腸促胰素類藥物降糖外的心血管保護作用

董鳳芹，徐唯瑋

·臨床研究·

腸促胰素類藥物降糖外的心血管保護作用

董鳳芹，徐唯瑋

糖尿病是最重要的心血管系統(tǒng)疾病危險因素之一，大部分糖尿病患者最終死于心血管并發(fā)癥，近年來抗糖尿病藥物的心血管安全性也受到了越來越多的關注。2008年12月，F(xiàn)DA更是明確要求所有新型抗糖尿病藥物在申請上市前/后應進行心血管風險的安全性評價。腸促胰素類藥物是新近進入臨床的用于治療2型糖尿病的藥物，包括兩大類:一類是胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（GLP-1RA），另一類是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑（DPP-4i）。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性，減少DPP-4對GLP-1和葡萄糖依賴促胰島素多肽（GIP）的降解，提高循環(huán)中的GLP-1和GIP水平。而GLP-1可以促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制食欲，延緩胃排空，改善胰島素抵抗，從多方面改善2型糖尿病的病理生理紊亂。因此，腸促胰素類藥物在臨床上得到了越來越廣泛的應用。GLP-1RA通過激活GLP-1受體起作用，GLP-1受體在人體廣泛表達，包括胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、平滑肌、近端小管和腎小球。因此，腸促胰素類藥物在臨床的使用中表現(xiàn)出多效性的特點。近年越來越多的研究顯示腸促胰素類藥物能夠在良好控制血糖的同時兼具心血管保護效應。本文將對腸促胰素類藥物降糖外的心血管保護作用的機制及迄今可查的評價其臨床安全性的循證醫(yī)學研究證據(jù)作一歸納。

1　腸促胰素類藥物降糖外的心血管保護作用機制

1.1降低血壓在早期動物研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA明顯減輕了鹽誘導的高血壓動物模型的心臟損害。另一項動物實驗發(fā)現(xiàn)利拉魯肽降低了PCOS大鼠模型的平均血壓。在初始治療的2型糖尿病患者中單獨應用GLP-1RA（艾塞那肽或利拉魯肽），其收縮壓或舒張壓都有一定程度的降低。Yoshihara等研究發(fā)現(xiàn)血漿GLP-1水平與收縮壓和舒張壓呈顯著負相關。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究顯示，艾塞那肽治療可降低2型糖尿病患者24 h收縮壓，但對舒張壓和心率沒有明顯影響。一項Meta分析結果也顯示，與胰島素或磺脲類藥物相比，GLP-1受體激動劑降低收縮壓的作用更明顯，但對舒張壓并無明顯影響。另一項Meta分析則顯示，艾塞那肽和利拉魯肽既可降低收縮壓，又可降低舒張壓。LEAD-1～5系列研究的薈萃分析表明，利拉魯肽治療26周最多可使收縮壓下降6.7 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），且在基線血壓較高者效果更顯著。動物實驗表明，沙格列汀能夠使自發(fā)性高血壓大鼠大動脈產(chǎn)生的NO增加，亞硝酸鹽水平下降，NO和亞硝酸鹽的比值上調(diào)，同時降低黏附分子sICAM-1水平，從而使自發(fā)性高血壓大鼠血壓下降12～19 mmHg。糖尿病肥胖大鼠給予西格列汀灌胃，也顯示收縮壓和舒張壓水平的明顯下降。西格列汀單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者也發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓也有下降。但也有文獻報道在不同的高血壓大鼠模型中DPP-4抑制劑對血壓的影響不盡相同，考慮與DPP4抑制劑除通過GLP-1途徑降低血壓外，同時減少內(nèi)皮神經(jīng)肽Y1（NPY1）受體激動劑NPY1-36和肽YY1-36（PYY1-36）的代謝導致血壓升高。日本人群中的研究發(fā)現(xiàn)西格列汀可以降低合并高血壓的2型糖尿病患者的血壓5～11mmHg。有關腸促胰素類藥物降低血壓的機制目前尚未完全闡明，一般認為可能通過以下途徑：（1）通過抑制高血糖的不利影響來改善內(nèi)皮功能，使血管舒張；（2）降低體質(zhì)量；（3）增加尿液和尿鈉排泄；（4）增加胰島素分泌導致血管擴張；（5）激活神經(jīng)通路，抑制交感神經(jīng)興奮性；（6）直接刺激血管內(nèi)皮GLP-1受體引起血管舒張；（7）DPP-4也表達于血管內(nèi)皮細胞，DPP-4抑制劑還能夠激活Src-Akt-eNOS通路促進NO釋放，引起血管舒張；（6）降低血清黏附分子sICAM-1水平。

1.2減重肥胖是公認的心血管疾病危險因素之一。大量研究表明，適當減重有助于減少心血管事件的發(fā)生。GLP-1降糖的同時可以顯著降低食欲，延緩胃排空，其減重效應在3周內(nèi)即可顯現(xiàn)，且可持續(xù)較長時間。一項日本的研究證實利拉魯肽的減重作用甚至可以長期維持至6個月以上。DURATION-3研究和HEELA研究的結果顯示在口服藥基礎上加用艾塞那肽1次/周或2次/d治療較甘精胰島素組體質(zhì)量得到明顯減輕。LEAD-1～6系列研究表明，GLP-1主要降低內(nèi)臟脂肪，特別是對于腰圍基數(shù)大、基線體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高者減重幅度更大，而且內(nèi)臟脂肪減少更明顯。Vilsboll等對21項隨機對照臨床試驗進行Meta分析，結果顯示GLP-1受體激動劑具有顯著的減重效應，尤其在伴有2型糖尿病的肥胖患者中體質(zhì)量平均降幅達到3.2 kg。GLP-1受體激動劑的減重作用可能涉及其對下丘腦攝食中樞的抑制作用，也可能通過延緩胃排空而發(fā)揮作用。DPP-4抑制劑對體質(zhì)量的影響在不同的研究中變異較大，有研究表明沙格列汀可降低體質(zhì)量1.1～1.5 kg；另一項研究則顯示維格列汀既不增加也不減輕體質(zhì)量。

1.3改善血脂譜血脂也是心血管疾病很重要的危險因素。不少研究顯示，高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）和三酰甘油（TG）均為糖尿病患者冠心病風險的預測因素。LDL-C每上升1mmol/L，冠心病風險可增加57%。大鼠頸靜脈輸注GLP-1后，可以觀察到三酰甘油吸收減少，腸道淋巴流量減少，腸道載脂蛋白B-48（ApoB-48）產(chǎn)生減少，提示GLP-1對于控制乳糜微粒的分泌有重要影響。在2型糖尿病患者中也觀察到GLP-1RA對致動脈粥樣硬化血脂譜的有益影響。艾塞那肽10g單次皮下注射即可顯著降低高脂早餐后三酰甘油和ApoB-48、ApoCⅢ水平以及非酯化脂肪酸（NEFAs）的水平，提示GLP-1RA對致動脈粥樣硬化血脂譜的改善并不完全依賴于其降糖或減重的作用。臨床研究中也發(fā)現(xiàn)艾塞那肽1次/周或2次/d治療均可看到患者的血脂指標的顯著改善。一項在151例2型糖尿病患者中的研究也顯示艾塞那肽治療可明顯改善血脂譜，其中血清三酰甘油降低12%，總膽固醇降低5%，低密度脂蛋白膽固醇降低6%，而高密度脂蛋白膽固醇升高24%。Varanasi等對110例糖尿病患者給予6個月的利拉魯肽治療，結果發(fā)現(xiàn)患者的三酰甘油水平明顯下降。在新發(fā)2型糖尿病患者中給予維格列汀或羅格列酮干預治療2年，結果顯示維格列汀組患者的血脂譜改善較羅格列酮組更佳。DPP-4抑制劑西格列汀同樣被發(fā)現(xiàn)能夠降低果糖喂養(yǎng)的倉鼠空腹三酰甘油和極低密度脂蛋白水平。針對2型糖尿病患者的雙盲交叉試驗研究顯示，早餐服用西格列汀100 mg/d共6周能夠降低餐后血漿三酰甘油、apoB-48和游離脂肪酸的水平。腸促胰素類藥物治療在腸道局部控制乳糜微粒分泌，影響餐后血脂譜，使空腹及餐后血脂水平下降，涉及的可能機制是：降低胃排空率，對肝臟脂質(zhì)代謝的直接影響和通過腸上皮或脂肪組織脂質(zhì)動員改變脂蛋白分泌。

1.4改善動脈粥樣硬化（AS）AS是糖尿病患者心腦血管疾病的病變基礎，而GLP-1對AS主要的高危因素包括血管內(nèi)皮損傷和慢性炎癥均有不同程度的改善。研究表明：GLP-1可以通過抑制脂質(zhì)過氧化恢復內(nèi)皮細胞的抗氧化能力，有效減少內(nèi)皮細胞凋亡；且GLP-1呈劑量依賴性降低糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）誘導的內(nèi)皮細胞的活性氧（ROS）生成；利拉魯肽可通過部分激活AMP依賴的蛋白激酶（AMPK），增加NO的產(chǎn)生，抑制核因子B（NF-B）的活化和產(chǎn)生，對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生抗炎保護作用。在apoE敲除的小鼠模型中，GLP-1能夠通過下調(diào)CD36和膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1（ACAT-1）的表達抑制巨噬細胞的浸潤和泡沫細胞形成及主動脈壁粥樣硬化損傷，減少斑塊的面積。臨床研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽和利拉魯肽均可降低2型糖尿病患者血清C反應蛋白、纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）等炎癥因子的水平而間接發(fā)揮心血管保護作用。此外艾塞那肽還被發(fā)現(xiàn)能降低腫瘤壞死因子-（TNF-）的表達，激活小鼠巨噬細胞趨化因子（CC基序）配體2（CCL2）的表達而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。一項前瞻性臨床研究共納入了64例無冠狀動脈疾病史的2型糖尿病患者，所有患者均在固定劑量的二甲雙胍治療基礎上添加利拉魯肽連續(xù)治療8個月。結果顯示，加用利拉魯肽治療可使頸動脈內(nèi)膜中層厚度（反映亞臨床動脈粥樣硬化的指標）下降21%，且這種效應似乎不依賴于血糖和血脂指標的改善。Terasaki等研究顯示，在不影響攝食、體質(zhì)量、血壓、血脂等代謝指標的情況下，維格列汀治療4周可抑制2型糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的進程，并且維格列汀主要是通過提高體內(nèi)GLP-1水平而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應。

1.5改善內(nèi)皮功能Nystrom等的研究納入了合并穩(wěn)定型冠狀動脈疾病的2型糖尿病患者組12例，健康對照組10例，通過高胰島素正葡萄糖鉗夾技術使血糖維持在其空腹水平，發(fā)現(xiàn)合并穩(wěn)定型冠狀動脈疾病的2型糖尿病患者靜脈輸注GLP-1（2 pmol· kg-1·min-1）90 min后測定肱動脈中血流介導的血管舒張（FMD）水平比基線值升高約50%，而0.9%氯化鈉注射液輸注組未見該效應。同時發(fā)現(xiàn)GLP-1輸注對健康對照組的FMD并無明顯影響。但Ayaori等設計了兩項前瞻性、自身交叉的隨機對照臨床研究，第1項研究共納入26例男性2型糖尿病患者，平均年齡（46±5）歲，隨機分成西格列汀組和伏格列波糖組干預6周。結果顯示兩組患者的血糖均較基線明顯改善，伏格列波糖對FMD無明顯影響，而西格列汀組患者的FMD降低51%。第2項研究納入42例2型糖尿病患者，平均年齡（66±8）歲，應用西格列汀或阿格列汀干預6周后均可顯著降低血糖，并且顯著降低了FMD?？紤]可能與DPP-4抑制劑降低了具有更強舒張血管作用的GLP9-36的水平有關。腸促胰素類藥物改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的作用機制尚未完全闡明，但通過激活GLP-1受體發(fā)揮一系列受體后作用可能是最主要的。研究證實，GLP-1與其受體結合后，可通過上調(diào)內(nèi)皮型NO合酶的表達和活性，促進NO的合成，降低活性氧簇的生成，進而改善內(nèi)皮功能。Ceriello等發(fā)現(xiàn)GLP-1能夠減少高血糖誘導的氧化應激并保護血管內(nèi)皮細胞，而且GLP-1還能夠顯著促進內(nèi)皮祖細胞（EPCs）增殖，從而加快了血管內(nèi)皮細胞的修復。此外，GLP-1代謝產(chǎn)物GLP-1（9-36）雖然沒有降糖活性，但也有一定的血管舒張效應。而由于血管內(nèi)皮細胞也表達DPP-4，所以DPP-4抑制劑除了通過增加GLP-1水平間接行使其血管保護作用外，還可直接作用于血管內(nèi)皮細胞起作用，如升高趨化因子SDF-1在機體內(nèi)的水平，促使EPCs向血管內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)化；激活Src-Akt-eNOS通路促進NO釋放，激活血管內(nèi)皮細胞的鉀通道，直接改善內(nèi)皮細胞功能，且該作用不依賴于GLP-1。

1.6減少缺血-再灌注損傷研究表明，對犬科動物給予GLP-1作缺血前的預處理可使其減少梗死面積達40%。Bose等以大鼠缺血再灌注心臟模型為研究對象，也發(fā)現(xiàn)在缺血前給予GLP-1可顯著減小梗死面積。在小鼠心肌梗死模型中，在心肌梗死前使用利拉魯肽預處理7d，手術期間的病死率大大降低，梗死面積減小了27%，心臟破裂風險也明顯下降。在大鼠心肌缺血前1 h給予艾塞那肽并在缺血后繼續(xù)使用4 h可以縮小心肌梗死面積。人類再灌注損傷療效研究中，以左室射血分數(shù)（LVEF）＜40%的急性心肌梗死患者為研究對象，血管成形術后給予GLP-1輸注72 h，總體和局部心室壁運動評分指數(shù)和LVEF明顯改善。Bernink等報道，首次發(fā)生ST段抬高的且TIMI分級為0或1的急性心肌梗死患者在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療時給予艾塞那肽（冠狀動脈造影前給予負荷量5g，隨后24h內(nèi)持續(xù)靜脈輸注20g，維持3d）治療可縮小患者心肌梗死面積。這些發(fā)現(xiàn)的潛在機制可能涉及GLP-1的抗凋亡作用。動物實驗表明，糖尿病前期大鼠經(jīng)過DPP-4抑制劑PFK275-055處理4周后行體外灌注，心肌梗死面積大大降低。DPP-4抑制劑通過增加體內(nèi)GLP-1水平，同樣可以改善冠心病患者的冠狀動脈血流灌注、左心室整體和局部的心肌反應并緩解心肌頓抑。

1.7保護心肌細胞GLP-1受體在心肌細胞、心內(nèi)膜、血管內(nèi)皮和冠狀動脈平滑肌細胞均有表達，GLP-1對心肌的保護效應可被一系列抗凋亡激酶（如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K））的抑制劑所阻斷，這意味著GLP-1可能通過預防心肌細胞的凋亡或增加內(nèi)皮祖細胞的增殖來保護心臟和血管功能。另有研究報道，exendin-4之所以能夠緩解高糖誘導的心肌細胞凋亡，可能和其降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）和C/EBP環(huán)磷酸腺苷反應元件結合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白（CHOP）的表達水平從而對抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有關。這種抗凋亡效應通過降低血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）的水平實現(xiàn)，且能夠被Exendin（9-39）阻斷。此外，在高糖作用下，與心肌細胞凋亡密切相關的肌漿網(wǎng)鈣離子ATP酶2a（SERCA2a）活性下降，exendin-4能夠增加受磷蛋白的磷酸化恢復SERCA2a的活性。DPP-4抑制劑在其他動物模型中也被證實可以改善心力衰竭（下稱心衰），給血糖正常且有起搏誘發(fā)心衰的豬服用西格列汀可增加心搏量及腎小球濾過率。Chinda等認為，DPP-4抑制劑能夠穩(wěn)定心肌缺血時心肌細胞的電生理狀態(tài)，降低心肌缺血時心律失常可能性，并調(diào)整氧化應激時心肌細胞的線粒體功能，從而達到保護心肌細胞的目的。

1.8改善心衰Poornima等的研究顯示，在自發(fā)性高血壓伴心衰的大鼠模型中，通過皮下埋泵的方式緩慢輸注GLP-1（1.5 pmol·kg-1·min-1）3個月可使大鼠的心臟射血分數(shù)增加10%，生存率提高28%。另一項動物實驗也表明，exendin-4能夠減輕機體胰島素抵抗，改善左室射血分數(shù)、心肌纖維化和脂肪變性，而且還可下調(diào)NAPDH氧化酶4，上調(diào)抗氧化劑SOD1的水平改善心肌細胞的氧化應激。GLP-1RA的臨床試驗顯示艾塞那肽和利拉魯肽治療14～26周后，B型腦鈉肽（BNP）水平均下降，提示心臟應激減輕，從而減少2型糖尿病患者心衰的發(fā)生。一項以心力衰竭Ⅲ級或Ⅳ級患者為對象的研究也表明GLP-1可增加左室射血分數(shù)和心肌最大耗氧量。一個可能的解釋是，GLP-1RA的利鈉和利尿效應減少了心臟的循環(huán)容量和壓力負荷，從而改善左室功能。此外，GLP-1還可通過增強心臟內(nèi)胰島素信號通路發(fā)揮改善心衰的效應。DPP-4抑制劑能夠改善起搏相關心衰患者的心腎功能，而且調(diào)節(jié)心肌每搏輸出量和心率，這些效應除了與升高GLP-1水平有關外也與升高具有正性肌力作用的BNP相關。SAVOR研究也提示DPP-4抑制劑能以劑量依賴方式抑制BNP降解。

2　腸促胰素藥物心血管安全性的臨床評價

盡管腸促胰素類藥物對心血管系統(tǒng)和心血管危險因素可能存在著多方面有益的影響，但人們更關注的是這類藥物用于2型糖尿病患者能否降低心血管事件的發(fā)生。自美國FDA明確要求新型抗糖尿病藥物在申請上市前/后應進行心血管風險的安全性評價后，多種腸促胰素類藥物分別以心血管安全性為終點，進行了一系列大型臨床研究。

Nayyar等對沙格列汀的20項臨床試驗進行meta分析，其中沙格列汀2.5mg/d治療組1346例，5 mg/d治療組3 184例，對照組2 864例，干預時間至少206周。結果顯示，與對照組相比，沙格列汀組主要心血管事件（MACE）發(fā)生率呈降低趨勢，但無統(tǒng)計學差異。SAVOR-TIMI53是迄今為止樣本量最大的2型糖尿病心血管安全性臨床研究，共納入16 492例2型糖尿病患者，主要目的是評估沙格列汀用于具有心血管風險的2型糖尿病患者的心血管安全性，患者平均隨訪時間為2.1年。該研究結果表明，沙格列汀相對于安慰劑組在2年時不增加主要復合終點風險，即達到非劣效性終點，說明在心血管并發(fā)癥高風險的2型糖尿病患者中使用沙格列汀不僅具有良好的降糖效果，而且具有心血管安全性。SAVOR-TIMI53研究中看到的沙格列汀增加2型糖尿病患者因心衰而住院的風險的結果是意料之外的。盡管如此，由于該研究中因心衰而住院的事件數(shù)較高，且其為次要復合終點的成分之一，同時該研究中預設終點事件的判定都是在中心盲態(tài)下進行的，因此，這一分析結果可能具有一定的價值。當然我們也應注意到事后分析的局限性及可能的統(tǒng)計學缺陷（重復檢驗、假陽性等）。鑒于此，有必要開展進一步的研究，探索目前研究中發(fā)現(xiàn)的心衰住院風險增加的可能機制，包括隨訪前后對于心臟功能更加仔細的評估。相信隨著研究和隨訪時間的延長，這類藥物的潛在獲益和風險會愈加清晰。

EXAMINE研究證實，在近期發(fā)生冠脈綜合征的2型糖尿病患者中，DPP-4抑制劑阿格列汀與安慰劑相比不增加也不降低主要心血管不良事件發(fā)生率。該研究也在一項事后分析中觀察了阿格列汀對于心衰住院的影響，阿格列汀組和安慰劑組心衰住院的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，提示阿格列汀并未增加心衰住院率。此外，對于有心衰病史和/或有心衰標志物異常（BNP水平升高）的患者使用阿格列汀不會導致新發(fā)的心衰或心衰惡化。2014年美國心臟病學會（ACC）會議上報道了EXAMINE研究探索性終點分析結果表明阿格列汀不增加心衰住院率，部分消除了人們對DPP-4抑制劑增加心衰的擔心。

TECOS研究納入了14 671例具有心肌梗死、卒中、冠狀動脈血管重建、頸動脈或外周血管疾病病史，且正在接受口服降血糖藥物或胰島素聯(lián)合/不聯(lián)合二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，隨機分至西格列汀組（n=7 332）和安慰劑組（n=7 339），中位隨訪3.0年。結果顯示：西格列汀的心血管安全性非劣于安慰劑，即不增加主要心血管事件，心衰住院率兩組之間類似。因此，該研究認為對伴有心血管疾病的2型糖尿病患者，使用西格列汀不增加合并有心血管疾病的患者因心衰住院。

目前已經(jīng)完成的3項大型DPP-4抑制劑心血管終點研究中關于心衰住院風險的結果并不一致，可能原因有：入選人群的特征差異、背景治療的差異、心衰事件的定義及記錄差異或者不同DPP-4抑制劑內(nèi)在的差異，同時也不除外研究中采用事后分析導致的結果偶然性。

無論SAVOR-TIMI53研究、EXAMINE研究還是TECOS研究，都證實了在原有治療的基礎上聯(lián)用DPP-4抑制劑對于伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者具有心血管安全性。但這3項研究均未揭示DPP-4抑制劑對心血管的保護作用，可能有以下原因：（1）這3項研究均為事件驅(qū)動性研究，它們重點關注的是DPP-4抑制劑是否增加終點事件，而非用藥時間長短對心血管事件的影響。從DCCT和UKPDS的后續(xù)研究結果來看，即便是一項有效的治療方案，其大血管獲益也將體現(xiàn)在后續(xù)10余年后，在現(xiàn)有觀察時間內(nèi)（1.5～3.0年）欲看到DPP-4抑制劑對心血管事件的有益作用顯然是不現(xiàn)實的。（2）既往研究表明越早達到良好血糖控制，心血管獲益越明顯，然而這3項研究受試者的平均糖尿病病程為7～11年，這就大大限制了DPP-4抑制劑從降糖角度帶來的心血管效益。而且從受試者的基線特征來看，參與3項研究的患者均為心血管事件高危人群或已發(fā)生心腦血管事件者，這些患者大多具有高血壓和/或血脂異常，相當部分有既往心梗史、心衰或冠脈血運重建史，或者是近期內(nèi)已發(fā)生了急性冠脈事件，這使得逆轉(zhuǎn)大血管病程的可能性大大減小，從而使DPP-4抑制劑間接或直接改善心血管功能的作用不能得到充分的體現(xiàn)；（3）這3項研究都是在已有糖尿病和心血管疾病標準治療基礎上隨機接受DPP-4抑制劑或安慰劑治療，患者有強化的保護心血管的合并用藥方案（如聯(lián)合他汀、ACEI/ARB或阿司匹林），這些合并用藥很可能會掩蓋DPP-4抑制劑減少心血管事件的優(yōu)勢，尤其是在較短的觀察期內(nèi)。評價利格列汀心血管結局的CAROLINA和CARMELINA研究目前正在進行中，最終結果預計將于2018年公布。

ELIXA是一項全球性的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，更是全球首個評估GLP-1受體激動劑在心血管方面安全性的臨床試驗研究。研究結果顯示，經(jīng)過3年隨訪，利西拉來和安慰劑治療組的心血管結局相似，心血管死亡、心肌梗死、卒中或心絞痛的風險比（OR）為1.02，心衰住院OR為0.96，全因死亡OR為0.94。另外，利西拉來治療組較安慰劑對照組平均體質(zhì)量降低0.7kg，血壓降低0.8mmHg，盡管體質(zhì)量減輕和血壓降低的幅度不大，但由于本研究參與人數(shù)眾多，這些數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學意義，甚至可能具有一定的臨床顯著性意義。

而近期在新奧爾良召開的第76屆ADA年會上公布的LEADER研究結果則進一步顯示了利拉魯肽的優(yōu)效性，LEADER研究于2010年正式啟動，是一項大型、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3B期臨床研究。該研究結果不僅顯示了利拉魯肽對糖尿病患者心血管安全性良好，更進一步證實利拉魯肽能給糖尿病患者帶來額外的心血管獲益。另一項評估艾塞那肽周制劑的心血管安全性的臨床試驗也還在進行中，預計2017年完成。

3　小結與展望

綜上所述，腸促胰素類藥物具有一定的心血管保護作用，這一類藥物可改善血管內(nèi)皮功能，緩解肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓等心血管疾病危險因素，保護內(nèi)皮細胞，延緩AS的發(fā)生和發(fā)展。此外，腸促胰素類藥物還可改善心肌缺血-再灌注損傷，延緩心力衰竭的進展，從而發(fā)揮心臟保護作用。因此，腸促胰素類藥物在心血管疾病發(fā)生發(fā)展的各個階段和多個環(huán)節(jié)均可能具有一定的保護作用。然而，該領域的研究結果尚存在很多爭議，相信更多的腸促胰素類藥物的大型心血管終點研究將為臨床提供明確的啟示。

（略，讀者需要可向編輯部索取）

（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.002

R58

C

1671-0800（2016）09-1124-05

310003杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

董鳳芹，主任醫(yī)師，博士，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌分會青年委員，浙江省醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會委員兼秘書。Email：dfq918@163.com

2016-08-30