多重耐藥鮑曼不動桿菌感染治療策略與展望*

呂曉菊　曲俊彥

(四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心， 四川 成都 610041)

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多重耐藥鮑曼不動桿菌感染治療策略與展望*

呂曉菊曲俊彥

(四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心， 四川 成都 610041)

【摘要】青霉素問世后抗菌藥物便成為人類戰(zhàn)勝病菌的強大武器，但是隨著抗菌藥物的廣泛使用，尤其不合理使用，逐漸出現(xiàn)多重耐藥甚至泛耐藥菌株，并造成感染流行，給臨床感染治療帶來嚴峻挑戰(zhàn)。在新的有效的抗菌藥物問世前，如何使用現(xiàn)有的抗菌藥物進行治療及尋求新的治療策略是目前研究和應用的熱點。本文就多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物治療現(xiàn)狀及新的治療策略做一述評。

【關鍵詞】多重耐藥; 鮑曼不動桿菌; 治療; 述評

The treatment strategies and outlooks of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infectionsLV Xiaoju,QV Junyan

(CenterofInfectiousDisease,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】Antibiotics have been major weapon in medicine’s war on bacterial infectious diseases since penicillin was discovered. Multi-drug resistant bacteria show up more and more because the varieties of antibiotics are used widely or irrationally, which have brought severe challenges to the chemotherapy in clinical infectious diseases. Before the new powerful antimicrobial drugs available, rational use of existing antimicrobials and optimization treatment strategies are always the hot topics. This review concludes the up to date status of treatment and new treatment strategies for multi-drug resistant Acinetobacter baumannii infections.

【Key words】Multi-drug resistance; Acinetobacter baumannii; Treatment; Review

執(zhí)行編委簡介：呂曉菊,醫(yī)學博士，主任醫(yī)師/教授，博導,現(xiàn)任四川大學華西醫(yī)院感染病中心副主任，衛(wèi)計委合理用藥專委會抗菌藥物學組委員，衛(wèi)計委全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)專委會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染病分會常務理事，中國藥學會抗生素專委會委員，中國藥學會臨床藥理專委會委員及其抗菌藥物學組常委，國家新藥審評委員，四川省學術與技術帶頭人，四川省衛(wèi)生廳學術與技術帶頭人，四川省醫(yī)學會感染病分會副主任委員，四川省醫(yī)學會醫(yī)療事故鑒定委員會專家。擔任《中國抗生素雜志》《中國感染與化療雜志》《中國真菌病學雜志》及《西部醫(yī)學》雜志編委，《中華醫(yī)學雜志》 《Chemotherpy》《The Clinical Respiratory Journal》及《Iranian Red Crescent Medical Journal》等特約審稿人。主要從事感染病醫(yī)教研及醫(yī)療管理工作30余年，在疑難危重感染病診治、抗菌藥物合理應用與管理、發(fā)熱待診等方面具有豐富的臨床經(jīng)驗。獲得國家級各類課題40余項，參與主研課題獲得國家與省級科技進步獎3項，發(fā)表學術論文150余篇。培養(yǎng)博士碩士20余人。E-mail： lvxj3369@163.com

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，AB) 屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是引起院內感染的重要條件致病菌。AB廣泛分布于自然界、醫(yī)院環(huán)境、人體表面及體內，可引起各種感染，如呼吸機相關肺炎、血流感染、泌尿道感染、腹膜感染等，所致感染在非發(fā)酵糖菌中僅次于銅綠假單胞菌，有報道已超過銅綠假單胞菌[1]。鮑曼不動桿菌具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥AB(Muti-drug resistant AB，MDRAB)，廣泛耐藥AB (Extensively drug resistant AB，XDRAB) 及全耐藥AB(Pan-drug Resistant AB，PDRAB)的出現(xiàn)給臨床感染的治療帶來嚴峻的挑戰(zhàn)。國內外對AB的關注度迅速增加，PUBMED近10年關于AB的文獻后5年與前5年相比，增加近3倍，國內CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫AB的文獻也逐年增加。目前用于治療MDRAB感染可供選擇的藥物極為有限，需要探尋新的治療理念及方法，本文就目前多重耐藥鮑曼不動桿菌治療現(xiàn)狀及新的治療策略做一述評。

1定植與感染

正常菌群在宿主細胞上定居、生長和繁殖的現(xiàn)象稱為定植。當機體免疫功能低下時，定植菌就可能侵入人體其它部位造成感染。鮑曼不動桿菌可在人體體表與外界相通的腔道如呼吸道、皮膚、胃腸道和傷口等部位定植，ICU病房患者AB定植率約為30%[2]，AB的感染與定植比例為1∶3.5~12.0[3]，故臨床上對于痰培養(yǎng)AB陽性的患者首先應根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查確定是定植還是感染。目前大多數(shù)觀點認為若判斷為感染，需要進行經(jīng)驗性治療，若為定植，則避免使用抗菌藥物治療。但也有研究認為，鮑曼不動桿菌定植與繼發(fā)感染相關，治療定植菌可使患者獲益。June等[4]對200名ICU鮑曼不動桿菌定植患者研究表明，發(fā)展為感染的獨立危險因素為入ICU時合并感染及呼吸衰竭、機械通氣、近期中心靜脈置管、氣管插管、合并其它細菌菌血癥、既往應用抗菌藥物治療，因此，需要對定植患者進行危險因素評估，指導臨床治療。目前對AB定植是否需要治療認識不一，還需要進一步臨床研究。

2抗菌藥物治療

多重耐藥鮑曼不動桿菌感染治療難度大，可選藥物有限，主要包括舒巴坦及其復合制劑、多黏菌素類(多黏菌素B和多黏菌素E)，米諾環(huán)素、替加環(huán)素和利福平。選擇用藥的時候應根據(jù)本醫(yī)院或地區(qū)的流行病學、耐藥類型、藥敏結果、感染部位等合理選擇、個體化治療。

2.1舒巴坦及含舒巴坦的復合制劑舒巴坦對不動桿菌屬具有內在抗菌作用，通過與青霉素結合蛋白2(penicillin-binding protein 2，PBP2)結合，發(fā)揮抗菌作用。舒巴坦為競爭性β-內酰胺酶抑制劑，對多種革蘭陽性及陰性菌產生的β內酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆性的反應后使酶失活。常見復合制劑為氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦。臨床研究表明，舒巴坦對MDRAB感染的傷口、呼吸道、泌尿道、菌血癥及腦膜炎均有效，尤其對碳青霉烯類耐藥的AB感染較多黏菌素更好[5]。體外實驗證實，β-內酰胺酶抑制劑中，舒巴坦較克拉維酸鉀及他唑巴坦有更強的抗MDRAB活性[6]。舒巴坦類藥物經(jīng)濟成本低，故在MDRAB感染中優(yōu)先推薦使用。根據(jù)2013年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測，鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率為36.4%[7]，較2008、2009、2010、2012年的14.6%、26.3%、33.6%、33%增高。舒巴坦對MDRAB的敏感性減低可能與近年臨床應用增多有關，加大用藥劑量或聯(lián)合用藥可提高療效。一項MDRAB引起成人重癥呼吸機相關性肺炎的研究顯示，使用大劑量氨芐西林舒巴坦(9g，q8h)治療總有效率達74.8%[8]。對于MDRAB感染，舒巴坦類藥物聯(lián)合碳青霉烯類抗生素、米諾環(huán)素或替加環(huán)素等藥物兩藥或三藥聯(lián)合治療都顯示出了較好的效果[9，10]。

2.2碳青霉烯類雖然近年碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌菌株報道不斷增加，碳青霉烯類抗菌藥物仍然應用于碳青霉烯類敏感的MDRAB感染的治療。2013年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為62.8% 和59.4%[7]。多尼培南、亞胺培南、美羅培南對碳青霉烯酶陰性的鮑曼不動桿菌活性相當，但對于表達質粒介導的碳青霉烯酶的AB完全失活[11]。Kuo等研究發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類聯(lián)合舒巴坦治療MDRAB菌血癥具有協(xié)同作用，療效優(yōu)于碳青霉烯類聯(lián)合阿米卡星或舒巴坦單藥治療[12]。因此，碳青霉烯類抗菌藥物與其他藥物聯(lián)用可作為治療MDRAB的一種選擇。

2.3多黏菌素類多黏菌素是多肽類抗生素，可競爭性取代鈣鎂離子通道引起外膜通透性改變導致細菌死亡，對MDRAB及其他革蘭陰性菌具有殺菌作用，對革蘭陽性菌及厭氧菌無活性。由于多黏菌素具有腎毒性和神經(jīng)毒性，上世紀70年代至本世紀初，它的臨床應用呈下降趨勢。近年由于MDR細菌增多，藥敏結果提示僅對多粘菌素敏感，又重新引起了人們對此類藥物的重視，多黏菌素成為治療MDRAB的重要手段。2013年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測，鮑曼不動桿菌對多黏菌素B的敏感率在99.0%以上[7]。多黏菌素的腎毒性也得到重新評估，發(fā)現(xiàn)較之前的報道明顯減少，患者本身腎衰竭、持續(xù)或聯(lián)合其他腎毒性藥物是導致腎毒性的高危因素[13]，因此，根據(jù)腎功能調整多黏菌素劑量、注意監(jiān)測腎功能、避免和其他腎損傷藥物聯(lián)合使用可減少腎毒性的發(fā)生。多粘菌素的神經(jīng)毒性發(fā)生率更低，臨床癥狀輕，停藥后易恢復[14]。一項使用多黏菌素B治療MDR細菌(多為MDRAB)肺炎患者的研究提示，多黏菌素B按照估算內生肌酐清除率調整用藥[內生肌酐清除率為20~50ml/min，給予每日用量(2.5mg/kg)的75%；小于20ml/min，給予每日用量的33%]后，細菌總清除率為88%，全因死亡率為20%[15]。多黏菌素對于MDRAB引起的尿路感染、腹膜炎、中心靜脈感染、導管相關感染、血流感染也有較好療效。多黏菌素除靜脈給藥外，肺部感染霧化給藥也有效[16]。還有研究提示多黏菌素膀胱滴注對于不動桿菌尿路感染治療也有效[17]。雖然多黏菌素耐藥率低，但仍有相關報道。如韓國兩家醫(yī)院中發(fā)18.1%和27.9%的AB對多黏菌素B和多黏菌素E耐藥[18]。為了防止黏菌素耐藥株的出現(xiàn)，聯(lián)合用藥將是治療MDRAB的最佳策略。

2.4米諾環(huán)素和替加環(huán)素米諾環(huán)素和替加環(huán)素均對AB有較高的抗菌活性。米諾環(huán)素通過抑制蛋白質的合成達到殺菌作用，但是由于對胃腸道及前庭系統(tǒng)存在劑量依賴性不良反應，對于MDRAB治療可能更適合聯(lián)合用藥[19]。替加環(huán)素是一種新型的甘氨酰環(huán)素的抗菌藥，主要通過抑制細菌蛋白質的翻譯起到抗菌作用，具有穩(wěn)定性、安全性、低毒性、無交叉耐藥性等特點，已被批準復雜皮膚及軟組織感染、復雜腹腔內感染及社區(qū)獲得性肺炎的治療。體外實驗表明替加環(huán)素對于亞胺培南、美羅培南、米諾環(huán)素耐藥的AB均有較好的抗菌活性，但臨床觀察療效欠佳。如Gordon等回顧性研究替加環(huán)素治療MDRAB感染患者34例，全因病死率為41%，1例患者治療過程中出現(xiàn)耐藥[20]。替加環(huán)素用于治療MDRAB引起的感染，通常與其他藥物聯(lián)用[9，10,21]，如He等通過對小鼠MDRAB肺炎小鼠研究表明米諾環(huán)素聯(lián)合利福平或阿米卡星治療MDRAB感染療效優(yōu)于替加環(huán)素或多粘菌素B單藥治療[21]，但還需要更多的臨床數(shù)據(jù)。

2.5聯(lián)合用藥由于缺乏新型抗菌藥物，合理使用抗菌藥物聯(lián)合治療MDRAB感染對于減少耐藥菌株出現(xiàn)、提高療效顯得非常重要。在治療MDRAB感染時，多種抗菌藥物的兩藥或三藥組合均顯示出較好的協(xié)同作用[22]。聯(lián)合用藥時應根據(jù)PK/PD原則優(yōu)化治療方案。由于MDRAB對多粘菌素和替加環(huán)素高度敏感，推薦聯(lián)合治療主要包括舒巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合，三藥聯(lián)合以美羅培南、舒巴坦和粘菌素協(xié)同水平最高。

3新的治療方法

由于抗生素耐藥迅速，非常需要探索發(fā)現(xiàn)新的MDRAB感染的治療方法。最近研究已提示非抗菌藥物的療法如：噬菌體療法、鐵螯合療法、預防性疫苗接種、抗菌肽、光動力療法和基于一氧化氮(NO)的療法都對MDRAB顯示出了一定活性。

3.1噬菌體療法噬菌體是能夠感染微生物的病毒，具有嚴格的宿主特異性，不感染人體的細胞。噬菌體可從污水、患者臨床樣本、海洋/池塘樣本中分離得到。烈性噬菌體可在菌體內快速增殖，最終可致宿主菌快速裂解，可作為AB感染治療的新方法。溫和噬菌體可整合在宿主菌的染色體上，隨宿主菌分裂而繼續(xù)生長傳代，噬菌體的治療價值主要體現(xiàn)在烈性噬菌體上。具有裂解AB活性的噬菌體自2010年逐漸開始研究，大多數(shù)研究為體外評估噬菌體對AB臨床分離株的裂解能力。噬菌體AB1僅能裂解5株AB臨床株中的1株，而AB2能夠感染ATCC17978，ATCC19606及20%的臨床分離株[23-24]。噬菌體Abp53能夠感染裂解ATCC19606及27%的MDRAB[25]。最近研究顯示AP22能夠裂解68%(89/130)的臨床分離AB[26]。這些研究表明噬菌體治療的潛在限制為AB噬菌體的有限的宿主范圍。Lin等人采用噬菌體雞尾酒法克服這一缺點，能使89%(113/127)的AB裂解[23]。在動物模型上進行相關研究較少，有一項研究表明噬菌體BS46能夠保護小鼠免于受到5倍高毒力LD50 AB的感染[27]。新近研究表明噬菌體PlyF307能夠在體內外明顯減少浮游狀態(tài)AB及清除已形成的生物被膜，是目前治療不動桿菌活性最強的噬菌體[28]。噬菌體AB7-IBB1和AB7-IBB2也可阻止AB生物被膜形成并能清除近75%已形成的生物被膜[29，30]，表明噬菌體可能在環(huán)境生物防治方面有一定作用。但是，針對非鮑曼不動桿菌的噬菌體研究已顯示出噬菌體進入人體后，會受到免疫系統(tǒng)攻擊，導致噬菌體數(shù)量迅速減少，并誘導產生抗噬菌體抗體。因此，在噬菌體應用于臨床治療MDRAB感染之前需要解決對噬菌體抗性的問題及噬菌體進入人體后的炎癥應答反應。

3.2鐵螯合劑和鎵療法鐵對細菌許多過程都有重要的作用，因此鐵螯合劑和鐵競爭劑有可能作為抗菌藥物使用。雖然一些研究已經(jīng)證明鐵螯合劑的抗菌活性[31，32]，直到最近這種方法才應用到AB。去鐵胺對幾種病原菌顯示較低的抗菌活性，可能是由于這些細菌含有去鐵胺受體，它們能夠利用去鐵胺結合的鐵[31]。但是，去鐵胺對AB卻無抗菌活性[31]。去鐵酮是一種合成的二齒鐵螯合劑，對幾種細菌均具有抗菌活性，但對AB僅表現(xiàn)出中度抗菌活性。鐵螯合劑Apo6619，VK28二鹽酸鹽和2,2-聯(lián)吡啶(DIP)三者相比較，如果細菌用MH肉湯培養(yǎng)，DIP表現(xiàn)出對AB最強的抗菌活性，而Apo6619和VK28抗菌活性稍差，但抗菌效果似乎取決于所使用的培養(yǎng)基，因為在RPMI生長的細菌表現(xiàn)出更低的MIC值[31]。不同的鮑曼不動桿菌的鐵采集系統(tǒng)不同，鐵螯合劑治療某些AB菌株的活性可能與其他菌株不同。鎵(Ga3+)的原子半徑及價與鐵相似，能夠與鐵競爭性結合需鐵酶、蛋白質和微生物含鐵細胞。鎵治療能夠減少AB感染小鼠的細菌負荷，表明鎵在體內有一定的抗菌活性。Antunes[33]等也發(fā)現(xiàn)低濃度鎵能后抑制AB的生長，體外鎵與多黏菌素聯(lián)用對多黏菌素耐藥及敏感的AB具有協(xié)同抗菌作用，可能用于MDR菌株的臨床治療。雖然鐵螯合劑和鎵療法在體外有一定的抗菌活性，但還需進一步研究其在體內的抗菌活性。

3.3疫苗及被動免疫預防性疫苗對于具有AB感染高風險如機械通氣、廣泛燒傷、嚴重創(chuàng)傷的患者可能具有潛在的益處。理想的疫苗靶標應為鮑曼不動桿菌區(qū)別于其它菌株的高度保守的細菌成分，靶抗原應在感染時高度表達并存在于細菌表面，使抗原及疫苗產生的抗體之間能夠互相作用。失活的全細胞疫苗具有高度免疫原性并能刺激機體產生相應抗體，注射疫苗的小鼠組織中細菌含量明顯減少，血清中炎癥因子水平明顯降低，失活的全細胞疫苗還能保護小鼠免受全耐藥臨床菌株的感染[34]。外膜蛋白復合物為靶標的疫苗對AB感染也起到相似保護作用[35]。AB生物膜相關蛋白Bap具有較強的免疫原性，能夠減少組織中細菌負荷，避免小鼠腹腔內感染[36]。細菌孔蛋白OmpA疫苗也能減少小鼠多個組織中細菌負荷[37]。使用AB外膜囊泡疫苗注射小鼠能夠迅速產生特異性IgA和IgG抗體，并能明顯減少肺、脾臟細菌負荷及減少肺泡灌洗液中的炎癥因子[38]。除被動免疫外，應用針對細菌外膜轉運體 Ata和多糖聚 N-乙酰葡糖胺(PNAG)的抗體進行主動免疫也顯示了較好的抗AB活性并能明顯減少組織細菌負荷[39，40]。因此，預防性疫苗接種及主動免疫可能是預防和治療常見及嚴重AB感染最有效的方法。但是，如何開發(fā)出對人類安全有效的疫苗、哪些病人最適合接種疫苗及何時接種疫苗都是需要解決的問題。

3.4抗菌肽抗菌肽為具有生物活性的小分子多肽，是機體防御系統(tǒng)的重要組成部分?？咕姆N類繁多，已經(jīng)從細菌、真菌、兩棲類、昆蟲、高等植物、哺乳動物及人類中發(fā)現(xiàn)并分離獲得具有抗菌活性的多肽。其主要通過作用于細菌細胞膜，破壞其完整性并產生穿孔現(xiàn)象，造成細胞內容物溢出胞外而死亡，具有抗多種微生物的活性，尤其對細菌具有廣譜高效殺菌活性。體外研究發(fā)現(xiàn)有天蠶素A和蜂毒素合成的抗菌肽對MDR及多黏菌素耐藥的AB具有抗菌活性，并對泛耐藥菌株導致的腹腔感染具有保護作用[41]。有研究取自青蛙皮的brevinin-2和6種帶正電荷的α-螺旋的抗菌肽均對MDRAB具有較好的抗菌活性及較低的溶血毒性[42]。A3-APO是一個富含脯氨酸的抗菌肽，雖然體外MIC值較高(>32mg/ml)，但在體內對碳青霉烯類耐藥的AB感染小鼠模型顯示了較好的抗菌活性[43]。最近Pires等發(fā)現(xiàn)新型抗菌肽聚合物G3KL在體外對MDRAB顯示了較強的抗菌活性[44]。Amani等通過使用抗菌肽CM11與多種抗菌藥物聯(lián)合使用測定其對MDR細菌抗菌活性，結果表明抗菌肽和抗生素合用，可以減少抗菌藥物劑量，有可能減少或消除耐藥菌[45]?？傊?，抗菌肽雖然在體外實驗及動物模型中已顯示較好的抗菌活性，但在應用于人體之前，必需解決保持抗菌活性的同時盡量避免其在血清中降解及減少其血清毒性。

3.5光動力療法光動力療法 (pholodynamic therapy，PDT ) 是光敏劑在特定波長的激光照射下，生成活性很強的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應，產生細胞毒性作用，進而導致細胞受損乃至死亡，至今已有100多年歷史，主要用于腫瘤及眼科的治療。隨著多重耐藥菌的出現(xiàn)，PDT有望成為新的抗菌治療方法[46]。幾種光敏劑如四吡咯次卟啉、四吡啶基卟啉、棓丙酯在體外均顯示了對MDRAB具有較好的活性[47]。幾個體內試驗也表明光動力療法治療AB感染有效。雖然光動力療法在已經(jīng)用于臨床治療多種病原體所致皮膚感染，但尚未用于人類AB感染的治療。光動力治療的優(yōu)點是破壞細菌脂多糖，反復使用不會誘發(fā)耐藥，但只能局部應用。

3.6基于NO的治療NO是小分子疏水自由基，可以自由擴散到細胞內外發(fā)揮作用。NO能氧化成N2O3，在細胞內外與巰基發(fā)生反應。亞硝基(NO2)自由基還能夠引起脂質過氧化反應導致膜損傷。NO能夠通過中間體或氧化裂解誘導DNA損傷。因此，近年開始探索使用NO來治療AB局部感染。在鼠模型里已顯示出使用包含NO的納米顆粒能減少傷口部位細菌負荷并縮短愈合時間。包含NO的納米顆粒治療小鼠傷口炎癥也有所減輕，膠原蛋白降解也較對照組減少[48]?；贜O的療法只適于局部感染，以后有望用于創(chuàng)傷或燒傷后AB所致的感染。NO還能抑制AB生物膜的形成[49]，也可能用于環(huán)境生物控制，但還需進一步研究。

4小結與展望

隨著全球多重耐藥甚至泛耐藥AB的出現(xiàn)及迅速流行，現(xiàn)有可選擇的治療MDRAB感染的藥物非常有限，新的抗菌藥物開發(fā)需要時間，因此，在傳統(tǒng)抗感染治療的基礎上，需要探索其他的新的治療方法。臨床標本分離到AB后，首先需要區(qū)分是定植菌還是致病菌，對有高危因素的患者，需評估是繼續(xù)觀察還是積極治療。對于MDRAB感染，應根據(jù)流行病學資料、感染部位、藥敏模式等合理選擇藥物種類、給藥方法等。新的治療方法如噬菌體療法、疫苗及被動免疫、抗菌肽、光動力療法等對AB均有一定的抗菌效果，今后有可能成為臨床的治療方法，但仍需進一步研究。

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(收稿日期：2015-10-26； 編輯： 陳舟貴)

基金項目：國家科技支撐計劃項目(2012EP0010000)

【中圖分類號】R 37

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.002