血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與心房顫動防治的相關(guān)研究進(jìn)展

周 濤綜述，李妙齡，范忠才審校

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科；2心血管醫(yī)學(xué)研究所，四川瀘州 646000）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與心房顫動防治的相關(guān)研究進(jìn)展

周 濤1綜述，李妙齡2，范忠才1審校

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科；2心血管醫(yī)學(xué)研究所，四川瀘州 646000）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;腎素-血管緊張素系統(tǒng);心房顫動

心房顫動 （atrial fibrillatio，AF）是臨床常見的心律失常。在全世界人群中的發(fā)病率約為1%～2%[1]。我國30歲至85歲居民AF平均發(fā)病率為0.77%，且隨著年齡的增長發(fā)病率逐年上升，其中80歲以上人群發(fā)病率達(dá)7.5%以上[2]。雖然AF的發(fā)生很少對患者的生命造成直接威脅，但可以明顯增加心腦血管疾病的致殘率和致死率，特別是增加缺血性腦卒中、全身血栓栓塞和心力衰竭的發(fā)生。目前對AF的治療策略包括恢復(fù)竇性心率、控制心室率、預(yù)防血栓栓塞等。然而在我國大部分基層醫(yī)院恢復(fù)AF患者的竇性心率還主要使用Ⅰ類 （普羅帕酮）和Ⅲ類（胺碘酮）抗心律失常藥，但是其臨床效果差強(qiáng)人意，且轉(zhuǎn)復(fù)成功后仍需終生維持治療。竇性心律1年的維持率僅為30%～70%，且隨著時間的延長竇性心律的維持率逐年下降[3]。同時這些藥物的使用也可能會導(dǎo)致新的心律失常，使其在臨床的應(yīng)用受到一定限制，因此正確認(rèn)識AF的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。目前大量的研究證實(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（rennin-angiotensin system，RAS）在AF的發(fā)生和維持中扮演了重要的角色。因此本文就RAS系統(tǒng)及其抑制劑與AF的關(guān)系作一綜述。

1 RAS系統(tǒng)與AF的發(fā)病機(jī)制

目前對AF的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，傳統(tǒng)經(jīng)典的學(xué)說主要包括多子波折返學(xué)說與局灶激動學(xué)說。隨著臨床上Cox外科迷宮術(shù)和射頻消融等手術(shù)的開展使我們對AF的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)識，現(xiàn)在認(rèn)為心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)均參與了AF的發(fā)生和維持。而RAS系統(tǒng)在AF中所起的作用可能為參與并導(dǎo)致心房的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心房電重構(gòu)的影響

心房電重構(gòu)是指AF引起心房肌有效不應(yīng)期 （atrial effective refractory period，AERP）縮短、動作電位時程縮短和傳導(dǎo)速度減慢等心房電生理學(xué)特性的改變，由Wijffels[4]首先提出。Wijffels用高頻起搏誘發(fā)山羊AF模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著AF持續(xù)時間的延長，心房肌的AERP進(jìn)行性縮短，AF持續(xù)1周后，AERP縮短至極限。Morillo等[5]以400次/min的頻率持續(xù)刺激實(shí)驗(yàn)犬的心房也觀察到了同樣的現(xiàn)象。2000年Nakashima[6]首次證實(shí)了RAS抑制劑可預(yù)防電重構(gòu)的發(fā)生。Nakashima對犬反復(fù)間斷高頻心房起搏發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)犬心房肌的AERP隨刺激頻率和時長的增加進(jìn)行性縮短，而刺激前給予坎地沙坦或卡托普利可阻斷這一過程。瞬時外向鉀電流（Ito）減少與心房電重構(gòu)密切相關(guān)。李忠穩(wěn)等[7]對AF患者心房肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)相對于竇性心律患者AF患者心房肌細(xì)胞表面的Ito電流密度明顯減低。丁銀元等[8]采用膜片鉗全細(xì)胞技術(shù)對16例行心臟外科手術(shù)的AF患者檢測其血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）對其心房肌Ito影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AngⅡ?qū)to抑制明顯，但這種作用可被纈沙坦阻斷。目前已知Kv4.3是編碼Ito的重要基因。Fukaya等[9]證實(shí)奧美沙坦可通過阻斷AT1受體與Kv4.3的結(jié)合從而抑制實(shí)驗(yàn)犬心肌細(xì)胞膜上Ito的減少。超快速延遲整流鉀電流（Ikur）的增強(qiáng)會導(dǎo)致APD和AERP縮短，Ikur通道亞型Kv1.5主要表達(dá)于心房肌，在心房電重構(gòu)中扮演了重要的角色[10]。Kir2.1，Kir2.2與Kir2.3構(gòu)成異源多聚體在心肌表達(dá)，主要構(gòu)成內(nèi)向整流鉀電流（Ik1）。Ik1電流增高是啟動和維持房顫的重要因素[11]。而纈沙坦已被證實(shí)可對上述通道進(jìn)行調(diào)控從而減少AF的發(fā)生[12]。L-型鈣電流 （Ica-L）減少是心房電重構(gòu)的另一個重要的原因。細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷是AF電重構(gòu)重要的離子基礎(chǔ)[13]。但目前RAS系統(tǒng)對Ica-L的作用尚有爭議。有AngⅡ可直接通過增加鈉-鈣交換體的表達(dá)使Ica-L減少導(dǎo)致AF發(fā)生的報道[14]，但也有報道認(rèn)為無明顯作用[15]。

3 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響

心房重構(gòu)的早期主要以電重構(gòu)為主，而晚期主要是結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房纖維化、淀粉沉積和細(xì)胞凋亡等組織結(jié)構(gòu)的改變[16]。目前認(rèn)為AngⅡ不僅可以直接通過促分裂原活化蛋白激酶依賴途徑介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，還可以促進(jìn)心臟神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素間接導(dǎo)致心肌肥大和間質(zhì)纖維化從而引起一系列心血管事件。心房纖維化促成AF的發(fā)展和復(fù)發(fā)。Fan等[17]將28只犬隨機(jī)分為4組（假手術(shù)組、對照組、基因治療Ad-EGFP組、基因治療Ad-ACE2組）進(jìn)行快速心房起搏誘發(fā)AF后進(jìn)行電生理、組織學(xué)和分子生物學(xué)的研究。結(jié)果顯示上調(diào)ACE2的表達(dá)和減少AngⅡ的表達(dá)可減少絲裂原活化蛋白激酶的水平，從而使心房纖維化膠原蛋白標(biāo)記物和轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)減少。并且指出下調(diào)連接蛋白40，上調(diào)連接蛋白43可顯著降低AF的持續(xù)時間。結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種強(qiáng)效的促纖維化因子。Ko等[18]對豬AF模型的心房肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞檢測時均發(fā)現(xiàn)CTGF表達(dá)明顯增加，在細(xì)胞培養(yǎng)中，加入AngⅡ受體拮抗劑可明顯抑制CTGF的表達(dá)。說明AngⅡ誘導(dǎo)CTGF的表達(dá)可能參與了心房基質(zhì)重構(gòu)。Wu等[19]發(fā)現(xiàn)TGF-β在AF患者心房肌細(xì)胞中表達(dá)明顯增加且與心房纖維化的程度呈正相關(guān)。TGF-β還可以促進(jìn)CTGF表達(dá)增加，兩者協(xié)同促進(jìn)心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。而AngⅡ受體拮抗劑（氯沙坦）通過下調(diào)心房肌中TGF-β的表達(dá)，可抑制心房纖維化的進(jìn)展[20]。AF患者還伴隨心房組織內(nèi)局部RAS系統(tǒng)的激活[21]。而RAS系統(tǒng)在心房的局部激活與心房肌細(xì)胞死亡和白細(xì)胞浸潤有關(guān)[22]。在AF的結(jié)構(gòu)重構(gòu)中還涉及許多炎癥因子（如IL-6、CRP等）表達(dá)的增加。AngⅡ通過激活細(xì)胞膜表面NADPH氧化酶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體氧化應(yīng)激增加血管系統(tǒng)活性氧的產(chǎn)生，而活性氧能上調(diào)氧化還原信號分子NF-κB，NF-κB信號傳導(dǎo)能刺激許多下游的炎癥反應(yīng)，包括促進(jìn)TNF-α、CRP、IL-6的產(chǎn)生[23]。RAS抑制劑可以通過減少氧自由基的產(chǎn)生和抗氧化等作用抑制炎癥的過度表達(dá)。

4 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與AF的臨床試驗(yàn)

Fogari[24]在比較纈沙坦/氨氯地平和阿替洛爾/氨氯地平預(yù)防AF復(fù)發(fā)作用中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)，206例高血壓合并陣發(fā)性AF（至少最近6個月中復(fù)發(fā)2次）的患者被隨機(jī)分配到纈沙坦（160 mg）聯(lián)合氨氯地平（2.5～10 mg）組和阿替洛爾（100 mg）聯(lián)合氨氯地平（2.5～10 mg）組后隨訪1年。每月對血壓和動態(tài)心電圖進(jìn)行評估，12個月后纈沙坦/氨氯地平組血壓平均從150.4/93.5 mmHg下降到126.37/77.4mmHg（P＜0.001），阿替洛爾/氨氯地平組血壓平均從151.1/94.2 mmHhg下降到127.1/77.9 mmHg（P＜0.001），2組之間血壓下降程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但2組AF復(fù)發(fā)率分別為20.3%和34.1%（P＜0.01）?？梢姵搜獕合陆当旧恚€可能因抑制RAS的潛在機(jī)制從而降低了AF的復(fù)發(fā)。RAS抑制劑可預(yù)防心房擴(kuò)大、纖維化、功能障礙、并減慢傳導(dǎo)速度，RAS抑制劑也被證實(shí)能減輕炎癥和氧化應(yīng)激，以及調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性。但目前為止，臨床研究更支持RAS抑制劑與其它抗心律失常藥聯(lián)合使用，而不是作為單一用藥預(yù)防AF復(fù)發(fā)，尤其可考慮在AF合并高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、與2型糖尿病的基礎(chǔ)上使用。一項(xiàng)臨床薈萃分析[25]，入選了23個隨機(jī)對照試驗(yàn)87 048例患者，其中AF的一級預(yù)防包括6個高血壓試驗(yàn)研究、2個心肌梗死試驗(yàn)研究、3個心力衰竭試驗(yàn)研究。二級預(yù)防包括8個AF復(fù)律后試驗(yàn)研究和4個AF藥物治療的試驗(yàn)研究。結(jié)果顯示，RAS抑制劑可減少AF 33%的復(fù)發(fā)率 （P＜0.00001），在二級預(yù)防中，RAS抑制劑與抗心律失常藥物合用（如胺碘酮）可進(jìn)一步降低AF 45%的復(fù)發(fā)率（P=0.01）。

5 結(jié)語及展望

隨著我國人口老齡化，心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐年增多，AF的發(fā)病率也在不斷增加。對RAS系統(tǒng)及其抑制劑對AF作用的研究依然是目前的熱點(diǎn)問題。已經(jīng)證實(shí)RAS抑制劑在房顫一級預(yù)防和二級預(yù)防中所起的積極作用，最新的ESC房顫指南和AHA/ACC/HRS房顫指南均給予了積極推薦[26-27]。但是AF的發(fā)生涉及多種機(jī)制的共同作用，許多問題仍然沒有完全闡明。如Ica-L減少是AF電重構(gòu)重要的基礎(chǔ)之一，但目前針對RAS抑制劑對Ica-L作用的報道尚未統(tǒng)一，這給予了我們大量的研究空間。總之，隨著我們對RAS系統(tǒng)及其抑制劑與AF關(guān)系研究的不斷深入，一定會給AF患者帶來新的福音。

1.Chugh SS,Havmoeller R,Narayanan K,et al.Worldwide epdidemiology of atrial fibrillation:a Global Burden of Disease 2010 Study[J].Cirulation,2014,129（8）：837-847.

2.周自強(qiáng),胡大一,陳捷,等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43（7）：15-18.

3.Camm J.Antiarrhythmic drugs for the maintenance if sinus rhythm：risk and benefits[J].Int J Cardiol,2012,155（3）：362-371.

4.Wijffels MC,Kirchhof CJ,Dorland R,et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats[J].Circulation,1995,92（7）:1954-1968.

5.Morillo CA,Klein GJ,Jones DL,et a1.Chronic rapid atrial pacing.Structural,functional,and electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation[J]. Circulation,1995,91（5）：1588—1595.

6.Nakashima H,Kumagai K,Urata H,et a1.AngiotensinⅡantagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation[J].Cireulation,2000,101（22）：2612-2617.

7.李忠穩(wěn),陳麗,曾曉榮,等.慢性房顫患者心肌瞬時外向鉀通道電流密度變化[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2009,4（3）：138-140.

8.丁銀元,曾曉榮,楊艷,等.血管緊張素Ⅱ?qū)π姆款潉踊颊咄庀蜮涬娏鞯淖饔肹J].中國病理生理學(xué)雜志,2007,23（7）：1422-1425.

9.Fukaya H,Niwano S,Niwano H,et al.Combined effects of up-and downstream therapies on atrial fibrillation in a canine rapid stimulation model[J].Int J Cardiol,2012,157（2）:197-206.

10.Lloyd J,Finlay HJ,Kover A,et al.Pseudosaccharin amines as potent and selective KV1.5 blockers[J].Bioorg Med Chem Lett 2015,25（21）:4983-4986.

11.Bogus SK,Abramochkin DV,Galenko-Yaroshevsky PA, et al.Effects of a new antiarrhythmic drug SS-68 on electrical activity in working atrial and ventricular myocardium of mouse and their ionic mechanisms[J].Pharmacol Sci 2015,128（4）:202-207.

12.Saygili E,Rana OR,Saygili E,et al.Losartan prevents stretch-induced electrical remodeling in cultured atrial neonatal myocytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007,292（6）:2898-2905.

13.Wakili R,Voigt N,Dobrew D,et al.Recent advances inthe molecular pathophysiology of atrial fibrillation[J].J Clin Invest,2011,121（8）：2955-2968.

14.Tsai CT,Chiang FT,Chen WP,et al.Angiotensin II induces complex fractionated electrogram in a cultured atrial myocyte monolayer mediated by calcium and sodium-calcium exchanger[J].Cell Calcium,2011,49（1）:1-11.

15.Zografos T,Katritsis DG.Inhibiton of the rennin-angiotensin system for prevention of atrial fibrillation[J].Pacing Clin Electrophysiol,2010,33（10）：1270-1285.

16.黃從新，馬長生，楊延宗，等.心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議（二）[J].中華心律失常雜志.2006,10（3）:167-197.

17.Fan J,Zou L,Cui K,et al.Atrial overexpression of angiotensin-converting enzyme 2 improves the canine rapid atrial pacing-induced structural and electrical remodeling. Fan,ACE2 improves atrial substrate remodeling[J].Basic Res Cardiol，2015,110（4）:45-55.

18.Ko WC,Hong CY,Hou SM,et al.Elevated expression of connective tissue growth factor in human atrial fibrillation and angiotensin II-treated cardiomyocytes[J].Circ J. 2011,75（7）:1592-1600.

19.Wu H,Xie J,Li GN,et al.Possible involvement of TGF-β/periostin in fibrosis of right atrial appendages in patients with atrial fibrillation[J].J Clin Exp Pathol,2015, 8（6）:6859-6869.

20.Lu G,Xu S,Peng L,et al.Angiotensin II upregulates Kv1.5 expression through ROS-dependent transforming growth factor-beta1 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signalings in neonatal rat atrial myocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun,2014,454（3）:410-416.

21.Goette A,Staack T,Arndt M,et al.Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensinconverting enzyme in humanatria during atrial fibrillation [J].J Am Coll Cardiol,2000,35（6）1669-1677.

22.Cardin S,Li D,Thorin-Trescases N,et al.Evolution of the atrial fibrillation substrate in experimental congestive heart failure:angiotensin-dependent and-independent pathways[J].Cardiovasc Res,2003,60（2）315-325.

23.Mayyas F,Alzoubi KH,Van Wagoner DR,et al.Impact of aldosterone antagonists on the substrate for atrial fibrillation:aldosterone promotes oxidative stress and atrial structural/electrical remodeling[J].Int J Cardiol.2013,168（6）: 5135-5142.

24.Fogari R,Zoppi A,Mugellini A,et al.Comparative evaluation of effect of valsartan/amlodipine and atenolol/amlodipine combinations on atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Cardiovasc Pharmacol,2008,51（3）:217-222.

25.Schneider MP,Hua TA,B?hm M,et al.Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition a meta-analysis[J].J Am Coll Cardio,2010,55（21）:2299-2307.

26.Camm A J,Lip GY,De Caterina R,et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012，14（10）：1385-1413.

27.January CT,Wann LS,Alpert JS,et al.2014 AHA/ACC/ HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology/American of Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol,2014,64（21）:el-76.

（2015-10-29收稿）

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.02.018

周 濤（1987-），男，碩士生。E-mail:331762177@qq.com