Ski在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展①

周開(kāi)升，朱彥東，張海鴻，伍亞民

·綜述·

Ski在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展①

周開(kāi)升1，2，朱彥東1，2，張海鴻2，伍亞民1

Ski作為一種進(jìn)化保守蛋白，在不同物種中廣泛參與并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的增殖及分化過(guò)程。Ski在胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)病變中發(fā)揮一定作用，可能涉及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β及其超家族成員之一骨形態(tài)形成蛋白信號(hào)通路。

ski；神經(jīng)系統(tǒng)；機(jī)制；綜述

［本文著錄格式］周開(kāi)升，朱彥東，張海鴻，等.Ski在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22 （7）:797-800.

CITED AS:Zhou KS，Zhu YD，Zhang HH，et al.Role and mechanism of ski in nervous system（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（7）:797-800.

ski最早被發(fā)現(xiàn)存在于不同亞型Sloan-Kettering病毒基因組中的一段特異性基因序列，可以介導(dǎo)雞胚成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［1-2］，稱之為v-ski，而將雞來(lái)源的同系物稱為c-ski。數(shù)據(jù)顯示c-ski在禽類(lèi)和哺乳動(dòng)物的進(jìn)化中相對(duì)保守，預(yù)示著它在除雞以外的其他物種中發(fā)揮重要作用［1］。迄今為止，ski及其家族成員已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于人類(lèi)［3］、非洲爪蟾屬［4］、大鼠［5］、小鼠［6］、斑馬魚(yú)［7］、果蠅［8］等物種中，并發(fā)揮廣泛的作用。

近年來(lái)，關(guān)于ski及其家族成員的結(jié)構(gòu)、在不同系統(tǒng)或組織中的作用及機(jī)制的研究較多，尤其在肝臟再生［9］、多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展［10-12］、血管平滑肌的增殖及骨骼肌的分化［13-14］、傷口愈合［5，15］等領(lǐng)域，已有大量研究報(bào)道。有研究證實(shí)，ski在神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要的作用。

1神經(jīng)系統(tǒng)胚胎發(fā)育

早期研究證實(shí)，ski在不同物種胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在非洲爪蟾屬中，ski（Xski）貫穿整個(gè)胚胎的早期發(fā)育過(guò)程［16］。Amaravadi等發(fā)現(xiàn)，在非洲爪蟾屬動(dòng)物胚胎中，Xski的過(guò)量表達(dá)會(huì)使細(xì)胞自發(fā)形成次級(jí)神經(jīng)軸：他們將Xski RNA注射入外胚層細(xì)胞，觀察到異位神經(jīng)管樣結(jié)構(gòu)的形成，證實(shí)ski在脊椎動(dòng)物神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用，并將ski變異與人類(lèi)的神經(jīng)管缺損性疾病聯(lián)系起來(lái)［4］。

骨形態(tài)形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）作為一種表皮誘導(dǎo)因子，同時(shí)也是神經(jīng)形成的負(fù)性調(diào)控物質(zhì)。Wang等發(fā)現(xiàn)，在蟾蜍和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，ski可以直接作用并抑制BMP特異的Smad復(fù)合體的活性，抑制BMP信號(hào)通路以及BMP相關(guān)基因的表達(dá)；蟾蜍胚胎中，ski通過(guò)此作用途徑促進(jìn)外胚層組織的神經(jīng)化過(guò)程［17］。在斑馬魚(yú)中，ski在神經(jīng)圖式形成過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用［7］。

Lyons等發(fā)現(xiàn)，c-ski在小鼠胚胎及出生后的絕大多數(shù)組織中都有低水平表達(dá)，但在胚胎發(fā)育的不同時(shí)期，c-ski在神經(jīng)嵴細(xì)胞、室管膜層、大腦皮層及嗅球組織中表達(dá)較高，出生后在海馬及小腦顆粒細(xì)胞層中依然可以檢測(cè)到，這同樣提示ski在神經(jīng)系統(tǒng)形成及發(fā)育中發(fā)揮著不可或缺的作用［18］。Berk等將胚胎干細(xì)胞ski破壞后培養(yǎng)出ski表達(dá)缺失的小鼠，發(fā)現(xiàn)ski對(duì)小鼠顱腦及面部形態(tài)的正常發(fā)育至關(guān)重要，ski缺失小鼠在出生后即死于腦外露，也就是臨床疾病中的顱神經(jīng)管缺損［19］。他們還在ski缺失的胚胎顱神經(jīng)管中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞過(guò)度凋亡及巢蛋白表達(dá)減少。Colmenares等的研究同樣證實(shí)ski在顱神經(jīng)管發(fā)育中的重要作用［20］。

2周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)

施萬(wàn)細(xì)胞是周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中有重要作用的膠質(zhì)細(xì)胞，可以保護(hù)軸突，并為髓鞘的形成提供支持。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，施萬(wàn)細(xì)胞增殖并沿軸突遷移，將神經(jīng)叢分割為小的神經(jīng)纖維束。神經(jīng)損傷后，遠(yuǎn)端軸突退化并脫髓鞘；髓鞘再生被認(rèn)為是衡量神經(jīng)損傷修復(fù)的重要指標(biāo)之一。Atanasoski等發(fā)現(xiàn)，ski高選擇性表達(dá)于成髓鞘的施萬(wàn)細(xì)胞，通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）信號(hào)通路，調(diào)控施萬(wàn)細(xì)胞的增殖及成髓鞘［21］。功能性ski過(guò)表達(dá)可以抑制由TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，并阻止生長(zhǎng)停止的施萬(wàn)細(xì)胞再次進(jìn)入細(xì)胞周期。神經(jīng)損傷后，成髓鞘的施萬(wàn)細(xì)胞中ski表達(dá)上調(diào)，并出現(xiàn)髓鞘再生；而在ski表達(dá)缺失的動(dòng)物中，髓鞘再生明顯受到抑制，且編碼髓磷脂成分的基因表達(dá)顯著下調(diào)；相反，ski高表達(dá)的施萬(wàn)細(xì)胞中這些基因表達(dá)較高。這些證據(jù)證明ski是調(diào)控施萬(wàn)細(xì)胞增殖和成髓鞘過(guò)程的關(guān)鍵信號(hào)。

3中樞神經(jīng)系統(tǒng)

膠質(zhì)瘤是臨床最常見(jiàn)的腦腫瘤，依據(jù)病理和預(yù)后分為4級(jí)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）屬于Ⅳ級(jí)，是惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β在GBM的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起重要的促進(jìn)作用［22］。Jiang等發(fā)現(xiàn)，敲除ski后，TGF-β1受體的表達(dá)增加，并促進(jìn)Smad3的磷酸化，從而激活GBM細(xì)胞中的TGF-β信號(hào)通路［23］。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)另一細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)分子miR-127-3p通過(guò)ski激活GBM中TGF-β信號(hào)通路，預(yù)示著ski和miR-127-3p可以作為治療GBM的重要靶點(diǎn)。還有研究發(fā)現(xiàn)，ski是保持胼胝體神經(jīng)元特異性的關(guān)鍵分子［24］，c-ski家族成員Corl2/Skor2也可促進(jìn)小腦浦肯野細(xì)胞的分化［25］。

4作用機(jī)制

ski已被證明可以在很多信號(hào)通路中發(fā)揮廣泛作用［10］，如TGF-β信號(hào)通路［26］及其超家族成員之一BMP信號(hào)通路、核激素受體信號(hào)通路［27］、Sonic hedgehog（Shh）信號(hào)通路［28］等，其中ski調(diào)控TGF-β信號(hào)通路和BMP信號(hào)通路并在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用已經(jīng)得到相關(guān)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

4.1TGF-β

TGF-β信號(hào)通路是ski賴以發(fā)揮作用的重要信號(hào)通路之一。ski的經(jīng)典作用之一是對(duì)TGF-β信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控［26］，而TGF-β信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，這就預(yù)示著ski可能通過(guò)此途徑在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其調(diào)控作用。

TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理及病理生理過(guò)程，包括在腦損傷、腦缺氧后，以及神經(jīng)退行性病變中調(diào)節(jié)并緩解炎癥反應(yīng)［29］，并被認(rèn)為有神經(jīng)保護(hù)作用。但也有研究表明TGF-β可抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖［30］，這就可能限制了神經(jīng)損傷后的自我修復(fù)作用。TGF-β1似乎不僅可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，而且可以促進(jìn)其分化［31-32］。同樣，TGF-β可以抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞［33］和小膠質(zhì)細(xì)胞［34］的增殖；還有大量研究證明TGF-β與腦腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［30］。但ski是否通過(guò)TGF-β參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中更多過(guò)程，還有待進(jìn)一步研究。

TGF-β被證明在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)也有特定的作用。早在1989年，Ridley等就發(fā)現(xiàn)TGF-β1和TGF-β2都可以促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的增殖［35］。Awatramani等發(fā)現(xiàn)，TGF-β1抑制施萬(wàn)細(xì)胞成髓鞘并抑制成髓鞘相關(guān)蛋白的表達(dá)［36］?；趕ki可以負(fù)性調(diào)控TGF-β信號(hào)通路的原理，Atanasoski等發(fā)現(xiàn)，ski是調(diào)控施萬(wàn)細(xì)胞增殖及成髓鞘機(jī)制中的主要成分，提出ski的功能性過(guò)表達(dá)可以抑制TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，阻止生長(zhǎng)停止期的施萬(wàn)細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并上調(diào)髓磷脂相關(guān)基因的表達(dá)［21］。ski的這一作用為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)周?chē)窠?jīng)損傷及脫髓鞘性疾病提供了新的思路。

4.2BMP

BMP是TGF-β超家族成員之一。早期研究認(rèn)為它是具有成骨作用的細(xì)胞因子，后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)它在脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)作用。BMP信號(hào)通路控制著胚胎發(fā)生過(guò)程的關(guān)鍵步驟，尤其在脊椎動(dòng)物中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的形成和分化中發(fā)揮重要作用［37］。

BMP在神經(jīng)發(fā)育的不同階段有不同作用。初期，BMP的抑制可以從外胚層中分化出神經(jīng)外胚層；隨后，神經(jīng)嵴的誘導(dǎo)、神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移以及脊髓的圖式形成需要一定水平的BMP；在隨后的階段中，BMP信號(hào)通路可以促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞形成，同時(shí)抑制神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞系的行為。BMP信號(hào)通路的功能異常對(duì)各種神經(jīng)系統(tǒng)病理變化及其修復(fù)過(guò)程產(chǎn)生重要影響［38］。

研究表明，ski可以抑制蟾蜍和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的BMP信號(hào)通路［39］。早在1997年，Amaravadi等就發(fā)現(xiàn)ski可以誘導(dǎo)次級(jí)神經(jīng)軸的形成和神經(jīng)特異性基因的表達(dá)［4］。Wang等將人類(lèi)ski導(dǎo)入光滑爪蟾囊胚期的胚胎組織中，培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入ski的組織中神經(jīng)標(biāo)志物神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)顯著增加，最終神經(jīng)化為神經(jīng)外胚層；而對(duì)照側(cè)胚胎不表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，并最終發(fā)展為上皮化組織［17］。這一功能是通過(guò)ski對(duì)BMP信號(hào)通路的抑制實(shí)現(xiàn)的。

BMP信號(hào)作用于細(xì)胞表面受體，并刺激下游的Smad分子，使R-Smad（Smad1、Smad5、Smad8）磷酸化；磷酸化的R-Smad與Smad4結(jié)合形成復(fù)合體，之后轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。ski可以破壞R-Smad-Smad4復(fù)合體，并募集轉(zhuǎn)錄輔阻遏物，抑制BMP信號(hào)對(duì)其靶基因的激活，從而實(shí)現(xiàn)在蟾蜍胚胎體內(nèi)使外胚層神經(jīng)化的作用。

5問(wèn)題與展望

自原癌基因ski被發(fā)現(xiàn)至今，它在腫瘤發(fā)生、創(chuàng)傷愈合、肝臟再生等多個(gè)領(lǐng)域的研究日趨成熟，并且在越來(lái)越多的組織和器官中發(fā)揮著特有的功能。雖然早期的少量研究證實(shí)ski在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著特定的作用，但近年鮮有ski在該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究報(bào)道。ski作為一種細(xì)胞類(lèi)型特異性多功能分子，尤其在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡等方面，可能在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中有著重要的科學(xué)價(jià)值和潛在應(yīng)用前景。

目前我們依然面臨著一些亟待解決的問(wèn)題。①現(xiàn)有的研究主要局限于胚胎的神經(jīng)發(fā)育方面，而在成體神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的研究相對(duì)較少。②鑒于ski表達(dá)及功能的細(xì)胞特異性，有必要著手檢測(cè)ski在各神經(jīng)系統(tǒng)及組織中的表達(dá)情況，包括在各種生理及病理?xiàng)l件下的表達(dá)規(guī)律、在時(shí)間及空間上的表達(dá)變化。③ski在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的機(jī)制依然不是十分清楚，已知的一些作用機(jī)制尚不深入，有待進(jìn)一步研究。

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Role and Mechanism of Ski in Nervous System（review）

ZHOU Kai-sheng1，2，ZHU Yan-dong1，2，ZHANG Hai-hong2，WU Ya-min1
1.State Key Laboratory of Trauma，Burns and Combined Injury，the Third Department of Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Orthopedics，Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou，Gansu 730030，China
Correspondence to WU Ya-min.E-mail:yaminwu65@hotmail.com

Ski，as an evolutionary conserved protein，is widely involoved in the proliferation and differentiation of many kinds of cells in different species.Ski also plays an irreplaceable role in many physiological and pathological processes of nervous system，including embryonic nervous system development，central and peripheral nervous system diseases，and so on，which may be assiciated with the signal pathways of transforming growth factor-beta and another family member bone morphogenetic protein.

ski；nervous system；mechanism；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.07.012

R741

A

1006-9771（2016）07-0797-04

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.30772299）。

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所三室，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶市400042；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科，甘肅蘭州市730030。作者簡(jiǎn)介：周開(kāi)升（1990-），男，漢族，甘肅武威市人，碩士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。通訊作者：伍亞民，男，博士，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。E-mail:yaminwu65@hotmail.com。

2016-02-24

2016-03-14）