. By the end of December 2010, the average follow-up time was(8.2±1.6) years.We recorded BA,BMI,overweight rate and obesity rate when treatment started,when treatment ended and when final height was reached;we also recorded the levels of P1NP,β-CTX and N-MID of ICPP group before treatment and 2 years after treatment and of control group before treatment.Results In ICPP group,the age,BA and BMI of the children when treatment ended were higher than those when treatment started (P<0.05);in ICPP group,the age and BA of the children when final height was reached were higher than those when treatment started (P<0.05);in ICPP group,the age and BA of the children when final height was reached were higher than those when treatment ended,and the BMI was lower than that when treatment ended (P<0.05).The levels of P1NP and N-MID of ICPP group were higher than control group before treatment (P<0.05);ICPP group was not significantly different from control group in β-CTX level before treatment (P>0.05).After treatment,the levels of P1NP and N-MID of ICPP group were lower than those before treatment (P<0.05),and the level of β-CTX of ICPP group was not significantly different from that before treatment (P>0.05).Conclusion Girls with ICPP treated with GnRHa are likely to increase in BMI,while the influence may be temporary.GnRHa can effectively inhibit the excessive hyperfunction of osteoblast,but has limited influence on the function of osteoclast.

Puberty,precocious;Body mass index;Gonadotropin-releasing hormone analog;Bone metabolism marker

325000 浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院遺傳代謝內(nèi)分泌科

金獻江，325000 浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院遺傳代謝內(nèi)分泌科；

E-mail：jxj204@163.com

R 585

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.09.013

2015-06-03；

2015-12-14)