慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥和氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)研究進展

陳　平

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

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慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥和氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)研究進展

陳平

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾??；氣道炎癥；氣道重塑；中醫(yī)藥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，以持續(xù)存在的氣流受限為特征，氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺對有害顆?；驓怏w放大的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，急性加重和合并癥影響患者個體病情的總體嚴重程度[1]。國內(nèi)外研究資料表明，慢性氣道炎癥與氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要病理機制。如何有效阻斷氣道慢性炎癥，控制甚至逆轉(zhuǎn)氣道重塑，使病情不再進行性加重甚至獲得治愈，成為COPD研究的重點和熱點，同時也是COPD防治的難點。近年來中醫(yī)界學(xué)者對COPD氣道炎癥和氣道重塑的干預(yù)進行了諸多探討，取得一定進展，現(xiàn)就此作一綜述,為更深入進行研究提供參考。

1COPD氣道炎癥與氣道重塑的基本概念和特點

COPD的特征性病理改變在氣道、肺實質(zhì)和肺血管中發(fā)現(xiàn)[2]，包括在肺部不同部位數(shù)量增加的特殊炎癥細胞類型的慢性炎癥和反復(fù)的損傷和修復(fù)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變。

1.1氣道炎癥COPD患者的氣道炎癥表現(xiàn)為一種對慢性刺激如香煙煙霧放大的炎癥反應(yīng)。這種放大的炎癥反應(yīng)的機制尚未明了，但有可能是由遺傳因素決定的。肺部的氧化應(yīng)激和過度的蛋白酶進一步放大肺部炎癥。這些機制一起導(dǎo)致COPD的特征性病理改變。COPD以一種特殊形式炎癥為特征，包括僅在發(fā)展成為COPD的吸煙者才有的CD8+(cytotoxic)T淋巴細胞表達增加[3]，這些細胞與中性粒細胞、巨噬細胞一起，釋放炎癥介質(zhì)和酶類，并與氣道結(jié)構(gòu)細胞、肺實質(zhì)、肺血管相互作用[4]。在COPD患者，多種多樣的炎癥介質(zhì)被發(fā)現(xiàn)增加[5]，包括從循環(huán)中吸引炎癥細胞(趨化因子)、放大炎癥過程(促炎細胞因子)和誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變(生長因子)的介質(zhì)[6]。目前研究較多的參與COPD氣道炎癥過程的炎癥介質(zhì)包括白三烯B4(LTB4)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。

1.2氣道重塑重塑是一種發(fā)生在生長過程中，或?qū)p傷和/或炎癥發(fā)生反應(yīng)的過程中，組織結(jié)構(gòu)成分的大小、團塊或數(shù)量等方面的改變。重塑可能是適當(dāng)?shù)?，比如在正常的肺生長發(fā)育過程中或?qū)p傷的急性反應(yīng)過程中。當(dāng)重塑為慢性而且與組織結(jié)構(gòu)和功能的異常改變相關(guān)時，重塑可能是不適當(dāng)?shù)?，例如哮喘、COPD或纖維性肺泡炎[7]。各種有害顆粒或氣體進入氣道后首先引起氣道上皮的防御反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細胞的聚集活化，并通過自分泌和旁分泌的方式釋放各種介質(zhì)，包括轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，這些介質(zhì)作用于氣道結(jié)構(gòu)細胞包括上皮細胞、平滑肌細胞、基質(zhì)細胞等，引起氣道管壁增厚、上皮下層纖維化、平滑肌增生肥大、肌成纖維細胞增生、黏液腺上皮化生和細胞外基質(zhì)沉積增加等病理改變，這一過程即為氣道重塑。COPD外周氣道(內(nèi)徑小于2 mm的小支氣管和細支氣管)重塑是COPD氣流受限、氣體潴留的主要病理基礎(chǔ)。

COPD氣道慢性炎癥反應(yīng)引起實質(zhì)組織破壞，并破壞正常的修復(fù)和防御機制，導(dǎo)致氣道重塑、狹窄和肺血管重塑，這些病理改變進一步導(dǎo)致進行性加重的氣流受限和氣體潴留，繼續(xù)發(fā)展則導(dǎo)致肺氣腫、肺動脈高壓、心肌重塑，繼發(fā)慢性肺源性心臟病。

2COPD氣道炎癥和氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)研究進展

目前中醫(yī)藥對COPD氣道炎癥和氣道重塑的干預(yù)，主要從痰、瘀、虛等方面入手進行辨證論治，使用中藥湯劑、顆粒劑、丸劑、膠囊和注射液等不同劑型，在動物實驗、臨床研究中，顯示出抑制炎癥介質(zhì)和生長因子表達，減輕氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑的作用。

2.1氣道炎癥的中醫(yī)藥干預(yù)

2.1.1動物實驗研究夏錦芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，留蘭香油灌胃能明顯降低SD大鼠COPD模型支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細胞總數(shù)及中性粒細胞、淋巴細胞和單核巨噬細胞數(shù)量，減輕細支氣管炎、肺間質(zhì)炎及炎癥細胞浸潤，明顯減少肺泡破壞，能使細支氣管壁變薄及抑制杯狀細胞增生，明顯降低氣道壁膠原沉積厚度，同時能降低肺組織勻漿中的IL-8含量和肺組織CC-亞族趨化因子受體2(CCR2)表達水平，從而對氣道炎癥有改善作用。王振偉等[9]使用百部濃煎劑干預(yù)SD大鼠COPD模型，結(jié)果百部濃煎劑能降低COPD大鼠血清及BALF中TNF-α、IL-8和LTB4，改善炎癥和肺氣腫等病理改變和肺功能指標，可能是通過抑制炎性介質(zhì)的釋放來減輕和改善COPD大鼠的氣道重塑，進而起到延緩肺功能惡化的作用。董克州等[10]使用河車蟲草膠囊(組成：紫河車、紅參、參三七、蛤蚧、鹿角霜、川貝、蟲草菌絲)干預(yù)SD大鼠COPD模型，能減輕支氣管上皮纖毛排列紊亂，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮細胞變性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體腫脹，板層小體排空，肺泡腔內(nèi)游離碎片等病理改變的程度，降低肺組織TNF-α蛋白表達，抑制氣道炎癥反應(yīng)。郭建輝等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用健脾益肺口服液(組成：黨參、白術(shù)、黃精、茯苓、山藥、黃芪、防風(fēng)、扁豆、雞內(nèi)金、陳皮、丹參)灌胃可增強COPD“肺脾氣虛證”SD大鼠模型肺組織I-κB活性，抑制核因子-κB，從而推斷其可能通過抑制核因子-κB改善COPD免疫功能，抑制其氣道炎癥。李樹強等[12]在常規(guī)西藥治療(口服茶堿緩釋片、鹽酸氨溴索片)基礎(chǔ)上加服三子養(yǎng)親湯合桃紅四物湯治療COPD穩(wěn)定期患者(處方：紫蘇子、白芥子、萊菔子、桃仁、紅花、熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎)能有效降低血漿IL-8、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，減輕炎癥反應(yīng)。

2.1.2臨床研究杜強等[13]使用百令膠囊(主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉)口服聯(lián)合信必可都保(布地奈德福莫特羅粉吸入劑)吸入治療中重度COPD穩(wěn)定期患者，該方案能降低誘導(dǎo)痰中性粒細胞比例，升高巨噬細胞比例，對抗氣道炎癥，并能顯著改善第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%)及FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)等肺功能指標。李威等[14]使用痰熱清注射液(主要成分：黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹)靜滴聯(lián)合抗感染、解痙平喘等治療COPD急性加重期(AECOPD)患者，結(jié)果表明痰熱清注射液能降低誘導(dǎo)痰中性粒細胞百分比(PMN%)、hs-CRP、IL-8、TNF-α等的水平，減輕氣道炎癥反應(yīng)。韓健等[15]在靜滴阿奇霉素、吸入硫酸特布他林氣霧劑及氧療的基礎(chǔ)上，給予肺舒顆粒(組成：西洋參、蛤蚧、黃芪、金銀花、蒲公英、炙杷葉、桔梗、苦杏仁)口服治療AECOPD患者，能有效改善中醫(yī)證候，提高臨床療效，并通過降低血液IL-8、TNF-α水平以減輕氣道炎癥。李樹強等[16]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用清氣化痰湯(組成：陳皮、苦杏仁、枳實、黃芩、瓜蔞仁、茯苓、膽南星、制半夏、生姜)口服治療AECOPD患者,可改善患者臨床癥狀及體征,降低血漿IL-8、TNF-α水平，從而減輕氣道炎癥。夏敬文等[17]研究表明，連花清瘟膠囊聯(lián)合AECOPD基礎(chǔ)治療可有效降低誘導(dǎo)痰細胞因子IL-8、TNF-α、白介素-17(IL-17)、白介素-23(IL-23)水平，顯著改善AECOPD患者的臨床療效，其作用機制可能是通過抑制炎癥因子的釋放，從而達到減輕氣道炎癥反應(yīng)的作用。孫杰等[18]研究發(fā)現(xiàn)，咳喘寧膠囊(組成：烈香杜鵑、黃芩、浙貝母、百部、莪術(shù)、淫羊藿)能有效降低COPD穩(wěn)定期患者痰上清液白介素-6(IL-6)、IL-8及LTB4水平，痰中性粒細胞下降、巨噬細胞增多，對氣道炎癥細胞及炎性介質(zhì)釋放有明顯的抑制作用。

2.2氣道重塑的中醫(yī)藥干預(yù)

2.2.1動物實驗研究馮淬靈等[19]使用芪蛭益肺顆粒(組成：黃芪、黃精、水蛭、當(dāng)歸、陳皮)灌胃干預(yù)Wistar大鼠COPD模型，該藥可通過下調(diào)肺組織及小氣道上皮TGF-β1表達來干預(yù)小氣道重塑。劉建博等[20]研究表明，肺康顆粒(組成：黃芪、西洋參、茯苓、靈芝、丹參、甘草、法半夏、冬蟲夏草菌粉)灌胃能降低SD大鼠COPD模型小氣道管壁厚度及支氣管肺組織TGF-β1的表達，在一定程度上改善氣道重塑。劉恩順等[21]使用清肺消炎丸(組成：麻黃、石膏、杏仁、地龍、牛蒡子、葶藶子、牛黃、羚羊角)灌胃干預(yù)Wistar大鼠COPD模型，該藥能抑制COPD大鼠肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)表達，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，從而防治氣道重塑。曾亮等[22]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方薤白膠囊(組成：薤白、瓜蔞、半夏、黃連)對Wistar大鼠COPD模型的支氣管-肺組織的相關(guān)損傷起一定保護作用，可有效降低COPD大鼠支氣管-肺組織MMP-9、TIMP-1的分布及表達，減輕炎癥反應(yīng)和支氣管壁及平滑肌增厚，較好地修復(fù)和緩解COPD模型的病理改變，抑制COPD大鼠模型的氣道重塑。卞瑤等[23]使用四物湯(組成：熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎)干預(yù)SD大鼠COPD氣道重塑模型，該方能降低COPD氣道重塑大鼠血清中TGF-β1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)含量，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1失衡狀態(tài)，抑制成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的生長，降解膠原的合成以及支氣管壁和血管壁的基質(zhì)沉積，減緩COPD氣道重塑病變。

2.2.2臨床研究鄭育清[24]研究發(fā)現(xiàn)，金水寶膠囊(主要成分為冬蟲夏草菌粉)口服能降低COPD穩(wěn)定期患者血清TNF-α和TGF-β1水平，可能通過阻止炎性反應(yīng)、干預(yù)氣道重塑發(fā)揮作用。陳平等[25]使用加味補中益氣湯(組成：黃芪、甘草、紅參、當(dāng)歸、川芎、橘皮、半夏、升麻、柴胡、茯苓、白術(shù)、桔梗、枳殼、杏仁、桃仁)口服能降低COPD穩(wěn)定期患者血中血小板衍化生長因子-BB(PDGF-BB)含量,從而抑制氣道平滑肌細胞增殖，抑制氣道重塑并能提高COPD穩(wěn)定期患者FEV1%、FEV1/FVC%，改善肺通氣功能。曹登瑞等[26]使用杏根青龍湯(組成：杏仁、山豆根、麻黃、桂枝、細辛、干姜、半夏、白芍、五味子、甘草)口服可有效降低COPD穩(wěn)定期患者誘導(dǎo)痰細胞總數(shù)和中性粒細胞比例，降低誘導(dǎo)痰MMP-9水平，長期治療有望改善氣道重塑。李竹英等[27]用益氣補腎活血方(組成：黨參、黃芪、五味子、熟地黃、補骨脂、淫羊藿、紫苑、款冬花、紫蘇子、姜半夏、蘇木、山萸肉、黃精、甘草)聯(lián)合沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，該方案能有效降低患者外周血中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、α-抗胰蛋白酶(α-AT1)、TGF-β1、肺表面活性蛋白D(SP-D)水平，從而改善氣道重塑及抑制氣道炎癥。

3小結(jié)

在世界范圍內(nèi)，COPD發(fā)病率和死亡率逐年上升，在導(dǎo)致死亡的疾病中排名第四，預(yù)計到2020年將上升到第三。COPD給患者帶來很大痛苦，并導(dǎo)致巨大且逐漸增加的經(jīng)濟和社會負擔(dān)，根據(jù)世界銀行及WHO發(fā)表的研究，至2020年COPD將成為世界疾病負擔(dān)的第5位。因此COPD的防治是對公共衛(wèi)生的一個嚴重挑戰(zhàn)。

慢性氣道炎癥和氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要機制，是COPD氣流受限和相關(guān)癥狀、體征的主要病理基礎(chǔ)。氣道炎癥和氣道重塑的有效干預(yù)是預(yù)防和治療COPD的關(guān)鍵，進一步可預(yù)防肺動脈高壓、心肌重塑、慢性肺源性心臟病的發(fā)生，從而減輕患者痛苦，改善生存質(zhì)量，降低COPD死亡率，減輕經(jīng)濟和社會負擔(dān)，具有重要的醫(yī)學(xué)和社會意義，深刻體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“治未病”的思想。中醫(yī)藥對COPD的氣道炎癥、氣道重塑均顯示出一定的治療作用，但仍缺乏被醫(yī)學(xué)界廣泛認可的理論、可全面推廣的治法和方藥，可從以下幾個方面進行更深入的研究，為COPD的預(yù)防和治療探索新的途徑：①從中醫(yī)理論入手，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，在已有認識的基礎(chǔ)上，更全面深入地研究COPD的中醫(yī)病機，闡明COPD氣道慢性炎癥和氣道重塑的中醫(yī)機制；②進一步探究COPD的中醫(yī)治則，尤其是針對氣道慢性炎癥和氣道重塑的具體治法；③尋求能有效阻斷COPD氣道慢性炎癥，控制甚至逆轉(zhuǎn)氣道重塑的有效中草藥、方劑或其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法。

[參考文獻]

[1]2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,Inc. Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPD,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2015[S/OL]. 2015. [2015-09-18]. http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html

[2]Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lancet,2004,364(9435):709-721

[3]Bames PJ,Shapiro SD,Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease:molecular and cellular mechanisms[J]. Eur Respir J,2003,22:672-688

[4]Hogg JC,Chu F,Utokaparch S,et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med,2004,350(26):2645-2653

[5]Bestall JC,Paul EA,Garrod R,et al. Usefulness of the Medical Research Council(MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Thorax,1999,54:581-586

[6]Nishimura K,Izumi T,Tsukino M,et al. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD[J]. Chest,2002,121(5):1434-1440

[7]Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med,2001，164:S28-S38

[8]夏錦芳,王硯,唐法娣,等. 留蘭香油對慢性阻塞性肺疾病大鼠的氣道炎癥反應(yīng)與白細胞介素-8和CCR2受體表達的影響[J]. 中國藥學(xué)雜志,2010,45(6):423-428

[9]王振偉,楊佩蘭,顧超,等. 百部濃煎劑對COPD大鼠肺組織病理及炎性介質(zhì)的影響[J]. 山東中醫(yī)雜志,2014,33(12):1010-1013

[10] 董克州,朱益敏. 河車蟲草膠囊對慢性阻塞性肺疾病大鼠腫瘤壞死因子-α蛋白表達的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(11):1342-1346

[11] 郭建輝,梁棟,宋德胤,等. 健脾益肺口服液對慢性阻塞性肺疾病肺脾氣虛證大鼠核因子-κB的影響[J]. 中醫(yī)學(xué)報,2015,30(202):337-340

[12] 李樹強,范琳燕,郭珊珊,等. 降氣活血法對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氣道炎癥的干預(yù)機制研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(22):2398-2400

[13] 杜強,崔進,蔡健康,等. 百令膠囊對中重度慢性阻塞性肺病患者肺功能、氣道炎癥以及氧化應(yīng)激的影響[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2015,35(1):58-61

[14] 李威,李國玲,何雪琴,等. 痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者誘導(dǎo)痰免疫因子的影響研究[J]. 醫(yī)藥論壇雜志,2011,32(7):6-8

[15] 韓健,張偉. 從氣道炎癥因子研究肺舒顆粒對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效機制[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(7):2202-2204

[16] 李樹強,何啟揚,蔡陽娥. 從炎癥細胞因子研究清氣化痰湯對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的作用機制[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志,2013,20(5):16-18

[17] 夏敬文,董樑,龔益,等. 連花清瘟膠囊對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者誘導(dǎo)痰炎性因子的影響[J]. 復(fù)旦學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2014,41(2):243-247

[18] 孫杰,韓敏娟,張旭輝,等. 咳喘寧膠囊對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氣道炎癥細胞及炎性介質(zhì)的影響[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,21(9):21-24

[19] 馮淬靈,張前,劉治坤,等. 芪蛭益肺顆粒對COPD模型大鼠肺組織TGF-β1表達的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,36(4):238-241

[20] 劉建博,韓慧,楊橋榕,等. 肺康顆粒對慢阻肺模型大鼠氣道重塑及轉(zhuǎn)化生長因子β1的影響[J]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,26(1):54-58

[21] 劉恩順,劉偉,孫增濤,等. 清肺消炎丸對COPD大鼠肺組織MMP-9和TIMP-1表達的影響[J]. 世界中醫(yī)藥,2013,8(6):649-651

[22] 曾亮,陳井亞,袁永豐,等. 復(fù)方薤白膠囊對COPD模型大鼠MMP-9和TIMP-1表達的影響[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2015,31(4):357-359

[23] 卞瑤,管翰粟,韓妮萍,等. 四物湯對COPD氣道重塑大鼠血清TGF-β1、VEGF、MMP-9/TIMP-1水平的影響[J]. 云南中醫(yī)中藥雜志,2014,35(6):66-69

[24] 鄭育清. 金水寶膠囊對慢性阻塞性肺疾病患者血清細胞因子水平的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(7):1096-1098

[25] 陳平,許光蘭,羅清,等. 加味補中益氣湯治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床研究[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2009,36(12):2104-2106

[26] 曹登瑞,喬欽增,劉敏,等. 杏根青龍湯對慢性阻塞性肺疾病患者氣道炎癥及氣道重塑的影響[J]. 臨床肺科雜志,2011,16(1):43-44

[27] 李竹英,田春燕,劉建秋. 益氣補腎活血方聯(lián)合沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期35例臨床觀察[J]. 中醫(yī)雜志,2015,56(4):307-310

[收稿日期]2015-09-25

[中圖分類號]R563.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)13-1474-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.039

[基金項目]廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(Z2013171)