胰島素神經(jīng)炎的診療進(jìn)展*

楊　利綜述，李　蓉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科400016）

胰島素神經(jīng)炎的診療進(jìn)展*

楊利綜述，李蓉△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科400016）

神經(jīng)炎；慢性??；糖尿病神經(jīng)病變；糖尿病并發(fā)癥；胰島素；綜述

糖尿病慢性神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥，而胰島素神經(jīng)炎（insulin neuritis）是一種糖尿病急性神經(jīng)病變，常被忽視，其患病率及危險(xiǎn)因素并不十分清楚。胰島素神經(jīng)炎是長期血糖控制較差，血糖快速下降后并發(fā)的一種急性神經(jīng)病變，隨著血糖控制，神經(jīng)病變癥狀逐漸改善或消失。胰島素神經(jīng)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，但該疾病具有自限性，以急性期對癥治療為主要治療策略。本文就近年來胰島素神經(jīng)炎的診療進(jìn)展作一綜述。

1　臨床特點(diǎn)及診斷

1.1臨床特點(diǎn)胰島素神經(jīng)炎指血糖快速改善后并發(fā)的一種急性神經(jīng)病變，而并不是一種炎性疾病。Tesfaye等［1］認(rèn)為，“快速降糖所致的急性神經(jīng)病變”（acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control，APDNRGC）更適合表達(dá)該疾病特點(diǎn)。其在1型和2型糖尿病中均可發(fā)生，發(fā)病年齡不限，發(fā)病前血糖控制較差，降糖方案不定，包括口服降糖藥、胰島素，甚至嚴(yán)格控制飲食也可發(fā)生［2］。急性神經(jīng)病變癥狀通常發(fā)生在血糖快速下降后數(shù)小時至數(shù)周，一般發(fā)生在4～8周［3］，但其癥狀緩解時間不定。

胰島素神經(jīng)炎包括急性感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)病變，前者多見，呈感覺神經(jīng)長度依賴的彌漫性對稱性燒灼樣疼痛、刺痛、感覺遲鈍、不同程度感覺喪失；且60%患者合并觸摸痛、痛覺過敏，1型糖尿病中更常見［2，4］。急性感覺神經(jīng)病變疼痛劇烈，夜間加重，可導(dǎo)致持續(xù)睡眠障礙和行動等其他生活能力下降；雙下肢為主要病變及首發(fā)癥狀出現(xiàn)部位，但全身各處都可受累［5］。急性感覺神經(jīng)病變與糖尿病慢性遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（dis tal symmetric polyneuropathy，DSPN）均為長度依賴性感覺障礙，但前者疼痛更劇烈，分布范圍更廣，合并痛覺過敏、觸摸痛風(fēng)險(xiǎn)更高［6］，止痛措施更多，但對各種止痛藥（包括阿片類藥物）效果較差，而DSPN通常不需要阿片類藥物治療［2］；最根本區(qū)別是胰島素神經(jīng)炎具有自限性，隨著血糖控制，臨床癥狀可完全消失。

部分患者可合并急性自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為體位性低血壓、暈厥、心律失常、飽脹感、腹瀉、便秘、汗腺分泌異常、男性勃起功能障礙等，輕、中度交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能紊亂。與2型糖尿病相比，1型糖尿病自主神經(jīng)病變發(fā)病率更高、臨床癥狀更突出，特別是胃腸道癥狀，癥狀緩解更明顯，但前者尿頻、夜尿、無汗更常見［2］。該自主神經(jīng)病變與DSPN合并的自主神經(jīng)病變相比，前者發(fā)病率更高、臨床癥狀呈突發(fā)性且更嚴(yán)重、自主神經(jīng)功能損傷測試更明顯［7-8］。胰島素神經(jīng)炎可繼發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變，隨著血糖控制，前者逐漸好轉(zhuǎn)，但糖尿病視網(wǎng)膜病變卻繼續(xù)惡化［7-8］，細(xì)胞因子和營養(yǎng)因子（如促有絲分裂細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素生長因子、腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-8等）上調(diào)可能參與其早期惡化［9］。

胰島素神經(jīng)炎危險(xiǎn)因素并不確定，可能與糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）下降幅度及速度相關(guān)，3個月內(nèi)HbA1c下降2%～3%，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%，下降幅度大于4%，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加至80%［10］，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)也增加，臨床癥狀也更明顯；當(dāng)HbA1c下降程度相同，1型較2型糖尿病病情更重［10］，但至今還沒有臨床試驗(yàn)證明，在HbA1c基線值不同時，HbA1c下降相同幅度，胰島素神經(jīng)炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否存在區(qū)別。

1.2診斷胰島素神經(jīng)炎的診斷主要依靠發(fā)病前有血糖控制較差及血糖快速下降的病史，短期內(nèi)出現(xiàn)急性感覺神經(jīng)和（或）自主神經(jīng)損傷癥狀，體征可能不明顯，需適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查協(xié)助診斷。11-點(diǎn)李克特量表（Likert scale）評分法（0代表無疼痛，10代表最痛）［2，11］評估急性感覺神經(jīng)損傷的疼痛程度。持續(xù)機(jī)械刺激、冷觸誘發(fā)痛陽性則可診斷觸摸痛［10］；而痛覺過敏診斷方式為針刺疼痛部位和非疼痛部位，前者對針刺更敏感［10］。神經(jīng)傳導(dǎo)速度提示感覺神經(jīng)纖維動作電位振幅降低，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。由于胰島素神經(jīng)炎主要累及小神經(jīng)纖維［2，5］，故定量感覺測試通過測試振動覺和溫度覺閾值的改變對感覺障礙程度進(jìn)行定量評價(jià)，反映小纖維功能［12］。對有典型臨床癥狀而神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；颊?，可用耐受性好且精確度高的診斷小神經(jīng)纖維損傷的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度檢查協(xié)助診斷［13］，可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維廣泛損傷、表皮神經(jīng)纖維密度降低、神經(jīng)纖維腫脹，且神經(jīng)纖維腫脹與表皮神經(jīng)纖維密度下降相關(guān)［2，13-14］；雖然表皮神經(jīng)纖維密度明顯降低，但1年后重新檢測表皮神經(jīng)纖維密度及形態(tài)均可恢復(fù)［2］。

懷疑合并自主神經(jīng)病變者采用自主神經(jīng)病變問卷調(diào)查［15］，可提高診斷敏感性，由于該癥狀不確定，故不能僅依靠癥狀確診，因此，自主神經(jīng)功能病變測試是必需的。常用的自主神經(jīng)檢查方法有深呼吸時每分鐘心率差、乏氏動作反應(yīng)指數(shù)、立臥位時每分鐘心率差、直立性低血壓試驗(yàn)、胃排空功能測試、結(jié)腸鏡檢查、尿流動力學(xué)檢測、皮膚交感反應(yīng)等。測試需多個系統(tǒng)參與，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同檢測，測試要重復(fù)進(jìn)行，而且測試前1天停用影響自主神經(jīng)功能的藥物，并需排除其他可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙的疾病。

2　發(fā)病機(jī)制

胰島素神經(jīng)炎發(fā)生機(jī)制并未完全闡明，可能有以下幾種機(jī)制。

2.1神經(jīng)細(xì)胞能量代謝紊亂神經(jīng)細(xì)胞能量代謝主要依靠Na+-K+泵活性，其受血糖及代謝水平影響；快速降糖可使長期處于高糖狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞的代謝正?；?，需更多氧氣和葡萄糖，故出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)山梨醇、果糖增加，Na+-K+泵活性障礙，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞滲透壓升高、細(xì)胞水腫、神經(jīng)纖維變性壞死、神經(jīng)纖維傳導(dǎo)阻滯等急性神經(jīng)血管功能障礙，最終引起神經(jīng)病變癥狀［3，16］。

2.2低血糖毒性反復(fù)低血糖可導(dǎo)致神經(jīng)微血管損傷［17］，長期低血糖可導(dǎo)致軸突增生?？焖俳堤鞘股窠?jīng)微血管處于相對低血糖狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)纖維凋亡、缺失、變性、再生修復(fù)、軸突增生、神經(jīng)纖維自發(fā)性去極化，即使血糖在正常范圍內(nèi)也可能觸發(fā)神經(jīng)血管改變致急性神經(jīng)病變癥狀，故疼痛、麻木、感覺遲鈍可能與神經(jīng)纖維自發(fā)性去極化、神經(jīng)軸突再生產(chǎn)生異位沖動有關(guān)。因此，損傷神經(jīng)纖維的再生修復(fù)產(chǎn)生的疼痛可能預(yù)示著胰島素神經(jīng)炎逐漸好轉(zhuǎn)［16，18-19］；但部分學(xué)者并不認(rèn)為胰島素神經(jīng)炎與低血糖相關(guān)［5］，仍有待進(jìn)一步研究。

2.3動靜脈分流的產(chǎn)生Tesfaye等［1］認(rèn)為，快速降糖導(dǎo)致神經(jīng)外膜動靜脈分流、新生微血管產(chǎn)生，故出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)膜缺血、缺氧。

2.4炎癥因子的改變在低血糖模型和胰島素神經(jīng)炎中發(fā)現(xiàn)，血清促炎性細(xì)胞因子如白介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α升高［20-23］；小膠質(zhì)細(xì)胞可存在于糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變的前期模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞活化常伴細(xì)胞炎癥因子、趨化因子升高，以利于神經(jīng)性疼痛癥狀的發(fā)展和維持。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎癥因子上升可能為胰島素神經(jīng)炎合并視網(wǎng)膜病變提供一個病理生理機(jī)制［24-26］。

2.5免疫因素雖然已有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素自身抗體滴度與發(fā)病年齡呈反比，年齡超過12歲較少見［27］，但在患者年齡大于12歲的1型糖尿病胰島素神經(jīng)炎中仍可見胰島素抗體［16］，故認(rèn)為免疫因素參與了胰島素神經(jīng)炎的發(fā)病。

2.6其他胰島素神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制還可能與發(fā)病前體質(zhì)量明顯下降、飲食減少、胃腸道手術(shù)、維生素缺乏、營養(yǎng)不良等有關(guān)。

3　治　療

胰島素神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，故病因治療較困難；由于胰島素神經(jīng)炎是一種自限性疾病，主要治療策略為對癥治療。

3.1止痛治療因疼痛為其主要癥狀，且程度劇烈，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，故緩解疼痛應(yīng)放在首位。止痛藥有時是必要的，癥狀嚴(yán)重時甚至需多種藥物聯(lián)合治療，但治療效果通常較差，部分患者治療后11-點(diǎn)李克特量表評分仍可達(dá)10分［2］；且常受到藥物不良反應(yīng)限制。但Guldiken等［28］報(bào)道1例胰島素神經(jīng)炎患者在使用鹽酸文拉法辛（75 mg/d）治療3 d后，疼痛完全緩解；另一1型糖尿病胰島素神經(jīng)炎患者使用加巴噴?。? 600 mg/d）維持治療4個月后癥狀緩解［16］。同時，度洛西汀、阿米替林、普瑞巴林、卡馬西平、鹽酸丙咪嗪、阿片類藥物均有用于治療急性感覺神經(jīng)病變的報(bào)道，但治療效果各不相同［1，2，5］。止痛時應(yīng)根據(jù)患者綜合情況選擇藥物，減少藥物不良反應(yīng)，同時應(yīng)明白止痛藥只是用于臨時緩解急性期癥狀，并非病因治療。

3.2血糖管理胰島素神經(jīng)炎的血糖管理還不十分清楚。雖然重新建立高血糖代謝環(huán)境曾被提出用于治療糖尿病眼病惡化［29］，但至今并沒有足夠證據(jù)說明維持高血糖狀態(tài)可以作為胰島素神經(jīng)炎的治療策略。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，隨著繼續(xù)降糖治療，胰島素神經(jīng)炎癥狀可緩解甚至消失。因此，控制降糖速度對疾病的治療有意義。

3.3心理治療部分患者可能因長時間嚴(yán)重疼痛、睡眠障礙導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，甚至出現(xiàn)焦慮、抑郁狀態(tài)，故增強(qiáng)患者治療信心非常重要，必要時應(yīng)抗焦慮治療。

4　小　結(jié)

胰島素神經(jīng)炎是一種快速降糖后的急性神經(jīng)病變，具有自限性。在繼續(xù)降糖的同時，緩解疼痛應(yīng)放在首位，并根據(jù)自主神經(jīng)功能障礙對癥治療，必要時輔以心理指導(dǎo)。由于疾病發(fā)生與降糖速度呈正比，故適當(dāng)控制降糖速度對疾病預(yù)防及治療均非常重要。臨床上對于降糖前HbA1c較高、體質(zhì)量明顯下降、有厭食癥病史的糖尿病患者，應(yīng)控制降糖速度，警惕胰島素神經(jīng)炎的發(fā)生。

［1］Tesfaye S，Malik R，Harris N，et al.Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control （insulin neuritis）［J］.Diabetologia，1996，39（3）：329-335.

［2］Gibbons CH，F(xiàn)reeman R.Treatment-induced diabetic neuropathy：a reversible painful autonomic neuropathy［J］.Ann Neurol，2010，67（4）：534-541.

［3］Song KB，Cho SJ，Minn YK，et al.A case of insulin neuritis that developed in a patient under regular insulin treatment on increasing the insulin dose. Insulin neuritis：is it a misnomer？［J］.J Neurol，2009，256（2）：274-275.

［4］Otto M，Bak S，Bach FW，et al.Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy［J］.Pain，2003，101（1/2）：187-192.

［5］Dabby R，Sadeh M，Lampl Y，et al.Acute painful neuropathy induced byrapid correction of serum glucose levels in diabetic patients［J］.Biomed Pharmacother，2009，63（10）：707-709.

［6］Freeman R，Baron R，Bouhassira D，et al.Sensory profiles of patients with neuropathic pain based on the neuropathic pain symptoms and signs［J］. Pain，2014，155（2）：367-376.

［7］Low PA，Benrud-Larson LM，Sletten DM，et al.Autonomic symptoms and diabetic neuropathy：a population-based study［J］.Diabetes Care，2004，27（12）：2942-2947.

［8］Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions，diagnostic criteria，estimation of severity，and treatments［J］. Diabetes Care，2010，33（10）：2285-2293.

［9］Klein BE，Knudtson MD，Tsai MY，et al.The relation of markers of inflammation and endothelial dysfunction to the prevalence and progression of diabetic retinopathy：wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy［J］.Arch Ophthalmol，2009，127（9）：1175-1182.

［10］Gibbons CH，F(xiàn)reeman R.Treatment-induced neuropathy of diabetes：an acute，iatrogenic complication of diabetes［J］.Brain，2015，138（Pt 1）：43-52.

［11］Gibbons CH，Bonyhay I，Benson A，et al.Structural and functional small fiber abnormalities in the neuropathic postural tachycardia syndrome［J］. PLoS One，2013，8（12）：e84716.

［12］Rolke R，Baron R，Maier C，et al.Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain（DFNS）：standardized protocol and reference values［J］.Pain，2006，123（3）：231-243.

［13］Lauria G，Morbin M，Lombardi R，et al.Axonal swellings predict the degeneration of epidermal nerve fibers in painful neuropathies［J］.Neurology，2003，61（5）：631-636.

［14］Gibbons CH，Griffin JW，Polydefkis M，et al.The utility of skin biopsy for prediction of progression in suspected small fiber neuropathy［J］.Neurology，2006，66（2）：256-258.

［15］Zilliox L，Peltier AC，Wren PA，et al.Assessing autonomic dysfunction in early diabetic neuropathy：The Survey of Autonomic Symptoms［J］.Neurology，2011，76（12）：1099-1105.

［16］Wilson JL，Sokol DK，Smith LH，et al.Acute painful neuropathy（insulin neuritis）in a boy following rapid glycemic control for type 1 diabetes mellitus［J］.J Child Neurol，2003，18（5）：365-367.

［17］Ohshima J，Nukada H.Hypoglycaemic neuropathy：microvascular changes due to recurrent hypoglycaemic episodes in rat sciatic nerve［J］.Brain Res，2002，947（1）：84-89.

［18］Honma H，Podratz JL，Windebank AJ.Acute glucose deprivation leads to apoptosis in a cell model of acute diabetic neuropathy［J］.J Perpher Nerv Syst，2003，8（2）：65-74.

［19］Malik RA，Tesfaye S，Newrick PG，et al.Sural nerve pathology in diabetic patients with minimal but progressive neuropathy［J］.Diabetologia，2005，48（3）：578-585.

［20］Dotson S，F(xiàn)reeman R，F(xiàn)ailing HJ，et al.Hypoglycemia increases serum interleukin-6 levels in healthy men and women［J］.Diabetes Care，2008，31（6）：1222-1223.

［21］Razavi Nematollahi L，Kitabchi AE，Stentz FB，et al.Proinflammatory cytokines in response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy subjects［J］.Metabolism，2009，58（4）：443-448.

［22］Sommer C，Kress M.Recent findings on how proinflammatory cytokines cause pain：peripheral mechanisms in inflammatory and neuropathic hyperalgesia［J］.Neurosci Lett，2004，361（1/2/3）：184-187.

［23］Uceyler N，Sommer C.Cytokine regulation in animal models of neuropathic pain and in human diseases［J］.Neurosci Lett，2008，437（3）：194-198.

［24］Abbadie C，Bhangoo S，De Koninck Y，et al.Chemokines and pain mechanisms［J］.Brain Res Rev，2009，60（1）：125-134.

［25］Nishikiori N，Osanai M，Chiba H，et al.Glial cell-derived cytokines attenuate the breakdown of vascular integrity in diabetic retinopathy［J］.Diabetes，2007，56（5）：1333-1340.

［26］Zeng HY，Green WR，Tso MO.Microglial activation in human diabetic retinopathy［J］.Arch Opthalmol，2008，126（2）：227-232.

［27］Vardi P，Ziegler AG，Mathews JH，et al.Concentration of insulin autoantibodies at onset of type I diabetes.Inverse log-linear correlation with age［J］. Diabetes Care，1988，11（9）：736-739.

［28］Guldiken S，Guldiken B，Arikan E，et al.Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control（insulin neuritis）with venlafaxine HCL［J］.Diabetes Nutr Metab，2004，17（4）：247-249.

［29］Chantelau E，Meyer-Schwickerath R.Reversion of`early worsening′of diabetic retinopathy by deliberate restoration of poor metaboliccontrol［J］. Ophthalmologica，2003，217（5）：373-377.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.022

A

1009-5519（2016）01-0066-03

國家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目資助（NA2011）。

△，E-mail：rongli232006@163.com。

（2015-09-29）