阿爾茨海默病的危險基因與疾病發(fā)病機制

毛吾麗旦木·迪力夏提　綜述　　努爾買買提·艾買提　審校

(新疆醫(yī)科大學維吾爾醫(yī)學院，烏魯木齊　830011)

·綜述·

阿爾茨海默病的危險基因與疾病發(fā)病機制

毛吾麗旦木·迪力夏提綜述努爾買買提·艾買提審校

(新疆醫(yī)科大學維吾爾醫(yī)學院，烏魯木齊830011)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以記憶、認知功能障礙及神經功能受損為主要特征的由多種原因引起的一種常見的慢性進行性神經系統(tǒng)退行性疾病。AD的主要病理特征為細胞外淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑(SP)、細胞內由神經元纖維異常聚集形成的神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)和過度的神經元損失。AD的發(fā)病機制目前仍然未明確，以最新研究結果來集成數據信息能幫助進一步了解復雜性疾病 AD的發(fā)病機制。AD是由遺傳易感性和下游分子通路之間的復雜相互作用而引起的。AD遺傳學與疾病病理有極為密切的關系。遺傳性早發(fā)性AD與年齡相關的外顯率典型的孟德爾式遺傳有關，遲發(fā)型阿爾茨海默病(LOAD)同樣與其危險基因有關。識別新的能引起遲發(fā)型AD的基因位點是研究AD病因的關鍵。全基因組關聯研究(GWAS)已確定了AD發(fā)病的危險基因多態(tài)性。隨著研究的逐漸深入，有關研究結果顯示大多數的AD危險基因影響β-淀粉樣蛋白(Aβ)的生成及清除[1]，以及基因變異體參與膽固醇代謝和內吞作用等途徑。本文就影響以上途徑的AD的危險基因進行綜述，現報道如下。

1APP、PSEN1及PSEN2 與Aβ之間的連接

早老素-1(presenilin 1，PSEN1)和早老素-2(presenilin 2，PSEN2)2個基因的突變與LOAD相關。研究認為β-分泌酶裂解和γ-分泌酶裂解2種分裂是淀粉樣前體蛋白(APP)水解并形成游離Aβ的關鍵過程，并指出α-分泌酶、β-分泌酶、γ-分泌酶的裂解位點[2]?！癆β級聯假說”認為APP的改變或Aβ水平失衡或者雙方的改變同樣引發(fā)淀粉樣蛋白Aβ聚集沉積形成的老年斑(SP)等異常病理改變。越來越多的證據表明，APP與APP修飾基因的變異性改變是遲發(fā)性老年癡呆癥(LOAD)的危險因素[2]。有研究在LOAD組已經鑒定了APP、PSEN1、PSEN2和ADAM10發(fā)生了罕見變異[2-4]。PSEN1 E318G基因多態(tài)性增加了攜帶ApoEε4等位基因者患此病的發(fā)病率，發(fā)生率約為10倍[3]。淀粉樣前體蛋白由α-分泌酶水解并釋放到細胞外進行Aβ分裂從而抑制Aβ的產生[5]。APP基因突變破壞α-分泌酶活性，導致APP分裂逐漸變?yōu)榈矸蹣拥鞍椎牧呀獠⒊练e，最終形成斑塊堆積[6]。

2膽固醇代謝

在膽固醇代謝過程中，載脂蛋白E (APOE)基因的中心作用證實了該途經為AD發(fā)病機制的最主要的發(fā)病途徑之一，全基因組調查已鑒定了膽固醇代謝異常產生的基因突變。GWAS研究發(fā)現聚集素(CLU)、ATP結合轉運蛋白(ABCA7)等基因變異也與膽固醇代謝有關[7-10]。

2.1APOE除了特定基因突變導致的LOAD外，APOE基因型也導致LOAD。APOE基因位于19號染色體19q13.2，有3種等位基因(ε2,ε3,ε4)編碼。APOEε4等位基因是AD的遺傳危險因素，與AD的危險性相關。APOE是血漿脂蛋白代謝的重要調節(jié)劑并維持膽固醇平衡。含有1個APOEε4等位基因的片段會導致AD的危險性增高3倍，含2個的會增高約12倍，反之APOEε2等位基因對AD具有保護性[10]。研究發(fā)現APOEε4的作用與年齡相關，在年邁群體中其作用逐漸降低[11]。最近的研究表明，低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)和低密度脂蛋白受體(LDLR)在大腦Aβ代謝中發(fā)揮重要作用，APOE基因經過與受體LRP1的相互作用直接調節(jié)Aβ代謝。APOE可影響可溶性Aβ的清除及Aβ的聚集沉積[11-12]。對于APP轉基因鼠，APOE以異構體特異性方式來影響腦部Aβ沉積的量和結構[13]。有關神經病理學的研究表明，APOEε4攜帶者比非攜帶者顯示更多的Aβ沉積[14]。APOE基因型與tau蛋白以及腦脊髓液也有特定的關聯[1，14]。

2.2CLU聚集素(CLU)是載脂蛋白，CLU在脂質轉運、補體調節(jié)、膜保護系統(tǒng)、細胞與細胞相互作用、細胞凋亡等過程中起作用。CLU基因位于染色體8p21.1，編碼3種轉錄體[15]?，F有研究已確定聚集素CLU單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs11136000、rs9331888、rs2279590、rs7982和rs7012010對LOAD有保護作用[4-5,10]。SNP rs9331888與剪接變異體的表達相關，而rs11136000及rs9331888與血漿聚集素水平相關[16-18]。隨著AD病情的進展，CLU信使RNA(messenger RNA，mRNA)在大腦中的表達升高[19-20]。CLU影響淀粉樣蛋白沉積、Aβ清除和神經炎性。不含APOE和CLU的APP轉基因小鼠較對照組小鼠容易患AD疾病，腦淀粉樣蛋白沉淀率也較高。因此，CLU在大腦中的作用是復雜的，容易受到其他基因的影響。CLU也與補體系統(tǒng)有關，并調制攻膜復合物(MAC)，其能抑制補體激活相關的炎癥反應。

2.3ABCA7ATP結合轉運蛋白(ATP-binding cassette transporter A7，ABCA7)是ABC轉運蛋白家族的成員，其功能是轉運跨膜底物[21]。ABCA7基因位于染色體19p13.3。在AD病理過程中，ABCA7基因表達反映ABCA7導致AD的特征。ABCA7可促進膽固醇外流和抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)分泌，并能通過C1q補體途徑增強巨噬凋亡細胞的功能。ABCA7是在大腦小膠質細胞和神經元表達的轉運蛋白大家族的一部分。研究結果證明ABCA7表達通過增強吞噬Aβ、凋亡細胞和合成底物的作用來降低AD的危險性[22]；也有研究顯示ABCA7通過清除Aβ沉積來降低AD的危險性[23-25]。

3內吞作用

內吞作用是淀粉樣前體蛋白APP的正常處理過程的關鍵,APP裂解產物Aβ在AD發(fā)病過程中起重要作用，這意味著內吞作用與AD有較密切的關聯。GWAS研究鑒定與內吞作用和突觸功能相關的LOAD危險基因包括BIN1、CD2AP、PICALM和SORL1[7-10]。

3.1BIN1橋連整合蛋白1(BIN1)參與調節(jié)細胞內吞作用和運輸、免疫反應、鈣穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡的過程。BIN1位于染色體2q14.3，其與網格蛋白相互作用結合于脂膜并誘導膜彎曲。BIN1是除載脂蛋白E之外第二個最重要的易感位點[26]。BIN1對網格蛋白介導的內吞作用和改變APP基因調節(jié)的胞內運輸具有特定的作用[27-28]。網格蛋白介導的內吞作用是突觸囊泡膜內吞回收過程的主要途經之一。BIN1在細胞衰老和細胞凋亡進程中發(fā)揮至關重要的作用[29]。神經細胞凋亡是AD的主要的病理機制之一，研究此病因機制為治療LOAD提供線索。

3.2CD2AP由CD2AP基因所編碼的CD2AP蛋白(CD2-associated protein)是一個參與細胞骨架重組和細胞內運輸過程的支架蛋白。CD2AP位于染色體6q12，CD2AP單核苷酸多態(tài)性rs9296559和rs9349407與LOAD風險相關。研究確認攜帶危險基因變異體rs9349407者中有11%患AD的危險性[8]?；蚨鄳B(tài)性CD2AP rs9349407與AD腦內老年斑形成相關[8]

3.3PICALM最近的GWAS報道磷脂酰肌醇網格蛋白裝配蛋白(PICALM)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與AD顯著相關，并在APP的內吞作用和生成過程起作用，PICALM參與細胞內APP代謝和斑塊的發(fā)病機理[30]。PICALM位于23對染色體11q14，主要表達在神經元[30]。PICALM基因(rs3851179)的位點多態(tài)性與AD具有相關性，能降低LOAD的危險性[7-10]。PICALM在網格蛋白介導的內吞過程中起著至關重要的作用，通過VAMP2蛋白運輸作用于突觸囊泡融合[31]。

3.4SORL1有關研究數據證明，遺傳或后天性的SORL1基因表達以及功能的改變有助于AD病變的發(fā)生[32-33]。分揀蛋白相關受體1(SORL1)參與從細胞表面到高爾基體、內質網的囊泡運輸。SORL1基因位于染色體11q23.2，已被鑒定為AD風險基因[32-33]。GWAS研究發(fā)現基因多態(tài)性rs11218343與AD危險性下降有關[9]。SORL1指導APP在細胞膜與細胞器之間的胞吞途徑并影響于Aβ形成過程[34]。

AD是一種病理復雜并且有多種代謝途徑共同參與的疾病，疾病基因變異性的鑒定為理解疾病發(fā)病機制提供了更好的機會。隨著科學的不斷發(fā)展，人們深入研究AD，能找到更有針對性的治療方法，并對AD的發(fā)病機制必將得到更深入的認識。

參考文獻：

[1]Cruchaga C, Kauwe JS, Harari O, et al. GWAS of cerebrospinal fluid tau levels identifies risk variants for Alzheimer’s disease[J].Neuron , 2013, 78(2):256-268.

[2]Cruchaga C, Haller G, Chakraverty S, et al. Rare variants in APP, PSEN1 and PSEN2 increase risk for AD in late-onset Alzheimer’s disease families[J]. PLoS One, 2012, 7(2): e31039.

[3]Benitez BA, Karch CM, Cai Y, et al. The PSEN1, p.E318G variant increases the risk of Alzheimer’s disease in APOE-epsilon4 carriers[J]. PLoS Genet, 2013, 9(8):e1003685.

[4]Jin SC, Pastor P, Cooper B, et al. Pooled-DNA sequencing identifies novel causative variants in PSEN1, GRN and MAPT in a clinical early-onset and familial Alzheimer’s disease Ibero-American cohort[J]. Alzheimers Res Ther , 2012,4(4):34.

[5]Kuhn PH, Wang H, Dislich B, et al. ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons[J]. EMBO J, 2010, 29(17):3020-3032.

[6]Suh J, Choi SH, Romano DM, et al. ADAM10 missense mutations potentiate beta-amyloid accumulation by impairing prodomain chaperone function[J]. Neuron, 2013, 80(2):385-401.

[7] Naj AC, Jun G, Beecham GW, et al. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer’s disease[J].Nat Genet, 2011, 43(5):436-441.

[8] Hollingworth P, Harold D, Sims R, et al. Common variants at ABCA7, MS4A6A/ MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2011, 43(5):429-435.

[9] Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2013,45(12):1452-1458.

[10]Lambert JC, Heath S, Even G, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2009, 41(10):1094-1099.

[11]Kim J, Basak JM, Holtzman DM.The role of apolipoprotein E in Alzheimer’s disease[J]. Neuron, 2009, 63(3):287-303.

[12]Castellano JM, Kim J, Stewart FR, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-beta peptide clearance[J]. Sci Transl Med, 2011, 3(89):89ra57.

[13]Verghese PB, Castellano JM, Garai K, et al. ApoE influences amyloid-beta (Abeta) clearance despite minimal apoE/Abeta association in physiological conditions[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(19):E1807-1816.

[14]Morris JC, Roe CM, Xiong C, et al. APOE predicts amyloid-beta but not tau Alzheimer pathology in cognitively normal aging[J]. Ann Neurol, 2010, 67(1):122-131.

[15]Rizzi F, Caccamo AE, Belloni L, et al. Clusterin is a short half-life, poly-ubiquitinated protein, which controls the fate of prostate cancer cells[J]. J Cell Physiol, 2009, 219(2):314-323.

[16]Szymanski M, Wang R, Bassett SS, et al. Alzheimer’s risk variants in the clusterin gene are associated with alternative splicing[J]. Transl Psychiatry, 2011, 1(7):e18.

[17]Xing YY, Yu JT, Cui WZ, et al. Blood clusterin levels, rs9331888 polymorphism, and the risk of Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis , 2012，29(3): 515-519.

[18]Schurmann B, Wiese B, Bickel H, et al. Association of the Alzheimer’s disease clusterin risk allele with plasma clusterin concentration[J]. J Alzheimers Dis, 2011, 25(3):421-424.

[19]Karch CM, Jeng AT, Nowotny P, et al. Expression of novel Alzheimer’s disease risk genes in control and Alzheimer’s disease brains[J]. PLoS One, 2012, 7(11):e50976.

[20]Allen M, Zou F, Chai HS, et al. Novel late-onset Alzheimer disease loci variants associate with brain gene expression[J]. Neurology, 2012, 79(3):221-228.

[21]Kim WS, Weickert CS, Garner B. Role of ATP-binding cassette transporters in brain lipid transport and neurological disease[J]. J Neurochem, 2008 , 104(5):1145-1166.

[22]Vasquez JB, Fardo DW, Estus S. ABCA7 expression is associated with Alzheimer’s disease polymorphism and disease status[J]. Neurosci Lett, 2013, 556:58-62.

[23]Kim WS, Li H, Ruberu K, et al. Deletion of Abca7 increases cerebral amyloid-beta accumulation in the J20 mouse model of Alzheimer’s disease[J]. J Neurosci, 2013, 33(10):4387-4394.

[24]Chan SL, Kim WS, Kwok JB, et al. ATP-binding cassette transporter A7 regulates processing of amyloid precursor protein in vitro[J]. J Neurochem, 2008, 106(2):793-804.

[25]Wildsmith KR, Holley M, Savage JC, et al. Evidence for impaired amyloid beta clearance in Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Res Ther, 2013, 5(4):33.

[26]Harold D, Abraham R, Hollingworth P, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet, 2009, 41(10):1088-1093.

[27]Haucke V, Neher E, Sigrist SJ . Protein scaffolds in the coupling of synaptic exocytosis and endocytosis[J]. Nat Rev Neurosci, 2011, 12(3):127-138.

[28]Pant S, Sharma M, Patel K, et al. AMPH-1/Amphiphysin/Bin1 functions with RME-1/Ehd1 in endocytic recycling[J]. Nat Cell Biol, 2009, 11(12):1399-1410.

[29]Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X,et al. Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7[J]. Cell，2008, 132(3): 363-374.

[30]Xiao Q, Gil SC, Yan P, et al. Role of phosphatidylinositol clathrin assembly lymphoid-myeloid leukemia (PICALM) in intracellular amyloid precursor protein (APP) processing and amyloid plaque pathogenesis[J]. J Biol Chem, 2012, 287(25):21279-21289.

[31]Harel A, Wu F, Mattson MP,et al. Evidence for CALM in directing VAMP2 trafficking[J]. Traffic, 2008, 9(3):417-429.

[32]Rogaeva E, Meng Y, Lee JH, et al. The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease[J]. Nat Genet, 2007, 39(2):168-177.

[33]Lee JH, Cheng R, Honig LS, et al. Association between genetic variants in SORL1 and autopsyconfirmed Alzheimer disease[J]. Neurology, 2008, 70(11):887-889.

[34]Schmidt V, Sporbert A, Rohe M, et al. SorLA/LR11 regulates processing of amyloid precursor protein via interaction with adaptors GGA and PACS-1[J]. J Biol Chem, 2007 , 282(45):32956-32964.

(本文編輯楊晨晨)

基金項目：國家自然科學基金(81260565)

作者簡介：毛吾麗旦木·迪力夏提(1989-)，女(維吾爾族)，碩士，研究方向：阿爾茨海默病的維醫(yī)藥防治。 通信作者：努爾買買提·艾買提，男(維吾爾族)，博士后，教授，博士生導師，研究方向：阿爾茨海默病的維醫(yī)藥防治，E-mail：nur818@hotmail.com。

中圖分類號：R29

文獻標識碼：A

文章編號：1009-5551(2016)07-0923-03

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.07.030

[收稿日期：2015-12-08]