癮停膠囊對動物嗎啡戒斷作用的研究

楊瑩，李勇敏，首弟武，彭淑珍，朱克儉

湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006

癮停膠囊對動物嗎啡戒斷作用的研究

楊瑩，李勇敏，首弟武，彭淑珍，朱克儉

湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006

目的：探索癮停膠囊對毒品的戒斷作用。方法：制作嗎啡依賴型大鼠戒斷模型和小鼠跳躍模型，觀察給藥后癮停膠囊對毒品的戒斷作用。結(jié)果：與模型組比較，癮停膠囊高劑量組大鼠戒斷癥狀身體伸拉、直立、顫齒、跳躍次數(shù)，癮停膠囊低劑量組身體伸拉、跳躍次數(shù)，可樂定組身體伸拉次數(shù)均有減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與模型組比較，癮停膠囊低、高劑量組在注射納洛酮催癮3、24、48、72 h后，體重變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與模型組比較，癮停膠囊低、高劑量組小鼠跳躍次數(shù)和反應(yīng)前后體重變化，可樂定組跳躍次數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠的戒斷癥狀有改善作用；能減少嗎啡依賴小鼠的跳躍次數(shù)，改善跳躍反應(yīng)前后的體重變化。結(jié)論：癮停膠囊對嗎啡依賴有戒斷作用。

嗎啡戒斷作用；扶正祛毒；養(yǎng)心除煩；癮停膠囊；動物實驗；大鼠；小鼠

癮停膠囊由人參、枸杞、巴戟天、冬蟲夏草等組成。功能主治：扶正祛毒、養(yǎng)心除煩，用于阿片類毒品之戒斷癥狀。本研究對癮停膠囊的戒斷作用進行研究，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 實驗材料

1.1 藥物 癮停膠囊：濃度0.79 g(生藥)/mL，用法與用量：臨床擬服用生藥量為76 g/天。由本院制劑室提供，批號：20100222。本實驗中陽性藥物為可樂定片(常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32021681，批號：110102)。

1.2 動物 SD系清潔級大鼠，雄性，體重240～280 g；BALB/C清潔級小鼠，雌雄各半，體重16～18 g。合格證號：0015700，0020201。動物環(huán)境合格證號：027號。

2 實驗方法

2.1 嗎啡依賴大鼠戒斷模型[1]取SD系清潔級大鼠50只，雄性。按體重隨機取10只為空白組(腹腔注射生理鹽水替代嗎啡)，其余40只第1天腹腔注射嗎啡10 mg/kg，以后每天遞增10 mg/kg，至第10天達到100 mg/kg。第11天按體重隨機分為模型組，可樂定組，癮停膠囊低、高劑量組。從第11～14天維持嗎啡劑量為100 mg/(kg·d)，同時每天灌胃相應(yīng)藥物10 mL/kg(空白組以蒸餾水替代)。第15天腹腔注射嗎啡1次后，立即按表1 灌胃相應(yīng)藥物1次，4 h后，各組動物均腹腔注射納洛酮4 mg/kg催癮，觀察1h內(nèi)的戒斷癥狀。并記錄造模前、給藥前、納洛酮催癮前及催癮后1、3、24、48、72 h的體重。(戒斷癥狀：觀察大鼠出現(xiàn)濕狗樣抖動，身體伸拉，清理皮毛，顫齒，直立，跳躍，舔陰的次數(shù)及腹瀉，豎毛的動物只數(shù)。)

2.2 嗎啡依賴小鼠跳躍模型[2]取ICR系清潔級小鼠100只，雌雄各半，隨機取20只為空白組(皮下注射等體積生理鹽水替代嗎啡)，其余小鼠均皮下注射嗎啡，每天2次，連續(xù)6天，第1天劑量為5 mg/kg，以后每天遞增一倍量，第6天達到160 mg/kg，建立小鼠嗎啡依賴模型。第4天將嗎啡依賴模型小鼠隨機分成模型組(等體積蒸餾水)、可樂定組(可樂定0.2 mg/kg)、癮停膠囊低、高劑量組(癮停膠囊15、60 g生藥/kg)。所有動物每天2次灌胃相應(yīng)藥物干預(yù)，連續(xù)3天。第7天除空白組注射生理鹽水外，其余各組動物皮下注射160 mg/kg嗎啡2 h后，再按劑量灌胃相應(yīng)藥物30 min后，腹腔注射納洛酮4 mg/kg催癮，測定注射納洛酮后20 min內(nèi)小鼠出現(xiàn)的跳躍反應(yīng)次數(shù)，并比較跳躍反應(yīng)前后1 h的體重變化。

3 統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料以()表示，方差齊性采用單因素方差分析；方差不齊，采用秩和檢驗。

4 實驗結(jié)果

4.1 癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀的影響 見表1 。經(jīng)t經(jīng)驗和χ2檢驗，與空白組比較，模型組大鼠的戒斷癥狀濕狗樣抖動、身體伸拉、顫齒、直立、跳躍次數(shù)及腹瀉、豎毛的動物只數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與模型組比較，癮停膠囊高劑量組大鼠戒斷癥狀身體伸拉、直立、顫齒、跳躍次數(shù)，癮停膠囊低劑量組身體伸拉、跳躍次數(shù)，可樂定組身體伸拉次數(shù)均有減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其它各癥狀也有一定程度的減輕，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀的影響()

表1 癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀的影響()

與空白組比較，①P＜0.05，②P＜0.01

組別 空白組 模型組 癮停膠囊劑量濕狗樣抖動身體伸拉清理皮毛顫齒直立跳躍舔陰腹瀉豎毛(次) (次) (次) (次) (次) (次) (次) (只) (只)蒸餾水0.4±0.7①0.6±1.3②2.2±2.3 1.8±2.4②2.5±2.9②0.0±0.0②1.0±1.3蒸餾水3.4±3.7 14.9±7.8 3.5±3.3 17.3±7.3 14.2±12.0 6.4±5.6 0.8±1.6可樂定組0.2 mg/kg 1.5±2.2 5.4±8.6①2.7±4.6 13.7±6.7 21.1±15.2 3.1±3.6 1.1±1.9低劑量組10 g/kg 2.0±3.7 4.8±4.2②3.5±4.9 12.6±6.1 9.5±9.5 2.1±2.6①1.4±2.3高劑量組40 g/kg 1.4±2.1 6.6±5.7①4.6±7.5 10.5±5.2①5.5±3.4①2.1±2.8①1.6±3.0 0② 2②88 57 55 54

4.2 癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠體重變化的影響 見表2 。經(jīng)t檢驗，與空白組比較，模型組大鼠的體重在注射嗎啡造模過程中有一定程度的減輕，注射納洛酮催癮1、3、24、48、72 h后，體重變化比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，體重明顯減輕。與模型組比較，癮停膠囊低、高劑量組在注射納洛酮催癮3、24、48、72 h后，體重變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，體重增加明顯加快。

表2 癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠體重變化的影響()

表2 癮停膠囊對嗎啡依賴大鼠體重變化的影響()

與模型組比較，①P＜0.05，②P＜0.01

組別 空白組 模型組 可樂定組造模前造模后納洛酮催癮后體重變化(g) 1 h 3 h 24 h 48 h 72h 328.3±66.0 335.4±67.1 0.2±0.8②-4.3±2.0②-4.9±3.5②1.0±2.3②6.2±11.8②331.4±71.6 328.9±73.1 -7.8±8.9 -18.9±11.7 -34.6±24.2 -36.4±24.0 -27.0±6.8 336.9±69.2 310.8±64.1 -2.5±4.9 -8.8±4.2①-8.7±9.6②-10.4±9.5②-7.9±6.8②低劑量組327.5±54.8 324.6±51.6 -4.4±5.8 -10.3±4.1①-12.6±9.1①-10.8±9.1②-8.0±6.1②高劑量組338.5±87.6 324.2±74.7 -1.8±2.2①-8.0±4.3①-8.4±5.7②-8.7±4.1②-4.3±2.9②

4.3 癮停膠囊對嗎啡依賴小鼠跳躍次數(shù)及體重變化的影響見表3 。經(jīng)t和χ2檢驗，與空白組比較，模型組小鼠的跳躍次數(shù)、跳躍反應(yīng)率和反應(yīng)前后體重變化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，跳躍次數(shù)增加，跳躍反應(yīng)率增高，體重明顯減輕。與模型組比較，癮停膠囊低、高劑量組小鼠跳躍次數(shù)和反應(yīng)前后體重變化，可樂定組跳躍次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

5 討論

毒品成癮綜合征包括精神癥狀和軀體癥狀，其機制非常復(fù)雜，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT、NE在藥物成癮產(chǎn)生的獎賞效應(yīng)、戒斷癥狀、覓藥渴求、焦慮、抑郁、強迫行為等方面發(fā)揮著重要作用。成癮性藥物、成癮階段、患者癥狀等對腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及作用均有不同的影響[3]。同時，大腦伏隔核、前額葉皮層、腹側(cè)被蓋區(qū)和紋狀體等組織的表觀遺傳學(xué)基因表達也改變明顯[4]。因此，目前只有1～2個作用點的西藥是很難達到理想的治療目的。毒品成癮的中醫(yī)病機較統(tǒng)一的一個觀點是煙毒內(nèi)蘊，耗氣傷血，損陰及陽，累及臟腑，正虛邪實。相應(yīng)的治療原則是扶正祛邪、滋陰助陽、補益臟腑、祛除煙毒、調(diào)暢氣血。而對于稽延性戒斷癥狀，中醫(yī)學(xué)稱之為“斷癮后諸癥”，其病因病機多認為氣滯血瘀、氣血虛虧、津液耗傷及水濕停聚等[5]。印證了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點，不同的成癮性毒品、成癮階段需要不同的治療方案。

表3 癮停膠囊對嗎啡依賴小鼠跳躍次數(shù)及體重變化的影響()

表3 癮停膠囊對嗎啡依賴小鼠跳躍次數(shù)及體重變化的影響()

與模型組比較，①P＜0.05，②P＜0.01

組別空白組模型組可樂定組癮停膠囊低劑量組癮停膠囊高劑量組劑量(g/kg)蒸餾水蒸餾水0.2mg/kg 15 60跳躍次數(shù)(次) 0.5±0.7②24.3±11.9 10.3±11.6①13.7±9.8①10.5±8.7②跳躍反應(yīng)率(%) 40①100 80 100 80反應(yīng)前后體重變化(g) 0.11±0.34①-0.83±0.80 -0.43±0.83 0.08±0.83①0.145±0.99①

吸食毒品對神經(jīng)系統(tǒng)有極強的興奮作用，使機體處于極度消耗狀態(tài)；隨后機體處于虛弱期，情緒被抑制，形成很大反差。治療時不但需清解余毒，而且還要調(diào)暢氣血，扶助正氣，安神定志[6]。

癮停膠囊治療動物嗎啡戒斷癥狀進行研究，結(jié)果表明，癮停膠囊對嗎啡依賴動物的戒斷癥狀有一定的改善作用，其功效優(yōu)于可樂定片。由人參、枸杞、巴戟天、冬蟲夏草等組成的癮停膠囊，功能為扶正祛毒、養(yǎng)心除煩，確能全方位用于阿片類毒品之戒斷癥狀的改善。

[1]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：218.

[2]李儀奎.中藥藥理實驗方法學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1991：356.

[3]楊黎華，白潔.單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮中的作用機制[J].中國藥理學(xué)通報，2015，31(2)：149-152.

[4]陳綺，梁軍成，鄧艷萍.藥物成癮與表觀遺傳學(xué)[J].中國藥物依賴性雜志，2015，24(1)：1-5.

[5]伍剛，趙淑玲.中醫(yī)藥治療阿片類藥物依賴的現(xiàn)狀研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2014，30(11)：1667-1669.

[6]楊旭榮.阿片類藥物依賴的中醫(yī)病機淺析[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2006，18(1)：88-89.

（責(zé)任編輯：劉淑婷）

R285.5

A

0256-7415（2016）05-0305-02

10.13457/j.cnki.jncm.2016.05.114

2015-11-24

楊瑩（1974-），女，副主任藥師，主要從事藥理學(xué)研究。

朱克儉，E-mail：zkjo0731@263.net。