限制型心肌病的研究進展

王福軍，石 翔，羅亞雄

（湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 1.心內(nèi)二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000）

·專題 心肌病的診斷與治療·

限制型心肌病的研究進展

王福軍1，石 翔2，羅亞雄1

（湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 1.心內(nèi)二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000）

限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）又稱心內(nèi)膜心肌纖維化、縮窄性心內(nèi)膜炎、閉塞性心肌病、限制型心肌疾病。是一種由于心肌僵硬度升高導(dǎo)致以舒張功能嚴重受損為主要特征的心肌病，表現(xiàn)為心室舒張末容積正常或縮小，心室壁厚度正常或輕度增加而收縮功能大多正?；騼H有輕度受損。1995年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學會（WHO/ ISFC）工作組將其歸類為原因不明性心肌?。ㄔl(fā)性心肌病中的一種類型）[1]。2006年美國心臟病協(xié)會（AHA）提出心肌病新的定義和分類中，首次將其歸類為原發(fā)性心肌病中混合性原發(fā)性心肌病之一[2]。2008年歐洲心臟病學會的定義為在收縮容積正常或降低（單/雙心室）、舒張容積正?；蚪档停约笆冶诤穸日５那闆r下發(fā)生的限制性左心室生理學異常[3]。限制性左心室生理異常的特點為由心肌僵硬度增加所致的左心室充盈狀態(tài)，表現(xiàn)為心室壓力顯著升高而心室容積僅輕度增加。

1 流行病學

本病在原發(fā)性心肌病中，較擴張型和肥厚型心肌病明顯少見。本病呈世界性分布，大多為散發(fā)性，確切發(fā)病率未明，日本Miura等報道發(fā)病率為0.2/10萬。RCM分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性RCM包括一些特殊的心肌疾病，即多系統(tǒng)疾病的一部分，可為浸潤性、貯積性疾病。本病多發(fā)生于熱帶和溫帶地區(qū)，如非洲的烏干達、尼日利亞、科特迪瓦等，印度南部和拉丁美洲的一些地區(qū)，發(fā)病率高。以烏干達為例，死于心衰的患者中14%被診斷為心內(nèi)膜心肌纖維化，尼日利亞的為10%。在赤道非洲，因限制型心肌病導(dǎo)致死亡的可達15%～20%[4-5]。

我國有散發(fā)的病例報道 ，大多數(shù)在云南、廣西等南方地區(qū)。上海第一醫(yī)學院（復(fù)旦大學醫(yī)學院）附屬中醫(yī)院報告的74例原發(fā)性心肌病患者中分析，擴張型52例（70.2%）、肥厚型14例（19%）、限制型8例（10.8%）。解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科從1985年1月至1993年9月住院的125例原發(fā)性心肌病中，擴張型93例（74.4%）、肥厚型21例（21.6%）、限制型5例（4%）。廣西壯族自治區(qū)1996年對66000余名城市居民進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性心肌病56例，其中擴張型52例，肥厚型4例，未見限制型病例[6-8]。

2 遺傳學特點

有關(guān)RCM的遺傳學研究很少，實際也比較復(fù)雜。相同的基因發(fā)生不同的突變可引起不同類型的心肌病，相反，同一基因突變在同一家系中不同家族成員內(nèi)的表型差異也很大，有時表型可有重疊。最常見的遺傳方式是常染色體顯性遺傳，也可是常染色體隱性遺傳。

Menon等于2008年報道了一個常染色體顯性遺傳心肌病的家族，最先發(fā)病者年齡53歲，出現(xiàn)活動后呼吸困難、心悸和運動耐力下降[9]。超聲心動圖發(fā)現(xiàn)雙心房明顯擴張，舒張功能顯著下降，左室收縮功能和內(nèi)徑正常，舒張負荷超聲心動圖顯示當給予舒張負荷后心室舒張功能進行性下降，診斷為RCM。經(jīng)過家系篩查后發(fā)現(xiàn)，受累家族成員表型多樣，可表現(xiàn)為RCM、HCM和DCM，經(jīng)過基因檢測后發(fā)現(xiàn)所有受累成員均發(fā)生肌鈣蛋白T突變，第79位冬天氨酸替代了異亮氨酸（179N突變），該突變發(fā)生在肌鈣蛋白的保守區(qū)域。由于肌鈣蛋白T的作用是將整個肌鈣蛋白分子結(jié)合于原肌凝蛋白，因此這一突變破壞了肌鈣蛋白與原肌凝蛋白的結(jié)合，從而影響粗、細肌絲滑行。肌鈣白T突變最早在1994年在HCM患者中被識別，2000年報道該蛋白突變可導(dǎo)致DCM。在2006年，有報道肌鈣蛋白T突變引起一例嬰兒RCM，患兒血流動力學很不穩(wěn)定并最終接受了心臟移植。

心臟靶向高表達人肌鈣蛋白T-179N突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，這些小鼠無心肌肥厚，心肌細胞橫橋ATP酶活性和鈣活化電流增強，致使心肌細胞ATP快速耗竭，且舒張期鈣從肌鈣蛋白C解離的速率下降，導(dǎo)致舒張延緩和肌張力增大，最終導(dǎo)致心室舒張末壓升高和RCM[10]。

有報道將人的心臟肌鈣蛋白I點狀突變基因（R192H突變）轉(zhuǎn)染到小鼠心臟，觀察12個月后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠心臟舒張功能進行性下降至舒張性心衰，其表型與攜帶有肌鈣蛋白I突變的RCM患者很相似[11]。高分辨率超聲心動圖顯示心房擴張，E/A比值倒置，等容舒張時間延長，心排血量明顯降低。多巴酚丁胺刺激后可以增快心率，但不能改善心排血量。組織形態(tài)學檢查發(fā)現(xiàn)心肌細胞縮短。為了探明心肌細胞縮短的機制，一項體外研究利用離體大鼠心肌細胞，轉(zhuǎn)染攜帶有肌鈣蛋白I-R193H突變的重組腺病毒體，基因轉(zhuǎn)染后肌絲的等長張力較野生型更大，安靜時鈣非依賴的肌小節(jié)長度縮短，舒張延遲。因此無論是體外還是體內(nèi)研究均表明心肌細胞縮短。由于肌鈣蛋白的R192H突變位于蛋白的羥基末端高度保守區(qū)域，因此該研究指出該區(qū)域?qū)τ诰S持心臟的舒張功能很重要。

有趣的是，肌鈣蛋白I的不同突變可導(dǎo)致RCM或HCM，導(dǎo)致HCM的突變位點有R145G、R145Q、R162W、G203S和K206Q等，導(dǎo)致RCM的突變位點有L144Q、R145W、A171T、K178E、D190G和R192H等。也有研究得出陰性結(jié)論，一例54歲男性家族性RCM患者，由于完全性房室阻滯植入雙腔起搏器，無骨骼肌病變。經(jīng)過心臟肌鈣蛋白I基因編碼序列全長掃描后，并未發(fā)現(xiàn)任何突變位點。除了肌鈣蛋白之外，有報道靶向激活心室肌細胞的p38MAP激酶，可導(dǎo)致RCM。MAP激酶轉(zhuǎn)基因小鼠，出生后即出現(xiàn)嚴重的RCM，7～9周后即死[12]。有研究利用電鏡檢查發(fā)現(xiàn)RCM個案患者，線粒體形態(tài)異常，糖原堆積，線粒體

tRNA3243點狀突變[13]?？偠灾?，由于RCM發(fā)病率低，目前對其遺傳學研究還不夠深入，多數(shù)研究僅局限于家系報道，且在遺傳學方面，RCM和HCM、DCM之間可能有交叉。

3 發(fā)病機制

3.1 遺傳性因素

有數(shù)據(jù)表明，約30%病例有家族發(fā)病傾向，提示遺傳因素參與RCM的發(fā)病。家族性RCM與常染色體顯性遺傳有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)編碼心臟肌節(jié)蛋白（包括肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T）的基因突變是RCM的重要原因；而另一些家族中，RCM與編碼結(jié)蛋白基因突變有關(guān)，患者通常合并有肌肉的受累[14]。需要注意的是，一些繼發(fā)性的RCM也與遺傳相關(guān)，如家族性心肌淀粉樣變、糖原貯積癥等。

3.2 特發(fā)性

很多患者找不到任何原因，稱為特發(fā)性限制型心肌病。

3.3 繼發(fā)性

RCM最常繼發(fā)性全身性疾病。全身因素累及心肌（包括浸潤性和貯積性疾?。⑿膬?nèi)膜（心內(nèi)膜纖維化、嗜酸性細胞性心內(nèi)膜炎、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥），以及心肌和心內(nèi)膜同時受累（放射線損害）均可導(dǎo)致RCM。

RCM的病因在成人和兒童有一定區(qū)別，成人病因多為心肌淀粉樣變及心內(nèi)膜纖維化，另外特發(fā)性和（或）遺傳性也不少見。在兒童常見的仍然是特發(fā)性和遺傳性。

圖1 從左至右A室間隔右側(cè)心內(nèi)膜下纖維化，B室間隔右側(cè)心內(nèi)膜下灶性疤痕，C部分心肌細胞核大，深染HE×100，D心內(nèi)膜下灶性疤痕HE×100（引自中國法醫(yī)學雜志2008：23肖圣兵）

4 病理生理

RCM以單側(cè)或雙側(cè)心室充盈受限和舒張容量下降為特征，但心室壁厚度正常或接近正常。心內(nèi)膜與心肌纖維化使心室舒張功能發(fā)生障礙，還可伴有不同程度的收縮功能障礙；心室腔縮小，使心室充盈受限；心室順應(yīng)性下降，回心血流障礙，隨之心排血量也減少，造成類似縮窄性心包炎時的病理生理變化。房室瓣受累時可以出現(xiàn)二尖瓣或三尖瓣關(guān)閉不全[14-15]。心肌纖維變性、心肌浸潤或心內(nèi)膜心肌瘢痕組織形成是RCM的基本病理特征(圖1)。常伴附壁血栓。

5 臨床表現(xiàn)

RCM的臨床表現(xiàn)與受累心室和病變程度相關(guān)。早期可有發(fā)熱，逐漸出現(xiàn)乏力、頭暈、水腫、氣促等臨床癥狀。右心病變主要表現(xiàn)為頸靜脈壓升高、頸靜脈怒張、肝大、腹水及下肢水腫等右心衰竭的表現(xiàn)，酷似縮窄性心包炎。左心病變有咳嗽、呼吸困難等左心衰竭的表現(xiàn)，有時伴有肺動脈高壓，類似二尖瓣病變。體征以下肢水腫、腹水、肝大為突出表現(xiàn)。可有頸靜脈怒張、庫斯莫爾（Kussmaul）征陽性（吸氣時靜脈壓升高）、血壓偏低、脈壓小、心尖沖動減弱、心濁音界輕度擴大、心律失常、可聞及第三心音、第四心音。當合并二、三尖瓣關(guān)閉不全時，常常聽到二、三尖瓣反流性雜音。雙肺可聞及濕啰音。也可有栓塞的表現(xiàn)。

6 輔助檢查

6.1 胸部X線檢查

可見到心房擴大和心包積液導(dǎo)致的心影擴大，并可顯示肺淤血和胸腔積液的情況。

6.2 心電圖

心電圖改變無特異性。P波增寬、切跡、QRS波群低電壓、ST段壓低、T波低平或倒置、少數(shù)可見異常Q波?？捎懈黝愋穆墒С＃愿]性心動過速、心房顫動、右束支傳導(dǎo)阻滯等為多見。

6.3 超聲心動圖

超聲心動圖是診斷RCM最重要的檢查手段。常見雙心房明顯擴大、心室壁厚度增厚、室壁運動幅度明顯降低，有時可見左心室心尖部內(nèi)膜回聲增強，甚至血栓使心尖部心腔閉塞(圖2)。房室瓣膜增厚，回聲增強。二尖瓣環(huán)間隔部組織多普勒顯像：收縮速度下降；舒張早期速度下降。如果二尖瓣瓣環(huán)間隔和側(cè)壁平均的收縮期及舒張早期速度峰值均小于8cm/s，對診斷限制型心肌病的敏感度為93%，特異度為88%。

圖2 A.B左心房明顯擴大、心室壁厚度增厚

6.4 CT和磁共振檢查

CT掃描、磁共振成像能夠準確測定心包厚度，可以用來鑒別RCM和縮窄性心包炎。心臟磁共振成像（MRI）能夠提供有關(guān)心肌和心包結(jié)構(gòu)的較為精確的空間分辨率，提供了更為全面準確的解剖和組織學信息，是診斷限制型心肌病中非常有用的無創(chuàng)檢查方法(圖3)。通過延遲增強掃描MRI（DE-MRI）可以直觀判斷和評價心內(nèi)膜心肌的纖維化程度；DE-MRI提供較為特征的心內(nèi)膜下廣泛強化（斑馬征）將有助于心肌淀粉樣變的診斷[16]。

圖3 ①左心室短軸面，增強的心肌灌注延遲像，左心室各節(jié)段彌漫性強化，呈粉塵狀,② 左心室短軸面，彌漫性強化以心內(nèi)膜下為主，在室間隔形成“斑馬征”，右心室壁亦有輕度強化③ 左心室短軸面，彌漫性強化，呈花瓣樣,④MR電影四腔心，示雙室心尖部閉塞(箭),⑤ 右前斜面，右心室心尖部閉塞，延遲強化可見心尖部心內(nèi)膜下帶狀強化,⑥MR電影四腔心，雙房高度擴大，兩室腔不大，心包少量積液(引自中華放射學雜志2009：43趙世華等)

6.5 放射性核素檢查

RCM患者心臟射血分數(shù)、心排血量均減小，心室腔縮小，心室舒張期松弛性明顯下降。

6.6 心內(nèi)膜心肌活檢

是確診RCM的重要手段。根據(jù)心內(nèi)膜心肌病變的不同階段，可有壞死、血栓形成、纖維化3種病理改變。心內(nèi)膜可附有血栓，血栓內(nèi)偶有嗜酸性粒細胞；心內(nèi)膜可呈炎癥、壞死、肉芽腫、纖維化等多種改變；心肌細胞可發(fā)生變性壞死并可伴間質(zhì)性纖維化。

6.7 實驗室檢查

RCM早期，部分患者可見嗜酸性粒細胞增多，免疫球蛋白IgM、IgG異常增高，抗心肌抗體多呈陽性。

7 診斷與鑒別診斷

RCM的診斷目前沒有公認的標準，一般要求診斷RCM的患者具有心力衰竭的表現(xiàn)，同時心室并無明顯擴張或者肥厚，左心室收縮功能正常而舒張功能下降。超聲心動圖檢查、CT掃描及磁共振成像有助于診斷和鑒別診斷[17-18]。

RCM在臨床上與縮窄性心包炎表現(xiàn)相似，應(yīng)注意進行鑒別。對有急性心包炎、心臟手術(shù)、放療病史、X線示心包鈣化、胸部CT或磁共振檢查示心包增厚（＞4mm時有價值）而室壁不厚的患者，支持縮窄性心包炎；而對有多發(fā)骨髓瘤、淀粉樣變性、心臟移植等病史或RCM家族史，心電圖上有心房或心室肥大、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯，輔助檢查提示室壁增厚而心包不厚，心房明顯擴大的患者，支持RCM的診斷。此外，RCM尚需與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、埃布斯坦（Ebstein）畸形和各類繼發(fā)性RCM相鑒別。

8 治療

目前對RCM尚缺乏經(jīng)得起驗證的有效藥物。臨床主要采用利尿藥、血管擴張藥、鈣通道阻滯藥及營養(yǎng)心肌藥物等。硝酸酯類藥物、利尿藥可以有效地降低前負荷，減輕肺循環(huán)和體循環(huán)淤血，降低心室充盈壓，減輕癥狀，改善患者生活質(zhì)量和活動耐量，但不能改善患者的長期預(yù)后。應(yīng)當注意的是，RCM患者的心肌僵硬度增加，血壓變化受心室充盈壓的變化影響較大，過度地減輕前負荷會造成心排血量下降，血壓下降，病情惡化，故硝酸酯類藥物和利尿藥要根據(jù)患者情況酌情使用。當有腹水或水腫時，最好選用抗醛固酮類利尿藥。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥也應(yīng)倍加小心，因為RCM患者幾乎沒有增加心搏的能力，急性血管擴張極有可能導(dǎo)致低心排血量和低血壓。β受體拮抗藥能夠減慢心率，延長心室充盈時間，降低心肌耗氧量，有利于改善心室舒張功能，可以作為輔助治療藥物，但在RCM治療中的作用并不肯定。因心內(nèi)膜增厚并纖維化，心腔幾近閉塞，心臟舒張功能障礙，故洋地黃類強心藥物作用不大，若伴有心房顫動可試用毛花苷C或地高辛治療。有快速心律失常者，可使用胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)[19-20]。RCM易發(fā)生附壁血栓或栓塞可給予抗凝治療。對嗜酸性粒細胞增多者，可試用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制藥。

對于有明顯心臟缺血和（或）暈厥的RCM患者，可考慮置入埋藏式心臟復(fù)律除顫器，可能有利于猝死高危病例。對嚴重的心內(nèi)膜心肌纖維化可行心內(nèi)膜剝脫術(shù)，切除纖維狀心內(nèi)膜。此手術(shù)即時療效較滿意，可延長生命，但長期療效尚不肯定。若有瓣膜病變也可同時做瓣膜置換術(shù)。對已有心源性肝硬化者不宜手術(shù)治療。心臟移植有效，但需在惡病質(zhì)出現(xiàn)前進行。

9 預(yù)后

限制型心肌病的預(yù)后較差，尤其是兒童階段發(fā)病的限制型心肌病，有文獻報道兒童發(fā)病的限制型心肌病在診斷數(shù)年之內(nèi)有60%～100%患兒死亡或接受了心臟移植。而成年發(fā)病限制型心肌病在診斷后5年內(nèi)的心血管相關(guān)死亡率為32%～44%。

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ISSN.2095-6681.2016.03.001.02