替莫唑胺在顱內(nèi)腫瘤中的治療進展

孫 梅

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

替莫唑胺在顱內(nèi)腫瘤中的治療進展

孫 梅

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

替莫唑胺是一種咪唑四嗪類烷化劑。作為抗腫瘤藥物，替莫唑胺具有脂溶性強、易透過血腦屏障的特點，臨床已作為治療顱內(nèi)腫瘤的一線藥物。本文就替莫唑胺在顱內(nèi)腫瘤治療中的使用、進展、與其他化療藥物包括靶向制劑的聯(lián)合應(yīng)用，該藥的耐藥機理以及基因組學(xué)上的相關(guān)性進行了總結(jié)。

替莫唑胺，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤，垂體癌，腦轉(zhuǎn)移瘤，治療進展

替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是近年來用于治療顱內(nèi)腫瘤的一種常規(guī)化療藥物，作為一種新型咪唑四嗪類烷化劑，其分子量小、具有較寬的抗腫瘤譜、親脂性、能夠通過血腦屏障等特點，臨床口服后能夠迅速吸收，與其他藥物不存在疊加毒性，口服給藥后腦組織內(nèi)藥物濃度能夠達(dá)到血液藥物濃度的30%～40%，生物利用度接近100%，而且在體內(nèi)能夠集中作用于腫瘤部位，藥效作用強且具備一定選擇性，副作用也較小，所以已成為目前臨床治療惡性膠質(zhì)瘤等顱內(nèi)腫瘤的一線化療藥物。

目前認(rèn)為DNA甲基化和錯配修復(fù)失敗是替莫唑胺細(xì)胞毒性的主要機制。在生理條件下，TMZ能夠迅速轉(zhuǎn)化為甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)，MTIC轉(zhuǎn)化為陽離子甲基重氮鹽，后者使腫瘤細(xì)胞DNA烷基化；在DNA復(fù)制過程中錯配修復(fù)系統(tǒng)失能也導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞毒性。然而從長期的臨床研究和實踐發(fā)現(xiàn)，TMZ也存在許多諸如耐藥性研究等方面疑點，關(guān)于TMZ臨床療效的研究引起廣泛關(guān)注。在此針對TMZ治療相關(guān)顱內(nèi)腫瘤療效研究進行綜述。

1 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤起源于外胚層，是成人顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，其中半數(shù)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或IV 級星形細(xì)胞瘤。膠質(zhì)瘤具有生長迅速、侵襲性強、手術(shù)后易復(fù)發(fā)、病死率高等特點。目前，手術(shù)切除仍然是其最基本、最重要的治療手段。然而受制于其侵襲性生長等特點，手術(shù)無法徹底切除病灶，為了能最大限度地切除腫瘤，同時最大程度保護腫瘤周圍正常腦組織結(jié)構(gòu)和遠(yuǎn)端腦組織的血供，降低腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量，術(shù)后輔助放、化療尤其是化療就成為重要治療手段[1]。

1.1 TMZ治療膠質(zhì)瘤優(yōu)勢 長期的臨床研究已經(jīng)證實，替莫唑胺在治療膠質(zhì)瘤方面具有較傳統(tǒng)化療藥物更良好的效果和安全性。而且對于一些常規(guī)放療無效的膠質(zhì)瘤，替莫唑胺成為重要治療選擇。Reyes等[2]通過一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺能夠改善放療無效的成人彌漫性腦干侵襲膠質(zhì)瘤的預(yù)后，且毒性反應(yīng)發(fā)生率低。Barbagallo 等[3]進行了一項關(guān)于替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤的長期回顧性研究，37例患者從術(shù)后第3日開始進行第一療程劑量為150 mg/m2替莫唑胺治療，之后繼續(xù)進行了長期的放化療，根據(jù)治療周期將其分成兩組，對比后發(fā)現(xiàn)，在增加6個療程治療的患者生存期較正常療程組顯著延長，研究認(rèn)為長期的替莫唑胺化療不但療效顯著，能夠顯著延長彌漫性腦干侵襲膠質(zhì)瘤患者的生存期，而且治療安全 。Candolfi 等[4]的研究也發(fā)現(xiàn)，使用替莫唑胺化療不會影響人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗瘤效應(yīng)，如基因治療聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺能夠發(fā)揮更好的抑制腫瘤作用，而這種效應(yīng)依賴于正常的體內(nèi)免疫系統(tǒng)功能[4]。

1.2 TMZ的耐藥問題 TMZ已成為臨床上治療惡性膠質(zhì)瘤的一線化療藥物。但是, 在臨床實踐中仍有相當(dāng)一部分患者使用TMZ后化療效果欠佳[5]。影響膠質(zhì)瘤化療效果的重要原因之一就是腫瘤細(xì)胞對于化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，TMZ對于惡性膠質(zhì)瘤的有效率不足45%。目前耐藥機制較為明確的是O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 活性的提高[6]。MGMT是一種DNA修復(fù)蛋白，能夠移除DNA 上鳥嘌呤O6 位點的細(xì)胞毒性的烷基加合物， 保護細(xì)胞對抗TMZ 等烷化劑的損害，減弱TMZ 的抗腫瘤效應(yīng)。MGMT 表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞比MGMT 表達(dá)陰性者對TMZ 耐藥性更強。MGMT 的表達(dá)與MGMT 基因的甲基化狀態(tài)密切相關(guān)[7]。通過檢測MGMT 基因啟動甲基化水平可以預(yù)測腫瘤對烷化劑是否耐藥，對MGMT 表達(dá)水平較低的患者使用烷化劑治療，通常具有較好的治療效果；而對MGMT 高表達(dá)的腫瘤，如果能夠預(yù)先降低其MGMT 表達(dá)水平，有可能克服對烷化劑的耐藥性，獲得較好的療效[8]。此外，耐藥相關(guān)蛋白如P-糖蛋白等、凋亡機制失衡以及藥物靶點減少也參與TMZ耐藥。與之相關(guān)的是Wang等[9]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)采用NF-κB抑制劑能扭轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對于TMZ的耐藥。

1.3 TMZ的聯(lián)合治療 大量臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實，在膠質(zhì)瘤化療中兩種聯(lián)合給藥方案對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制作用明顯高于單一化療藥物使用，而且對不同類型膠質(zhì)瘤細(xì)胞均具有較好的細(xì)胞毒作用，并藥物濃度較單一用藥明顯減少[10]。TMZ通過聯(lián)合貝伐單抗、順鉑、O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、塞來昔布等藥物的聯(lián)合效果已經(jīng)得到認(rèn)可，替莫唑胺每日給藥與貝伐單抗雙周給藥聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤有一定療效，且藥物不良反應(yīng)在可耐受范圍，但療效低于貝伐單抗單藥治療及貝伐珠單抗與伊立替康聯(lián)合治療。順鉑與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用可提高復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的療效，尤其對復(fù)發(fā)性且對替莫唑胺耐藥的高級別膠質(zhì)瘤安全、有效。替莫唑胺聯(lián)合O6-BG 能夠恢復(fù)對替莫唑胺耐藥的間變性膠質(zhì)瘤患者對替莫唑胺的敏感性，延長其生存期，O6-BG 是替莫唑胺克服耐藥的替代選擇。塞來昔布與替莫唑胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并未顯示出比其他烷化劑更有效，但對于間變性膠質(zhì)瘤患者具有治療前景。此外，有實驗研究指出，作為PI3K-mTOR雙重抑制劑的NVP-BEZ235通過聯(lián)合TMZ能夠通過下調(diào)PI3K-AKT-mTOR通路治療膠質(zhì)瘤[11]；Interferon-β (IFN-β)聯(lián)合TMZ能夠改善單一化療無效的惡性膠質(zhì)瘤臨床癥狀，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]；而備受關(guān)注的二氫青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)通過聯(lián)合TMZ也能夠誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬反應(yīng)[13]。

1.4 TMZ治療膠質(zhì)瘤新型預(yù)后標(biāo)志研究 TMZ治療膠質(zhì)瘤預(yù)后與諸多因素相關(guān)，盡管聯(lián)合用藥大大改善了患者預(yù)后，但TMZ治療膠質(zhì)瘤的3年生存率也僅為5%。Koekkoek等[14]回顧性分析了兩所醫(yī)院12年內(nèi)具有無法控制癲癇癥狀的成人低級膠質(zhì)瘤相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作減少是TMZ治療后反映生存率的一項早期持續(xù)性預(yù)后標(biāo)志，能早于放射性反應(yīng)反映患者預(yù)后情況。He 等[15]通過微陣列分析等實驗方法對比TMZ耐藥腫瘤與TMZ敏感腫瘤的基因表型，發(fā)現(xiàn)裂原活化蛋白激酶激酶2(mitogen-activated protein kinase kinase 2， MEK2)表達(dá)可以作為膠質(zhì)瘤化療的一項預(yù)后標(biāo)志，MEK2拮抗劑可以作為一種化療敏化劑以增強TMZ的療效。

2 垂體腺瘤及垂體癌

垂體瘤是發(fā)生于垂體前葉及顱咽管上皮殘余細(xì)胞的一種顱內(nèi)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的15%，男性略多于女性。垂體瘤特別是難治性垂體瘤多侵襲性生長，局部侵襲者約占35%～40%，易侵襲鄰近重要部位如骨質(zhì)、硬腦膜及腦組織等。由于腫瘤侵襲性生長、易復(fù)發(fā)，缺乏有效治療手段，預(yù)后極差。而垂體癌相對少見，僅占垂體瘤的0.2%。隨著神經(jīng)外科學(xué)的長期發(fā)展，垂體瘤切除技術(shù)已有很大提高。但單純手術(shù)方法難以根本性切除病灶，預(yù)后往往差強人意 。由于垂體瘤屬于腺瘤，本身對放療的敏感性較差，放療后70%～80%的患者出現(xiàn)垂體功能降低，降低了患者的生活質(zhì)量，所以放療只適用于手術(shù)殘余、不能耐受手術(shù)、對藥物不敏感及有共患疾病不能夠接受手術(shù)或藥物治療的患者。而TMZ的出現(xiàn)使得近年來垂體瘤的治療獲得了良好的療效。

Syro等[16]于2006年首次報道將TMZ用于治療垂體腺瘤。后續(xù)大量臨床研究證明TMZ可以延長垂體腺瘤患者無進展生存期，提高患者生存率，改善患者預(yù)后[17]。研究發(fā)現(xiàn)，MGMT表達(dá)水平與TMZ治療垂體腺瘤的敏感性相關(guān)。Ortiz 等[18]認(rèn)為MGMT 的表達(dá)水平和TMZ 的療效存在負(fù)相關(guān)性，即MGMT 高表達(dá)的垂體腫瘤對TMZ 不敏感，而MGMT 低表達(dá)的垂體腫瘤對TMZ 較敏感，MGMT 可以作為評估TMZ 的療效的手段。Whitelaw等[19]也發(fā)現(xiàn)TMZ治療難治性泌乳素瘤效果滿意，而所有患者通過免疫染色其MGMT均為陰性。Annamalai等[20]報道了1例促腎上腺素細(xì)胞垂體轉(zhuǎn)移病例，患者在接受TMZ治療后血漿ACTH水平恢復(fù)，其受損垂體和肝臟MGMT均呈低表達(dá)[20]。McCormack等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)對TMZ敏感的垂體瘤占60%，其中泌乳素瘤對TMZ最敏感，其次依次為ACTH分泌性腫瘤、非功能性腺瘤。而泌乳素瘤更有可能出現(xiàn)MGMT 低表達(dá)，MGMT 表達(dá)水平與啟動子甲基化水平之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。

相對于低表達(dá)MGMT垂體瘤良好的TMZ敏感性，也存在一些對TMZ無效的報道。Jouanneau等[22]研究發(fā)現(xiàn)依維莫司能夠抑制垂體細(xì)胞增殖，針對那些抵抗TMZ 的垂體癌，依維莫司可作為其二線治療藥。Dai 等[23]的研究表明乙胺嘧啶可增強TMZ對于常規(guī)治療及TMZ 無效的侵襲性垂體瘤患者的抗癌作用，認(rèn)為乙胺嘧啶與TMZ 聯(lián)合對于TMZ 無效的患者將是一種新選擇。Murakami 等[24]發(fā)現(xiàn)在從不典型垂體瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榇贵w癌的過程中存在MSH6 缺失，認(rèn)為MSH6 缺失可能是引起對TMZ 無效的原因，同時指出在對不典型垂體瘤和垂體癌患者給予TMZ 治療時，保護錯配修復(fù)途徑酶(如MSH6)對于TMZ療效至關(guān)重要。

3 腦轉(zhuǎn)移瘤

腦轉(zhuǎn)移瘤是常見的一類顱內(nèi)腫瘤，以肺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移最多見,其次為惡性黑色素瘤、消化道腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等, 另有相當(dāng)部分為原發(fā)灶不明的腫瘤。由于腦轉(zhuǎn)移瘤在發(fā)生時其原發(fā)腫瘤亦處于活躍狀態(tài)，且有多發(fā)性特征，長期以來治療也僅能夠以姑息性放療為主。由于血腦屏障的作用，一般藥物難以在顱內(nèi)形成有效血藥濃度，因而化療效果較差。而TMZ作為第二代新型烷化劑對于腦轉(zhuǎn)移瘤病灶起到較好的治療效果。

目前使用TMZ臨床治療腦轉(zhuǎn)移瘤多采用TMZ聯(lián)合放療或其他化療藥物的方法。Christodoulou等[25]通過回顧性分析32例替莫唑胺聯(lián)合順鉑治療腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)現(xiàn)，疾病控制率為47.2%，疾病進展時間2.9個月，中位生存期為5.5個月，3級以上不良反應(yīng)<10%。亞組分析結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者反應(yīng)性較高。順鉑可能通過抑制基因轉(zhuǎn)錄降低烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶(alkylguanine-DNA alkltransferase，AGT)活性，延緩替莫唑胺導(dǎo)致的修復(fù)蛋白失活的恢復(fù)，提高聯(lián)合作用。Gamboa-Vignolle等[26]分析了28例替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效，隨訪至140 d時，放療聯(lián)合替莫唑胺組有96.4%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善或消失(單純放療組70.4%，P=0.012)，客觀緩解率為78.6%(對照組為48.1%，P=0.005)，提示聯(lián)合治療方案較單純?nèi)X放療提高了反應(yīng)率，明顯改善患者生存質(zhì)量。Minniti等[27]研究了替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效，認(rèn)為聯(lián)合治療能顯著改善患者的神經(jīng)癥狀，未發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)。提示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療具備較高的客觀緩解率，可能有助于改善患者的神經(jīng)功能。

4 結(jié)語

自TMZ誕生起，在顱內(nèi)腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，作為現(xiàn)今重要的一線化療藥物，憑借其優(yōu)良的抗腫瘤藥效、較低的不良反應(yīng)發(fā)生率等特點得到越來越多認(rèn)可。但限于其耐藥性等原因TMZ在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用還需要大量流行病學(xué)資料及基礎(chǔ)性研究。針對疾病及患者的差異性選擇個體化聯(lián)合治療方案仍然是TMZ在今后一段時間重要選擇，新的聯(lián)合化療方案及治療靶點需要進一步研究以改善其治療局限性。

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