和顏坤泰膠囊治療卵巢儲備功能下降的機制探討及前景分析※

宋佳怡夏　天馬瑞紅趙志梅李　爽馬賽花劉玉蘭高　慧*

（1天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津　300193；2天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院不孕不育科，天津　300193；3承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，承德　067000）

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和顏坤泰膠囊治療卵巢儲備功能下降的機制探討及前景分析※

宋佳怡1夏天2馬瑞紅2趙志梅2李爽2馬賽花2劉玉蘭3高慧3*

（1天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津300193；2天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院不孕不育科，天津300193；3承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，承德067000）

摘要：卵巢儲備功能下降是女性生育潛能和生殖內(nèi)分泌功能降低的表現(xiàn)，及早診斷治療可預防和延緩卵巢早衰的發(fā)生。和顏坤泰膠囊由《傷寒論》名方黃連阿膠湯化裁而來，可全面調(diào)節(jié)氣血陰陽，改善卵巢功能，預防卵巢早衰。本文對和顏坤泰膠囊治療DOR的藥物作用機制及安全性進行探討，對比激素替代療法進行臨床應用的前景分析，以期為現(xiàn)代臨床治療提供一定的借鑒和依據(jù)。

關(guān)鍵詞：卵巢儲備功能下降；和顏坤泰膠囊；臨床中藥學

卵巢儲備功能是指卵巢皮質(zhì)內(nèi)原始卵泡生長發(fā)育成為可受精卵母細胞的能力，卵巢儲備功能下降（Diminished ovarian reserve，DOR）即卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，導致卵子數(shù)量及質(zhì)量下降，提示女性生育能力下降，臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少、閉經(jīng)及不孕等，進一步可發(fā)展為卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）。本病的發(fā)病率約為10%，且呈逐年上升的趨勢[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學對于DOR的病因及發(fā)病機制尚不明確，臨床常采用雌孕激素替代療法及輔助生殖技術(shù)進行治療，但是其安全性及有效性均存在爭議，研究表明[2-3]激素替代療法可增加女性罹患心臟疾病、乳腺癌以及子宮內(nèi)膜癌等疾病的風險。和顏坤泰膠囊由東漢張仲景《傷寒論》中的名方“黃連阿膠湯”化裁而來，該方原意主治少陰病陰虛火旺之證，現(xiàn)代臨床賦予經(jīng)方以新意，以其治療卵巢儲備功能下降、功血、圍絕經(jīng)期綜合癥、不孕癥等，療效較佳。

1　病因病機

現(xiàn)代醫(yī)學對DOR的病因及發(fā)病機制研究尚不明確，現(xiàn)多認為與遺傳、自身免疫病、促性腺激素受體異常、醫(yī)源性因素以及飲食生活習慣、精神因素、感染等有關(guān)[4]。卵巢儲備功能下降在中醫(yī)學中并無明確病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于“月經(jīng)先期”“月經(jīng)量少”“不孕”等范疇，本病主要責之于腎，與肝脾密切相關(guān)。腎乃先天之本，主藏精與生殖，腎氣的充盛與否關(guān)系到腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能狀態(tài)。腎精是卵泡生長、發(fā)育的物質(zhì)基礎，腎中陽氣是促其生育的動力。若腎精不足、陽氣衰退，則能夠生長發(fā)育的卵泡數(shù)量減少，卵母細胞質(zhì)量下降導致DOR。本病與肝脾密切相關(guān)，肝藏血、主疏泄、性喜條達，“女子以肝為先天”，若肝血虧虛，則沖任不充，血海不能滿盈，導致月經(jīng)失調(diào)。肝氣郁結(jié)則情緒不穩(wěn)、心情抑郁，不良的情緒刺激可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，導致卵泡刺激素、黃體生成素異常分泌、排卵功能障礙、閉經(jīng)等。脾為“后天之本、氣血生化之源”，《萬氏婦人科》云：“婦人女子，經(jīng)閉不行，乃脾胃損，飲食減少，氣耗血枯而不行?！逼馓搫t精血化生乏源，腎精不足，導致經(jīng)水干涸或血枯經(jīng)閉。根據(jù)以上病因病機，本病的臨床治療多以補腎填精、益氣養(yǎng)陰、疏肝健脾為原則。

2　和顏坤泰膠囊的組方分析及作用機制

2.1和顏坤泰膠囊的組方分析和顏坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩、茯苓等6味藥材組成，該方在“黃連阿膠湯”的基礎上化裁而成。方中熟地黃補血養(yǎng)陰、填精益髓為君藥；黃連清熱燥濕、瀉火解毒，白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛，阿膠補血滋陰共為臣藥；黃芩清熱燥濕，茯苓健脾寧心共為佐藥，諸藥合用共奏滋陰清熱、養(yǎng)血柔肝、安神健脾、調(diào)節(jié)陰陽平衡之功。

2.2和顏坤泰膠囊的作用機制腎虛精虧是導致DOR的根本原因，中醫(yī)臨床治療多以補腎為主，研究顯示補腎藥物雖然本身不直接刺激激素分泌，但具有激素活性，可提高下丘腦-垂體-卵巢的反應性[5]，誘發(fā)卵泡發(fā)育，維持卵泡期雌激素水平，改善機體內(nèi)分泌及內(nèi)環(huán)境，還可配合豐富血液供應，從而促進排卵，改善卵巢功能。奚明[6]等通過動物實驗證明，補腎中藥可直接或間接作用于卵巢，提高和支持卵巢功能，可調(diào)節(jié)體內(nèi)雌、孕激素水平，促進卵泡發(fā)育。

和顏坤泰膠囊中熟地黃為滋補肝腎之佳品，《本草經(jīng)疏》稱其為“補腎家之要藥，益陰血之上品”，現(xiàn)代藥理研究表明，熟地具有雌激素樣活性[7]，能夠提高激素水平。并且具有抗氧化、上調(diào)M受體、鈣拮抗以及抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進的作用[8]。黃連內(nèi)含黃連素、黃連堿等多種生物堿，具有廣譜抗菌及解熱、鎮(zhèn)靜等功效[9]。白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，可直接刺激卵巢卵泡顆粒細胞產(chǎn)生甾體激素，其內(nèi)含芍藥甙、牡丹酚、揮發(fā)油等，具有解痙、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解熱、擴張血管、提高免疫功能等作用。阿膠具有補血、安胎、抗衰老等功能[10]，可明顯增強機體免疫力，平衡大腦皮層興奮抑制狀態(tài)。黃芩中的苷類提取物有清除氧自由基、減輕組織的缺血再灌注損傷、促進細胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等生物學功效[11]。茯苓其主要化學成分為多糖和三萜類成分，具有健脾補中、鎮(zhèn)靜、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)等作用[12]。諸藥合用，不僅可以促進卵泡的生長發(fā)育，提高卵泡質(zhì)量，還具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能，具有類雌激素樣作用，可促進卵巢微循環(huán)，增強其血供，延長卵巢的生命力；提高卵巢中性激素受體的水平，恢復卵巢分泌激素；有效成分可刺激已經(jīng)閉鎖的卵泡，促進其發(fā)育[13-14]。和顏坤泰膠囊可改善卵巢功能，預防卵巢早衰，升高E2水平，并使陰道細胞成熟指數(shù)右移。實驗研究顯示，和顏坤泰膠囊可使更年期大鼠的卵巢體積增大，黃體數(shù)和子宮濕重增加，改善卵巢功能[15]。

2.3和顏坤泰膠囊的安全性評價和顏坤泰膠囊作為純中藥制劑，不抑制自身雌激素的釋放，安全而簡易，2008年經(jīng)國家興奮劑及運動營養(yǎng)測試研究中心權(quán)威認證，其成分不含世界反興奮劑機構(gòu)禁用的刺激劑、麻醉劑、利尿劑及激素類藥物。有研究顯示[16]，連續(xù)一年服用和顏坤泰膠囊不會引起子宮內(nèi)膜厚度的增加，對子宮內(nèi)膜無明顯局部刺激作用，非計劃性陰道出血率顯著低于小劑量雌激素，和顏坤泰膠囊對乳腺也并無明顯刺激作用。胚胎安全性評價表明[17]，和顏坤泰膠囊成品粉在10.0 g/kg劑量下，對SD雌性大鼠的生育力和早期胚胎發(fā)育無不良影響，為臨床使用和顏坤泰膠囊輔助治療因卵巢儲備功能降低所致不孕提供了參考依據(jù)。曹文富等[18]研究表明，試驗期間尚未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用及過敏反應，研究過程中血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及血脂等均未見明顯異常。

3　 DOR早期干預的必要性及和顏坤泰膠囊的應用前景

3.1 DOR早期干預的必要性卵巢早衰指月經(jīng)初潮年齡正?；蚯啻浩谘舆t，第二性征發(fā)育正常的婦女在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能衰退，發(fā)生持續(xù)性閉經(jīng)和性器官萎縮，并伴有體內(nèi)促性腺激素水平升高，雌激素水平降低的一種疾病。POF發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，流行病學調(diào)查顯示，POF在一般人群中的發(fā)病率為1%～ 3%，在閉經(jīng)者中約為2%～10%[19]，30歲之前的女性發(fā)病率大概為0.1%[20]。POF的病因及發(fā)病機制尚不清楚，其病因多且復雜，但可以明確的是DOR為POF的早期階段，若不及時干預則會轉(zhuǎn)變?yōu)镻OF，即中醫(yī)所說的“未病”?！秲?nèi)經(jīng)·素問》有云：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”“上工治其萌芽……下工救其已成，救其已敗”。DOR為卵巢功能衰竭的早期，中醫(yī)學提倡未病先防，既病防變，當出現(xiàn)DOR時盡早干預，病從淺治，盡快逆轉(zhuǎn)這種傾向，可阻止病情進一步發(fā)展成為POF。研究表明[21]，DOR患者治療越早，其癥狀及促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）改善的效果則越明顯。DOR與POF不僅影響女性的生殖功能，還可對神經(jīng)、代謝、心腦血管和骨骼等全身諸多器官產(chǎn)生影響，嚴重影響到患者的身心健康，降低女性的生活質(zhì)量。因此，及早評估卵巢儲備功能，及早診斷治療DOR，預防或延緩其向POF發(fā)展的進程，具有重要意義。

3.2和顏坤泰膠囊治療DOR的應用前景DOR與POF患者由于卵巢功能減退，體內(nèi)呈低雌激素水平和高促性腺激素水平狀態(tài)，人體會出現(xiàn)一系列植物神經(jīng)功能紊亂及雌激素靶器官萎縮和生理功能障礙?，F(xiàn)代醫(yī)學對DOR與POF的治療主要采用人工激素周期替代療法（Hormone Replacement Therapy，HRT），其主要原理是通過口服外源性雌激素來降低血清中內(nèi)源性促性腺激素水平，解除高促性腺激素對卵泡促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)作用，使卵巢中少數(shù)殘存卵泡恢復對促性腺激素的敏感性，使卵泡復蘇并排卵。HRT具有服藥方便、見效快的特點，可明顯改善患者癥狀，誘導人工月經(jīng)，預防生殖器萎縮及骨質(zhì)疏松，但是該法存在較多局限性，如用藥禁忌癥較多、服藥時間較長、停藥后易反復、依從性較差等，并且長期使用外源性激素尤其是雌激素可誘發(fā)子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等激素敏感性疾病，一旦發(fā)生雌激素相關(guān)性腫瘤，對于患者的生命影響難以評估[22]，因此需慎重選擇。為避免出現(xiàn)不良后果，美國已率先建議進行HRT治療的婦女停止長期使用雌激素和孕激素，改用其他方法，2002年7月婦女健康組織（WHI）監(jiān)督委員會建議終止雌孕激素長期聯(lián)合應用的臨床試驗[23]。

中藥雖非激素，但是具有良好的調(diào)節(jié)功能，其作用機制主要有下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，卵巢、子宮局部細胞因子的產(chǎn)生，自身免疫抑制等幾個方面，可提高卵巢對促性腺激素反應性和卵巢中性激素受體含量[24]，改善低雌激素環(huán)境，促進卵泡發(fā)育成熟，并能改善機體免疫功能，具有類似雌激素的作用，所以中藥具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)功能，可全面調(diào)整患者氣血陰陽，從而改善卵巢功能。

綜上可知，DOR與POF嚴重影響女性的身心健康及生活質(zhì)量，臨床所使用的激素替代療法存在較多弊端，且依從性較差，和顏坤泰膠囊在DOR的臨床治療中可獲得與HRT相當?shù)寞熜?，并具有較高的安全性，為不適用或不愿使用HRT進行治療的婦女提供了一個新的選擇，具有良好的應用前景。并且中成藥具有較高的依從性，有利于對DOR患者進行早期干預，進而改善患者癥狀、降低性激素水平、提高女性的生育能力，預防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)POF發(fā)生。

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The Mechanism and Prospective Analysis of Heyan Kuntai Capsule in the Treatment of DOR

SONG Jia-yi1, XIA Tian2, MA Rui-hong2, ZHAO Zhi-mei2, LI Shuang2, MA Sai-hua2, LIU Yu-lan3, GAO Hui3*
(1. Graduate School, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Department of Infertility, The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 3. Department of Traditional Chinese Medicine, The Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Hebei Province, Chengde 067000, China)

Abstract:Diminished ovarian reserve (DOR) reflects a reduction of women's reproductive potential and reproductive endocrine function. Early diagnosis and treatment of DOR could prevent or delay the occurrence of premature ovarian failure (POF) . Heyan Kuntai capsule is derived from the famous prescription Huanglian Ejiao decoction in Treatise on Febrile Diseases, could regulate the balance of qi, blood, yin-yang in the whole body, improve ovarian function, and prevent premature ovarian failure. This article discussed the treatment mechanism and security of Heyan Kuntai capsule, and made a prospective analysis of clinical application compared with hormone replacement therapy (HRT) , to provide a reference and basis for modern clinical treatment.

Keywords:diminished ovarian reserve; Heyan Kuntai capsule; Clinical Chinese Material Medica

收稿日期：（本文編輯：張文娟本文校對：李爽2016-01-19）

*通訊作者：gaohuibcd@163.com

基金項目：※河北省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科研計劃課題資助項目（No：2016068）

doi:10.3969/j.issn.1672-2779.2016.08.068

文章編號：1672-2779（2016）-08-0145-03