PI3K-AKT-mTOR信號通路的研究進(jìn)展

尹承龍勞學(xué)軍

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PI3K-AKT-mTOR信號通路的研究進(jìn)展

尹承龍①勞學(xué)軍①

【摘要】PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是哺乳動(dòng)物腫瘤免疫中重要的信號通路，在多種惡性腫瘤的演變過程中發(fā)揮了極其重要的作用。近幾年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，惡性腫瘤的靶向治療成為研究熱點(diǎn)，通過研究探討PI3K-AKT-mTOR信號通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，聯(lián)合多種抑制劑或者尋找作用于多種信號通路、多靶點(diǎn)的新藥，對于腫瘤的靶向治療有重要意義。

【關(guān)鍵詞】PI3K-AKT-mTOR； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)； 腫瘤； 抑制劑

①暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣東 廣州 510000

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，隨著社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人口老齡化的加劇，我國大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率呈明顯上升趨勢。與此同時(shí)，隨著人們對惡性腫瘤的研究不斷深入，越來越多腫瘤信號通路被發(fā)現(xiàn)，其中PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是哺乳動(dòng)物腫瘤免疫中的重要信號通路，此信號通路對于調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、自噬以及凋亡有著重要的作用。

1 PI3K-AKT-mTOR 信號通路的組成

在各種生物體中，細(xì)胞之間相互識別及相互作用，都是通過細(xì)胞信號的傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)指細(xì)胞通過細(xì)胞膜或者胞內(nèi)相應(yīng)受體感受信息分子刺激，通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，從而引發(fā)一系列生物化學(xué)反應(yīng)及蛋白相互作用，直到細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表達(dá)開始、各種生物學(xué)效應(yīng)形成。

1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K） PI3K存在于細(xì)胞質(zhì)中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的雙重活性。PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要為磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要為PI及PIP，Ⅲ型的底物主要為PI，但是只有Ⅰ型PI3K與腫瘤形成有著密切關(guān)聯(lián)[1-2]。Ⅰ型PI3K包括IA和IB亞型，它們從酪氨酸激酶連接受體、G蛋白連接受體進(jìn)行信號傳遞，IA型PI3K由調(diào)節(jié)亞基（P58）和催化亞基（P110）組成，其中調(diào)節(jié)亞基（P58）包含SH2、SH3兩個(gè)重要結(jié)構(gòu)域，在正常情況下P58與P110結(jié)合導(dǎo)致PI3K失活。PI3K的激活有兩種方式，一種是與包含磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體相互作用導(dǎo)致二聚體構(gòu)象發(fā)生改變而被激活：細(xì)胞受某些生長因子刺激后，磷酸化的絡(luò)氨酸殘基與SH2結(jié)構(gòu)域相互作用，進(jìn)而解除P58對P110的抑制作用[3]。另一種是通過Ras和P110直接識別并結(jié)合導(dǎo)致PI3K活化。PI3K激活后會(huì)導(dǎo)致3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)變?yōu)?，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3作為第二信使可以與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的AKT信號蛋白相互結(jié)合，導(dǎo)致AKT轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜上并獲得相應(yīng)的催化活性進(jìn)行下一步的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1.2 蛋白激酶B（AKT/PKB） AKT/PKB是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，AKT家族主要包括3種亞型，即AKT1、AKT2和AKT3，三者之間密切相關(guān)，它們對調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、存活及代謝起著極其重要的作用[4]。AKT1可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活；AKT2主要參與胰島素對糖類物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)；AKT3對細(xì)胞大小及數(shù)目起著重要調(diào)節(jié)作用[5]。AKT 是PI3K下游的關(guān)鍵蛋白，存在于胞漿中，AKT包括PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，PH結(jié)構(gòu)域缺失或者突變會(huì)引起AKT的活性降低、失活。PI3K激活后生成PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域相互識別作用，導(dǎo)致AKT從胞漿轉(zhuǎn)位于胞膜，同時(shí)AKT的構(gòu)象發(fā)生改變，暴露蘇氨酸蛋白、絲氨酸蛋白，PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合在PDK1的作用下蘇氨酸蛋白發(fā)生磷酸化，同時(shí)在PDK2的作用下絲氨酸蛋白發(fā)生磷酸化，當(dāng)二者全部磷酸化后AKT才被激活[6]。激活的AKT由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而繼續(xù)靶向調(diào)控下游信號分子，如mTOR、Bad、胱天蛋白酶9、周期蛋白D1、核轉(zhuǎn)錄因子KB（NF-KB）等[7]。

1.3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） mTOR是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，PI3K的催化區(qū)域與mTOR的羧基末端具有高度同源性，因此屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（PIKK）家族[8]，mTOR是多條信號通路匯合的樞紐，通過對信號的整合對細(xì)胞的生長、周期及營養(yǎng)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。mTOR主要包括5個(gè)結(jié)構(gòu)域：HEAT重復(fù)序列、FAT、FRB、NRD及FATC結(jié)構(gòu)域。FAT通過與mTOR分子末端的FATC相互作用形成一個(gè)空間結(jié)構(gòu)，從而暴露出mTOR催化域；FRB與FKBP12-雷帕霉素復(fù)合物相互作用；NRD是mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域；mTOR的活性與FATC有著密切聯(lián)系，F(xiàn)ATC結(jié)構(gòu)域中任何一個(gè)氨基酸殘基的缺失都導(dǎo)致mTOR催化能力的喪失[9]。在哺乳動(dòng)物中，mTOR以mTORC1、mTORC2復(fù)合物的形式存在：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）由mTOR和raptor蛋白相互結(jié)合形成，主要促進(jìn)合成代謝、限制分解代謝，調(diào)控細(xì)胞生長、增殖和存活[10]；哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）由mTOR和rictor蛋白相互結(jié)合形成，通過對小GTP酶Rho、Rac的作用，提高蛋白激酶C（PKC）磷酸化水平，進(jìn)而調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架[11]。研究表明兩種復(fù)合物的活性受不同信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，尚未發(fā)現(xiàn)mTORC2具有雷帕霉素敏感性[12]。AKT可以激活mTORC1，同時(shí)下游產(chǎn)物S6K1對AKT進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，但是激活的mTORC2對AKT發(fā)揮正反饋調(diào)節(jié)作用，因此AKT可以激活下游mTOR通路，同時(shí)被下游的mTOR進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)[13]。mTOR信號傳導(dǎo)主要通過PI3KAKT-mTOR途徑激活，進(jìn)一步調(diào)控下游蛋白，對細(xì)胞生長、增殖、凋亡、自噬及細(xì)胞周期等多種生理功能發(fā)揮凋控作用。

2 PI3K-AKT-mTOR信號通路與細(xì)胞調(diào)控

跨膜的酪氨酸激酶在生長因子、細(xì)胞因子等刺激因子的作用下被激活，從而招募PI3K的p85亞基，進(jìn)一步把信號傳遞給P110亞基，最終激活PI3K，PI3K激活后把PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，這一過程受PTEN的負(fù)性調(diào)控，PTEN具有蛋白磷酸酶和脂質(zhì)磷酸酶雙重活性，主要通過后者發(fā)揮抑癌功能。PTEN導(dǎo)致PI3K的D3位去磷酸化生成PIP2，介導(dǎo)PI3K-AKT信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[14]。生成的PIP3作用于下游信號分子AKT，使其從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，同時(shí)血小板-白細(xì)胞C激酶與PIP3在細(xì)胞膜上相互結(jié)合，導(dǎo)致AKT構(gòu)象改變，同時(shí)在PDK1的作用下使Thr308磷酸化，PDK2的作用下使Ser743磷酸活化，二者的共同活化使AKT激活，被激活的AKT一方面對下游靶蛋白進(jìn)行磷酸化而抑制細(xì)胞凋亡[15]；另一方面抑制蛋白水解酶Caspase-9的活性，阻止凋亡級聯(lián)反應(yīng)的激活。此外，AKT通過對p53上的結(jié)合蛋白MDM2磷酸化而促進(jìn)p53蛋白降解，進(jìn)而影響細(xì)胞存活[16]。mTOR 是AKT的下游信號分子，結(jié)節(jié)性腦硬化復(fù)合物-1 （TSC-1）和TSC-2形成二聚體復(fù)合物抑制小GTP 酶Rheb，mTOR的活化需要刺激蛋白Rheb，因此TSC-1/TSC-2復(fù)合物的形成抑制了mTOR的功能。但是活化的AKT可以抑制TSC-1/TSC-2復(fù)合物的形成，而解除其對mTOR的抑制功能，使mTOR激活；AKT也可以直接作用于mTORC1使mTOR激活[17]。激活的mTOR被磷酸化后對其兩個(gè)下游分子進(jìn)行調(diào)控；核糖體S6蛋白激酶（S6K）、真核生物啟動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1），對特定的mRNA翻譯及蛋白質(zhì)合成進(jìn)行調(diào)控。P70S6K可以使核糖體S6蛋白發(fā)生磷酸化，從而促進(jìn)核糖體蛋白的合成；4E-BP1與真核細(xì)胞翻譯起始因子（elF-4E）結(jié)合發(fā)揮抑制作用，從而抑制翻譯的進(jìn)行，活化的mTOR使4E-BP1發(fā)生磷酸而失活，導(dǎo)致與elF4E結(jié)合能力下降，進(jìn)而啟動(dòng)蛋白質(zhì)的翻譯過程[18]。

PI3K-AKT-mTOR信號通路的激活與腫瘤的發(fā)生緊密相關(guān)，它可以加速細(xì)胞周期進(jìn)行、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移。通過細(xì)胞周期蛋白（cyclin）、細(xì)胞周期蛋白激酶（CDK）及細(xì)胞周期蛋白激酶抑制蛋白（CKI）來實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞周期的調(diào)控，激活的AKT可以促進(jìn)cyclinD1的降解，加快G1-S期的進(jìn)程，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，AKT激活后直接抑制p21，解除p21對細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物（cyclinD1-CDK4-CDK6）形成的抑制作用，進(jìn)而使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制蛋白（pRb）磷酸化失活，最終促進(jìn)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換[19]。另外，AKT激活后可以直接激活下游信號分子mTOR，活化的mTOR導(dǎo)致下游分子4E-BP1、P70S6K的激活，從而加快mRNA的轉(zhuǎn)錄[20]。細(xì)胞凋亡是控制機(jī)體細(xì)胞過度增殖的一種正常細(xì)胞功能，PI3K-AKT-mTOR信號通路的激活抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的生存，Bad屬于Bcl-2家族成員之一，可與Bcl-2或BclxL形成復(fù)合體而加快細(xì)胞凋亡，活化的AKT可以磷酸化Bad的Serl36位點(diǎn)，從而抑制Bad與Bcl-2 或Bcl-xL形成二聚體，進(jìn)而抑制Bad的促細(xì)胞凋亡作用。半胱天冬酶caspase-9是細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)者和效應(yīng)者，活化的Akt可以磷酸化caspase-9 Serl96位點(diǎn)而導(dǎo)致其失活，抑制其促細(xì)胞凋亡作用[21]。此外，P53通過介導(dǎo)DNA損傷促進(jìn)細(xì)胞凋亡，P53的功能受到泛素連接酶（mdm2）調(diào)節(jié)，當(dāng)P53蛋白與mdm2結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致P53的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能失活，活化的AKT通過磷酸化mdm2上調(diào)泛素連接酶的活性，進(jìn)而促進(jìn)P53的失活與降解，阻斷P53介導(dǎo)的促凋亡轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[22]。大量新生血管的生成是腫瘤生長的重要條件，對于腫瘤的生長、遷移起著重要作用，有研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（vEGF）的內(nèi)皮信號傳遞可以通過PI3K介導(dǎo)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移[23]。另外，AKT激活后可以直接與內(nèi)皮型一氧化氮合酶相互作用，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提高血管的通透性，促進(jìn)血管的生成。AKT激活后磷酸化糖原合成酶激酶從而下調(diào)E-鈣黏素的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附因子減少，從而增加了腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性及侵襲性。

3 PI3K-AKT-mTOR信號通路的免疫抑制劑抗腫瘤調(diào)節(jié)

PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥性增加，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。因此PI3K-AKT-mTOR信號通路抑制劑對腫瘤的治療有著重要作用。目前來說PI3K-AKT-mTOR信號通路抑制劑主要包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑和雙重抑制劑四類。P13K抑制劑的作用機(jī)制是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高化療藥物對腫瘤細(xì)胞的敏感性[24]。主要包括LY294002和渥曼霉素（Wortmannin），其中LY294002作用于AKT，降低AKT磷酸化水平，進(jìn)而抑制腫瘤的血管生成及腫瘤生長，并且LY294002的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，所以被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)研究[25]。另外P13K抑制劑還包括GDC-0941、BKM120、SAR245408和PX-866，其作用機(jī)制尚在研究之中。AKT抑制劑是目前的研究熱點(diǎn)，被視為治療腫瘤的重要靶點(diǎn)，AKT抑制劑主要導(dǎo)致非AKT依賴的PI3K信號旁路代償性激活，進(jìn)而失去對AKT下游效應(yīng)分子的抑制作用。AKT抑制劑包括3類：磷脂酰肌醇類似物、ATP競爭性抑制劑和變構(gòu)抑制劑[26]。哌立福辛是目前研究最為深入的AKT抑制劑，其作用機(jī)制是下調(diào)AKT的磷酸化水平，上調(diào)抑癌基因p21表達(dá)，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；研究表明選擇性AKT抑制劑GSK6-90693和GDC-0068對腫瘤細(xì)胞的生長有明顯的抑制作用[27]。mTOR抑制劑的作用機(jī)制是通過阻斷mTORC1來干擾PI3K-AKT-mTOR信號通路，進(jìn)而起抑制作用。目前常用的mTOR抑制劑主要包括雷帕霉素、替西羅莫司（CCI-779）、依維莫司（RAD001）和AP23573，其中后三者為雷帕霉素衍生物，雷帕霉素與他克莫司結(jié)合蛋白（FKBP）相互識別作用，從而阻止P70S6K和4E-BP1磷酸化，抑制相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄翻譯[28]。另外，在S6K1的作用下雷帕霉素Serl36位磷酸化，進(jìn)而使BAD與抗凋亡蛋白Bcl-xL、Bcl-2的結(jié)合減少，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[29]。雙重抑制劑主要包括BEZ235和非瑟酮，BEZ235對PI3K和mTOR信號分子活性的抑制具有劑量依賴性；非瑟酮抑制PI3K及AKT的活性，同時(shí)抑制mTOR的活性從而下調(diào)其下游信號分子的表達(dá)，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

PI3K-AKT-mTOR信號通路的激活在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都發(fā)揮著重要作用，已經(jīng)成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，明確其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，聯(lián)合多種抑制劑或者尋找作用于多種信號通路、多靶點(diǎn)的新藥，對于腫瘤的靶向治療有重要意義。

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收稿日期：（2015-09-19） （本文編輯：歐麗）

通信作者：尹承龍

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.01.042