降鈣素原在臨床疾病診療中的新進展

徐　靜綜述，陳偉慶審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

降鈣素原在臨床疾病診療中的新進展

徐靜綜述，陳偉慶△審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

蛋白質(zhì)前體；降鈣素；膿毒癥；感染；抗菌藥/治療應用；降鈣素原；綜述

血清降鈣素原（PCT）是一種無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，由甲狀旁腺C細胞分泌、116個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約13×103，其半衰期為25～30 h。Maya等最早發(fā)現(xiàn)其具有炎性生物學的特點，后由Assicot等［1］首次報道。Adib等［2］認為，PCT可作為敗血癥的相關診斷指標，并指出血清PCT濃度與細菌感染程度密切相關，但當時大多數(shù)研究人群是兒童。在2001年國際膿毒癥會議中，PCT正式成為膿毒癥診斷的指標之一。目前PCT已廣泛應用于成人臨床疾病尤其是感染性疾病的診斷中。本文對PCT在臨床疾病診療中的新進展作一綜述，并總結(jié)展望其發(fā)展前景。

1　PCT的生物學特性

在健康人群中，PCT主要局限于甲狀旁腺內(nèi)，血清中水平很低，一般低于0.1 ng/L［3］。感染狀態(tài)下，內(nèi)毒素、炎癥細胞因子等誘導CalcⅠ基因表達升高，促使肝、腎、肺等組織器官產(chǎn)生PCT，使其濃度升高。有研究指出，PCT很可能是一種可以放大的二級炎癥介質(zhì)，其生成時間約在內(nèi)毒素刺激后2～6 h內(nèi)，3～6 d即可測得，6～12 d可達高峰，2～3 d可恢復正常［4］。即使是摘除了甲狀腺的患者，發(fā)生感染時血清PCT水平仍可客觀反映感染程度。在局部感染、病毒感染、慢性非特異性炎癥、癌性發(fā)熱、移植物宿主排斥反應或自身免疫疾病時，PCT水平不升高或輕微升高，而僅在嚴重的全身系統(tǒng)性感染時才明顯升高。有研究顯示，小型手術或輕度創(chuàng)傷后，其濃度一般低于0.5 ng/mL［5］。在大的腹部手術或腹部創(chuàng)傷后，血漿PCT水平在術后2～3 d中度升高，通常不超過2～3 ng/mL，但有時可上升至10 ng/mL。

2　PCT的常用檢測方法

目前臨床上常用的PCT檢測方法主要有：（1）放射免疫分析法和雙抗夾心免疫發(fā)光全定量檢測方法；（2）膠體金免疫結(jié)合的半定量檢測方法，其檢測最低限值為0.5 μg/L。2種方法均以抗原抗體特異性免疫反應為檢測基礎［6］。前者測定結(jié)果較適用于樣本量較大的實驗室，后者操作簡單、報告迅速，可用于床旁檢測。許欣宜等［6］研究表明，2種方法總體一致性較好，是膿毒血癥診斷的較可靠的指標。因此，實驗室可根據(jù)臨床實際情況選擇具體的測定方法。

3　PCT在各臨床領域的應用

PCT在感染性疾病中的應用價值。

3.1膿毒癥目前PCT雖已廣泛應用于膿毒癥的診斷中，但仍頗有爭議。Falc?o Goncalves等［7］認為，PCT對診斷膿毒癥具有較高的特異性及敏感性，是一種快速的生物學標志物。Jiang等［8］研究發(fā)現(xiàn)，PCT與膿毒癥患者病情的嚴重程度呈正相關。Hoeboer等［9］通過meta分析發(fā)現(xiàn)，PCT在診斷膿毒癥方面有較高的敏感性及特異性，以0.5 ng/mL為臨界值，其相應的敏感性為76%，特異性為69%，較低的PCT水平可排除膿毒癥。Lee等［10］通過meta分析發(fā)現(xiàn)，PCT可作為老年膿毒癥患者的輔助診斷指標，且其應用價值與成人相當。Seoane等［11］報道，在廣泛性燒傷患者中，PCT并不能作為反映膿毒血癥的指標，這可能與有效血容量不足，影響PCT水平有關。

3.2其他感染性疾病Hoshina等［12］研究比較了PCT、中性粒細胞百分比（NE%）、白細胞計數(shù)（WBC）、C反應蛋白（CRP）對細菌性肺炎與細菌性支氣管炎的診斷價值，認為在區(qū)分細菌性肺炎時PCT特異性明顯，而NE%最適用于區(qū)分細菌性支氣管炎。Villarreal等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在合并感染的肝硬化患者中，PCT具有很高的診斷價值，合并感染組PCT水平為0.57 ng/mL，未合并感染組PCT水平為 2.99 ng/mL，如果患者為腹腔內(nèi)感染，以0.8ng/mL為臨界值，PCT敏感性及特異性分別可達83% 和75%。Cornelissen等［14］提出，血清PCT＞0.5 ng/mL時需高度警惕金黃色葡萄球菌感染心內(nèi)膜炎的可能，PCT＜0.5 ng/mL時可基本排除感染的可能。Bilir等［15］研究了血清PCT水平在孕婦無癥狀菌尿（ASB）中的診斷意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ASB組血清PCT水平明顯高于對照組，血清PCT 對ASB診斷的敏感性為100%，特異性為30%，陽性預測值為100%，陰性預測值為65%，并發(fā)現(xiàn)血清PCT升高可預測泌尿道感染。Hu等［16］研究了PCT水平與細菌性腦膜炎患兒預后的相關性，結(jié)果顯示，細菌性腦膜炎組血清PCT顯著高于病毒性腦膜炎組，且血清PCT水平與細菌性腦膜炎患兒疾病的嚴重程度呈正相關。Wu等［17］為研究PCT在自身免疫性疾病中的價值，將9篇相關文獻納入meta分析，結(jié)果顯示，雖然PCT在自身免疫性疾病中識別感染的敏感性低于CRP，但特異性較高。Lee等［18］對終末期腎疾?。‥SRD）疑似細菌感染患者（iESRD組）的血清PCT水平進行了測定，并與ESRD行血液透析沒有感染跡象患者（cESRD組）比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以血清PCT≥0.75 ng/mL為閾值，iESRD組的血清PCT水平明顯高于cESRD組，敏感性和特異性分別為76.2%和80.0%，較普遍使用的0.5 ng/mL更具有優(yōu)勢。Martinez等［19］研究了45例急性胃腸炎（AGE）患兒隨診7個月的血液和大便標本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以PCT≥0.05 mg/L考慮為細菌感染性胃腸炎，其敏感性為64.3%，特異性為83.9%；以CRP≥3mg/dL為閾值，其診斷敏感性為78.6%，特異性為90.3%。因此，PCT也可作為診斷AGE的實驗室指標。

3.3PCT在非感染性疾病中的應用價值Cosse等［20］對128例缺血性腸病進行了回顧性研究，將患者分為缺血（ID）組與壞死（ND）組、局部病變（FD）組與彌漫性病變（ED）組、幸存（A）組與死亡（D）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ND組、ED組及D組PCT水平更高，并指出PCT＞2.473、3.884、7.87 ng/mL時可分別考慮ND、ED、D的可能性大。有報道指出，血清PCT在鑒別系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）急性期與合并感染也具有參考價值。Serio等［21］進行的一項系統(tǒng)回顧性研究顯示，PCT與SLE活動期無相關性，在合并感染者中PCT水平較SLE急性期未感染患者PCT水平明顯升高，并強烈建議PCT≥0.5 ng/mL作為早期區(qū)分細菌感染和SLE急性期的指標。Sato等［22］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA急性期患者血清PCT≤0.1 ng/mL，細菌感染組明顯高于非細菌感染組，以PCT≥0.5 ng/mL鑒別細菌感染的特異性為98.2%，靈敏度為25.8%，證實PCT對類風濕關節(jié)炎（RA）急性期細菌感染具有良好的診斷作用；其研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，PCT用來診斷RA患者的細菌感染，比CRP、WBC、紅細胞沉降率（ESR）更具有臨床意義。在診斷急性冠狀動脈綜合征（ACS）方面，近來發(fā)現(xiàn)PCT也可作為心肌壞死的標志物之一。Bayir等［23］發(fā)現(xiàn)，在ACS組與健康對照組PCT水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Attar等［24］在研究血清、腹水中PCT及白介素（IL）-2、IL-4等炎癥因子的動態(tài)水平變化時發(fā)現(xiàn)：（1）腹水組血清PCT水平總體較無腹水組高；（2）腹水組中血清PCT值與腹水中PCT值比較無明顯差異，但其他部分炎癥因子可顯示腹水-血清梯度；（3）在心源性或其他因素肝硬化中，腹水中PCT水平較丙型肝炎和酒精性肝硬化明顯升高；（4）腹水PCT水平還提示腹水動態(tài)變化及腹腔內(nèi)細菌移位。Rafeey等［25］對18例先天性膽道閉鎖（EHBA）嬰兒和15例其他原因膽汁淤積嬰兒的血清PCT水平進行檢測比較發(fā)現(xiàn)，以0.735 ng/mL為閾值時，血清PCT的敏感性及特異性分別為67%和61%，陽性和陰性預測值分別為69%和59%。Dias等［26］對58例急腹癥患者的研究結(jié)果顯示，以血清PCT＞0.5 ng/mL為閾值預測保守治療患者中需要應用抗生素的敏感性達80%，特異性達100%，手術治療患者PCT值較保守治療患者明顯升高，受試者工作特征曲線提示，以PCT＞5.0 ng/mL為閾值預測需手術的敏感性為75%，特異性達100%，表明血清PCT在急腹癥診斷中也具有特殊意義。

4　PCT對血培養(yǎng)結(jié)果具有指導意義

如果能有一項可靠指標來預測血培養(yǎng)結(jié)果，將極大提高疾病的治愈率及生存率。Arai等［27］研究了血清PCT、WBC、CRP、血小板計數(shù)（PLT）與血培養(yǎng)的關系，并以血清PCT＞0.5 ng/mL為閾值，得出預測血培養(yǎng)陽性率為34%的結(jié)論，其研究還發(fā)現(xiàn)，血培養(yǎng)結(jié)果并不受WBC與CRP影響，而是受PCT和PLT影響。Brodska等［28］收集166例血培養(yǎng)陽性患者的血清進行PCT及CRP值比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性（G-）菌組較其他組PCT水平明顯升高，而CRP水平在各組之間無明顯差異。晏峰等［29］研究了155例膿毒癥患者的血清炎癥指標，結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)革蘭陽性（G+）菌與G-菌膿毒癥患者在PCT＜2.0 ng/mL時，百分比無明顯差異；在2.0 ng/ml≤PCT≤10.0 ng/mL時，G+菌組患者的百分比顯著高于G-菌組；而且在PCT≥10 ng/mL時，G-菌組患者百分比明顯高于G+組。

5　PCT可指導抗生素應用

抗生素的應用降低了感染的發(fā)生，大大延長了人類的平均壽命。然而，抗藥性卻是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。臨床上細菌培養(yǎng)及藥敏試驗所需時間較長，不能及時指導抗生素的使用，而危重患者往往選用廣譜、強效抗生素治療，因此，臨床上抗生素的不合理使用日益嚴重。Harrison等［30］發(fā)現(xiàn)，應用血清PCT指導抗生素治療可減少抗生素使用療程而不影響患者生存率。Plebani等［31］研究認為，應用PCT指導抗生素應用是一種有效、經(jīng)濟的策略。Maseda等［32］的研究則證實，應用PCT指導抗生素治療可使療程減少一半。但也有人對此持相反意見。Jensen等［33］發(fā)現(xiàn)，應用PCT指導抗生素升級并不能提高存活率，而且會延長入住重癥監(jiān)護病房的時間。目前對此仍有較大爭議，還有待進一步研究。

綜上所述，與其他常見診斷指標相比，PCT在膿毒癥診療中的敏感性和特異性更高，其在結(jié)締組織病、肝硬化等疾病中也有一定的應用價值，可反映疾病的進展及預測其預后。但PCT還有很多潛力需進一步開發(fā)，以便將來更好地為臨床所用。

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（2015-08-20）