髓系免疫抑制細(xì)胞的研究進展

商文聰　楊榮存

(南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071)

髓系免疫抑制細(xì)胞的研究進展

商文聰楊榮存

(南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071)

早在20世紀(jì)初，人們就發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長會伴隨著髓系細(xì)胞的異常分化，這些細(xì)胞最初被描述為否決細(xì)胞、無效細(xì)胞或自然抑制(Natural suppressor，NS)細(xì)胞[1]，后期研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞能夠抑制淋巴細(xì)胞的數(shù)目和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的誘導(dǎo)與活性[2]。20世紀(jì)60年代，據(jù)報道腫瘤鼠的NS細(xì)胞能誘導(dǎo)類白血病反應(yīng)，并且與腫瘤生長時間和髓系細(xì)胞浸潤有關(guān)。隨著研究的進展，直到20世紀(jì)90年代晚期，Gr1+CD11b+的表型被提出，人們才意識到確實存在這樣一群有別于單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的細(xì)胞，暫且被定義為NS細(xì)胞[3,4]。2007年，這群細(xì)胞才被正式定義為髓系免疫抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSC)[5]。近年來人們對MDSC做了大量的研究，發(fā)現(xiàn)其能促進腫瘤的免疫逃逸，以此為靶標(biāo)成為抗腫瘤免疫治療的重要手段。深入研究MDSC誘導(dǎo)、分化及免疫抑制機制對抗腫瘤免疫治療具有十分重要的意義，本文主要從MDSC的生物學(xué)特征、分化與功能的調(diào)節(jié)機制、免疫抑制機制及其與疾病的關(guān)系等方面來闡述近年來MDSC的研究進展。

1MDSC生物學(xué)特征

MDSC是一群存在于荷瘤小鼠及腫瘤患者體內(nèi)具有免疫抑制功能、髓系來源的異質(zhì)性細(xì)胞群體，包括未成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞[1,6]。在腫瘤、炎癥或病原感染等病理條件下，髓系細(xì)胞異常增殖而產(chǎn)生MDSC并且發(fā)生聚集，此時MDSC具備很強的抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力，對機體免疫反應(yīng)發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用[7]。在正常情況下，MDSC主要分布在小鼠骨髓(20%～30%)[8,9]。當(dāng)腫瘤發(fā)生時，在荷瘤小鼠體內(nèi)MDSC主要集中于腫瘤組織、骨髓和淋巴器官[10]，而對于腫瘤患者，MDSC則主要集中在外周血中，其含量比健康個體高出10倍[7，11]。

近年來許多研究已經(jīng)證實，小鼠MDSC特征性的表達(dá)CD11b+Gr1+[12,13]。Gr1是髓系分化抗原，也是表達(dá)Ly6C(單核細(xì)胞標(biāo)記)和Ly6G(中性粒細(xì)胞標(biāo)記)的抗原表位。其中，表達(dá)CD11b、高水平的Ly6C、但不表達(dá)Ly6G的MDSC稱為單核樣MDSC(Mo-MDSC)；而表達(dá)CD11b、高水平的Ly6G、低水平的Ly6C的MDSC稱為粒細(xì)胞樣的MDSC(G-MDSC)。

人類MDSC的細(xì)胞表面標(biāo)志存在廣泛多樣性，比較復(fù)雜，起初被定義為具有T細(xì)胞抑制活性的HLA-DR-CD33+或者CD14-CD11b+細(xì)胞[14,15]，也經(jīng)常被定義為CD11b+HLA-DR-/lo[16,17]。有研究者針對不同癌癥，通過表面標(biāo)記區(qū)分其亞群。在腎癌病人中，用CD11b+CD14-CD15+定義粒細(xì)胞樣MDSC。在黑素瘤病人中，用CD11b+CD14+HDR-/lo定義單核細(xì)胞樣MDSC。近來研究者還確立了新的表型標(biāo)記用以區(qū)分MDSC亞群：高水平的CD66b、低水平CD62L和低表達(dá)CD16等[18]。人類MDSC亞群的多樣性可能與不同腫瘤中MDSC的誘導(dǎo)和擴增機制有關(guān)，目前尚不清楚。

MDSC的兩大主要亞群Mo-MDSC和G-MDSC，除了擁有不同的表面標(biāo)記及免疫抑制途徑，在其他方面也存在不同。G-MDSC通常具有多核的形態(tài)，也被稱為PMN-MDSC；Mo-MDSC則具有單核的形態(tài)，是一群混合的處在不同分化階段的髓系祖細(xì)胞，能夠分化成巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞或粒細(xì)胞[1]。在鼠的很多腫瘤模型中G-MDSC都會持續(xù)增加，而Mo-MDSC僅在少數(shù)腫瘤中增加明顯；在腫瘤鼠的MDSC細(xì)胞群中，G-MDSC是主要的亞群[19]。有研究統(tǒng)計M-MDSC占總MDSC的10%，而PMN-MDSC占90%[20]。

2調(diào)節(jié)MDSC分化與功能特性的分子機制

2.1誘導(dǎo)MDSC產(chǎn)生的相關(guān)因子研究證明在鼠和人類體內(nèi)，當(dāng)腫瘤、自身免疫和慢性感染等疾病發(fā)生時，機體都會異常分泌一些因子，導(dǎo)致MDSC的聚集和增殖，并使其具有抑制T細(xì)胞功能的能力[6]。這些誘導(dǎo)因子通常有干細(xì)胞因子(Stem cell factor，SCF)[21]、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)[22]、白細(xì)胞介素-6(Interleukin，IL-6)[22]、粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)[23]、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)[12]、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)[12,24]、環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)和前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)[12]等。

研究證明SCF在鼠和人類的多種腫瘤細(xì)胞系都有表達(dá)，對SCF功能的阻遏減少了MDSC的增殖并且增強了腫瘤的凋亡[21]。實驗證明，GM-CSF可以誘導(dǎo)骨髓來源MDSC的產(chǎn)生，并且濃度越高誘導(dǎo)產(chǎn)生的MDSC速度越快，但是同時也會產(chǎn)生中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)[12]。T細(xì)胞、樹突細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)能分泌高濃度的GM-CSF，導(dǎo)致MDSC在炎癥部位聚集。G-CSF在炎癥條件下對粒細(xì)胞的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用。實驗證明腫瘤模型中G-CSF的產(chǎn)生與MDSC的生成直接相關(guān)，高濃度的G-CSF會影響髓系細(xì)胞分化與發(fā)育，從而導(dǎo)致粒細(xì)胞樣MDSC的生成[23]。在人類腎癌細(xì)胞系中M-CSF被發(fā)現(xiàn)有與IL-6一起發(fā)揮作用的趨勢，能夠阻止DC的分化并引起單核樣MDSC的產(chǎn)生[22]。

VEGF是造血祖細(xì)胞分化的重要因子，由巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞分泌，并且經(jīng)常在組織損傷或腫瘤相關(guān)的疾病中被發(fā)現(xiàn)[12]。近來有研究證明VEGF在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)依賴的MDSC的誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，當(dāng)使用iNOS的抑制劑L-NIL[L-N6-(1-iminoethyl)lysine 5-tetrazole-amide]使血清中VEGF水平正?；螅l(fā)現(xiàn)MDSC中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和ROS的產(chǎn)生均下調(diào)，反轉(zhuǎn)了腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制[24]。

PGE2常與炎癥反應(yīng)及腫瘤相關(guān)疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PGE2，能通過其受體直接和造血干細(xì)胞(Hematopoietic stem cells，HSCs)相互作用，誘導(dǎo)MDSC增殖，從而促進腫瘤存活[12]。利用PGE2處理單核細(xì)胞，能成功誘導(dǎo)MDSC樣的細(xì)胞表型，并且證明其能以TGF-β依賴的方式抑制NK的活性，設(shè)計shRNA干擾COX-2后，明顯減少MDSC在小鼠脾內(nèi)的聚集[8]。COX-2是一種催化PGE2合成的酶，很多研究都證明二者之間存在正反饋環(huán)[8,9]。PGE2也可通過誘導(dǎo)VEGF、COX2和IL-6等細(xì)胞因子的分泌，直接誘導(dǎo)MDSC的增殖和聚集[12]。另外腫瘤壞死因子(TNF-α)是具有促炎及免疫調(diào)控作用的細(xì)胞介素，參與腫瘤等多種病理過程。近來有學(xué)者在慢性炎癥中檢測到腫瘤壞死因子TNF-α的濃度上升，并發(fā)現(xiàn)它在炎癥中表現(xiàn)出抑制功能：通過S100A8和S100A9及晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor of advanced glycation end pro-ducts，RAGE)抑制未成熟MDSC的分化，同時增強MDSC的抑制活性，并最終導(dǎo)致體內(nèi)T細(xì)胞、NK細(xì)胞機能失調(diào)[25]。

MDSC能分泌S100鈣結(jié)合蛋白A8和A9,在腫瘤微環(huán)境中分泌的S100A8和S100A9能促進MDSC轉(zhuǎn)移到腫瘤部位，通過激活這些細(xì)胞表面的羧酸多糖來誘導(dǎo)自分泌的途徑[12]。S100蛋白結(jié)合受體后會激活MDSC內(nèi)的核因子(Nuclear factor-κB，NF-κB)信號，很可能以此來激活MDSC的發(fā)育[6,12]。

影響MDSC增殖與聚集的因子有很多，體內(nèi)微環(huán)境極其復(fù)雜，這些因子可能共同起作用，也可能單獨發(fā)揮作用，單個因子可能只產(chǎn)生單一的影響，也有可能參與多個過程。因此對這些因子的廣泛探索和深入研究對體外誘導(dǎo)MDSC模型的構(gòu)建及以這些因子為靶標(biāo)的臨床治療都具有十分重要的意義。

2.2調(diào)節(jié)MDSC分化與功能活性的相關(guān)因子目前關(guān)于MDSC的大量研究都集中在其對腫瘤的促進作用，但是對于MDSC如何發(fā)育，功能活性如何被調(diào)節(jié)等尚不十分清楚。近年來也有大量的研究探索了影響MDSC分化及其免疫抑制活性的因素，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、MicroRNA及其他一些功能分子。

2.2.1轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子轉(zhuǎn)錄因子可以通過調(diào)控下游基因的表達(dá)，進而影響細(xì)胞的分化與發(fā)育。近年來的研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對MDSC分化具有重要的影響。STAT3作為MDSC的一個主要轉(zhuǎn)錄因子，在MDSC的聚集和增殖中表達(dá)水平明顯上調(diào)。此外研究顯示STAT3對MDSC免疫抑制功能的發(fā)揮起調(diào)節(jié)作用，在前列腺癌癥病人粒細(xì)胞樣MDSC中，通過沉默STAT3，抑制了MDSC對效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的免疫抑制活性[7]。STAT3主要通過其下游分子如S100A8和S100A9、NADPH氧化酶2(NADPH oxidase2，Nox2)和轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ(CCAAT-enhancer-binding protein beta，C/EBPβ)等參與MDSC的產(chǎn)生、聚集和增殖等過程[6]。近年來學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)C/EBPβ也是影響MDSC聚集及發(fā)揮免疫抑制功能的重要轉(zhuǎn)錄因子，Marigo等[26]的研究證明腫瘤誘導(dǎo)及骨髓來源的MDSC，其免疫調(diào)節(jié)的激活都依賴于C/EBPβ轉(zhuǎn)錄因子，而且C/EBPβ的缺失會影響MDSC的數(shù)目和致耐受活性，C/EBPβ通過Arg-1和一氧化氮合酶2(iNOS-2)影響T細(xì)胞的功能。Chop蛋白是C/EBP的同源蛋白，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應(yīng)激蛋白，學(xué)者在研究腫瘤引起的壓力和抗腫瘤免疫之間的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)其在MDSC聚集及發(fā)揮免疫抑制功能時起作用。Chop蛋白的表達(dá)在MDSC中由腫瘤相關(guān)的活性氧和活性氮誘導(dǎo)，由轉(zhuǎn)錄激活因子-4調(diào)節(jié)，缺失Chop的MDSC通過減弱C/EBPβ信號通路，減少IL-6的表達(dá)，降低磷酸化STAT3的表達(dá)，減弱了MDSC的免疫調(diào)節(jié)功能，證明了Chop在腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受中起作用[27]。

2.2.2MicroRNA很多研究已經(jīng)證明miRNA控制了髓系細(xì)胞的分裂、分化和成熟,例如miR-29a、miR-21和miR-196b涉及髓系祖細(xì)胞的擴增；miR-223促進粒細(xì)胞的增生；miR-146a缺失在小鼠中誘導(dǎo)慢性髓系增殖混亂；miR-17-5p、miR-20a和miR-106a促進人類CD34+造血祖細(xì)胞的大量增殖并抑制其單核細(xì)胞的分化與成熟[28]。目前已有很多關(guān)于miRNA調(diào)節(jié)MDSC的增殖與分化的研究，少數(shù)幾種miRNA被證實對MDSC的聚集和分化發(fā)揮了作用[29-31]。近來有研究證實，miR-9在調(diào)節(jié)MDSCs分化與功能中發(fā)揮重要作用，在小鼠MDSCs中抑制miR-9的表達(dá)，明顯促進了MDSCs的分化，減弱了其免疫抑制功能，過表達(dá)miR-9則明顯增強MDSCs的功能，miR-9以runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子1為靶標(biāo)調(diào)節(jié)MDSC的分化[29]。腫瘤相關(guān)因子前列腺素E2下調(diào)miR-223，并增加Mef2c的表達(dá)，促進MDSC聚集[30]；而且在腫瘤動物模型中上調(diào)miR-223減少了MDSC，并且在增加的MDSC中，miR-223抑制了Mef2c的表達(dá)[28,30]。在腫瘤鼠的MDSC中，miR-494急劇增加，體內(nèi)敲除miR-494減少了MDSC的聚集和抑制活性，腫瘤生長受到抑制[28]。miR-494通過抑制PTEN的表達(dá)，激活下游Akt-NF-κB通路，促進了MDSC的聚集[31]。在該模型中miR-494主要由TGF-β1誘導(dǎo)，因為用TGF-β1抗體處理MDSC減少了miR-494的表達(dá)[31]。miR-155和miR-21無論在體內(nèi)MDSC還是體外誘導(dǎo)的MDSC中表達(dá)水平均明顯升高，研究證明TGF-β通過上調(diào)miR-155和miR-21促進了MDSC的誘導(dǎo)，而且miR-155和miR-21通過SHIP-1和PTEN使得STAT3激活，共同影響MDSC的誘導(dǎo)，表明以miR-155/miR-21為基礎(chǔ)的調(diào)節(jié)機制能調(diào)控有功能的MDSC的誘導(dǎo)[32]。另外有研究，在四氫大麻醇(THC)和EL-4腫瘤誘導(dǎo)的MDSC中，miR-690表達(dá)都上升，同時伴隨C/EBPα的衰減，實驗結(jié)果表明上調(diào)miR-690和沉默C/EBPα都有助于MDSC的增殖[33]。

2.2.3其他功能分子調(diào)節(jié)MDSC分化與功能的因素，除了上述轉(zhuǎn)錄因子和miRNA，研究者們近幾年還發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境以及MDSC細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白分子，在MDSC的聚集與活化中起關(guān)鍵作用，也為癌癥的治療提供更多的靶標(biāo)。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(Bone morphogenetic protein 4，BMP4)是TGF-β生長因子家族成員，能有效抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，BMP4的表達(dá)限制了來自腫瘤鼠MDSC的擴增和免疫抑制功能的發(fā)揮，而且BMP4可以通過抑制NF-κB的活性而減少G-CSF的表達(dá)和分泌，MDSC也因為BMP4的出現(xiàn)而減少了免疫抑制能力，因此以BMP4信號通路激活為基礎(chǔ)的療法可以為乳腺癌治療提供新的策略[34]。高遷移率族蛋白1(High mobility group box protein 1，HMGB1)能夠影響MDSC的分化和抑制功能，它是促炎癥分子的結(jié)合成分、誘導(dǎo)子或者分子伴侶，HMGB1通過激活MDSC中的NF-κB信號通路，調(diào)節(jié)的MDSC數(shù)量和功能，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1能促進髓系祖細(xì)胞來源的MDSC發(fā)育，有助于抗原遞呈的CD4+和CD8+T細(xì)胞的激活。而且HMGB1增加了MDSC介導(dǎo)的IL-10的產(chǎn)生，增強了MDSC與巨噬細(xì)胞的相互作用，下調(diào)T細(xì)胞歸巢受體L-選擇素的表達(dá)，這些都揭示了HMGB1在MDSC發(fā)育中具有至關(guān)重要的作用[35]。干擾素調(diào)節(jié)因子-8(Interferon regulatory factor-8，IRF-8)是髓系細(xì)胞分化的一個必需的轉(zhuǎn)錄成分，如果缺失會導(dǎo)致髓系細(xì)胞分裂亂序。研究顯示IRF-8缺失鼠產(chǎn)生的髓系細(xì)胞群與腫瘤誘導(dǎo)的MDSC，無論是在表型、功能還是基因表達(dá)模式上都具有高度同源性。過表達(dá)IRF-8則會衰減MDSC，增強免疫功能，G-CSF和GM-CSF能通過STAT3和STAT5依賴的途徑下調(diào)IRF-8的表達(dá)，在乳腺癌病人MDSC中IRF-8水平隨MDSC數(shù)目的增加而下降，表明IRF-8在人類MDSC中是一個負(fù)調(diào)節(jié)子[36]。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stromal cells ，MSCs)是最早從骨髓中分離出來的多種細(xì)胞系的前體細(xì)胞，這些體細(xì)胞的前體細(xì)胞能分化為各種體細(xì)胞。研究證明MSCs能通過分泌干細(xì)胞生長因子(Hepatocyte growth factor，HGF)來促進MDSC的擴增，這涉及到C-Met(HGF的受體)及STAT3的磷酸化[37]。腫瘤來源可溶性MHCⅠ鏈相關(guān)分子(soluble MHCⅠ chain-related molecule，sMⅠC)是自然殺傷家族2成員D(Natural-killer group 2,member D，NKG2D)的配體，在癌癥病人中是一個負(fù)向免疫調(diào)節(jié)子。近來有研究報道sMⅠC通過激活STAT3途徑，能促進MDSC的聚集和擴增，同時使巨噬細(xì)胞向具有免疫抑制功能的表型轉(zhuǎn)變[38]。

2.3調(diào)節(jié)MDSC分化與功能活性的細(xì)胞內(nèi)信號通路在細(xì)胞內(nèi)MDSC的活化，主要涉及三個信號通路STAT3、NF-κB和Notch的激活[20,39-42]， STAT3和NF-κB對MDSC分化與功能的調(diào)節(jié)已有大量的研究[39-42]，而對Notch信號通路研究相對較少，僅在近幾年證明了其在MDSC的增殖和分化中發(fā)揮作用[20]。

大量的研究已經(jīng)證實STAT3對MDSC的擴增、激活與免疫抑制具有重要的作用[39]。STAT3的激活不僅能上調(diào)S100A8和S100A9，促進MDSC聚集[40]。而且還可以促進Nox2的亞基p47phox和gp91phox轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，使 MDSC中ROS的產(chǎn)生增加[41]。另外，STAT3既可以通過上調(diào)C/EBPβ誘導(dǎo)MDSC的擴增，也可以直接誘導(dǎo)MDSC的分化。

近年來，Toll樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞核因子NF-κB被報道在MDSC的聚集和功能發(fā)揮中起重要作用。在髓系細(xì)胞中，TLR家族通過MyD88對NF-κB的激活起重要作用。在膿毒病模型中MDSC的產(chǎn)生，需要NF-κB信號通路的激活，并且是以MyD88依賴的方式[42]。盡管NF-κB涉及MDSC的擴增，但是它的主要作用是信號激活和免疫抑制功能的獲得[6]。

另外，近來也有研究報道Notch信號通路對MDSC的聚集與擴增有影響。已有的研究表明Notch信號可以促進未分化髓系細(xì)胞的擴增及未成熟髓系細(xì)胞的生成。研究證明解聚素和金屬蛋白酶家族成員10(Disintegrin and metalloproteinase10，ADAM10)以及Notch的細(xì)胞內(nèi)亞單位(ICN)，可以促進MDSC的擴增[43]。Cheng等[20]報道了在MDSC中Notch信號受到抑制，與癌癥中髓系細(xì)胞分化異常直接相關(guān)。在腫瘤鼠MDSC和腫瘤患者的髓系細(xì)胞中，Notch的活性均比對照組明顯減弱。Notch活性的減弱是由Notch受體與轉(zhuǎn)錄抑制子CSL的相互作用被打亂而引起，這種打亂是Notch絲氨酸磷酸化的結(jié)果，在MDSC中酪蛋白激酶2(Caseine kinase 2，CK2)活性的增加與Notch磷酸化及其信號通路下調(diào)有關(guān)。抑制CK2的活性挽救了在髓系細(xì)胞中的Notch信號，并促進了它們的分化[20]。

所以在MDSC產(chǎn)生與活化的過程中，不同的刺激因子，可能通過不同的信號通路起作用，誘導(dǎo)不同的下游事件，目前雖已有很多報道，但是還需要大量的研究來證明。

3MDSC介導(dǎo)的免疫抑制機制

MDSC被激活后可影響正常免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫抑制[12]。近年來學(xué)者們對MDSC的免疫抑制機制進行了深入的研究，分別從MDSC自身分泌的抑制物質(zhì)，MDSC與其他免疫細(xì)胞相互作用及對其他免疫抑制類細(xì)胞的影響等方面，詳細(xì)闡述了MDSC的免疫抑制機理。

3.1MDSC自身產(chǎn)物對T細(xì)胞的抑制MDSC的主要抑制活性與Arg-1、ROS和iNOS的分泌有關(guān)[12,44]。iNOS分解L-精氨酸為一氧化氮(Nitric oxide，NO),而Arg-1降解L-精氨酸為尿素和鳥氨酸。L-精氨酸的耗竭阻止了T細(xì)胞上CD3ζ鏈的生成[12,44]，導(dǎo)致T細(xì)胞表面受體表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞增殖受阻。NO通過不同的機制抑制T細(xì)胞的功能，它可以通過阻斷IL-2R信號通路的磷酸化或者改變IL-2 mRNA的穩(wěn)定性來干擾IL-2R信號通路。NO能與過氧化氫反應(yīng)產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽，它是最具破壞性的氧化劑之一，能夠在MDSC和免疫細(xì)胞聚集的炎癥部位檢測到。大量的過氧亞硝酸鹽出現(xiàn)在不同種類的癌癥微環(huán)境中，這引起靶細(xì)胞相關(guān)蛋白功能失調(diào)及T細(xì)胞受體硝化，進而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的抑制，使得T細(xì)胞對抗原特異性刺激無應(yīng)答[7，12]。ROS由細(xì)胞內(nèi)的線粒體和各種氧化酶類產(chǎn)生，在MDSC介導(dǎo)的抑制中也發(fā)揮著重要的作用，它可在與T細(xì)胞相互作用的過程中產(chǎn)生，也可以通過暴露到細(xì)胞因子如TGF-β、IL-6、IL-10和GM-CSF中產(chǎn)生[12]。過氧化氫(H2O2)，是ROS的一種普遍形式，能夠抑制T細(xì)胞的活化，研究顯示轉(zhuǎn)錄因子Nrf2可以促使MDSC產(chǎn)生更多的H2O2，從而增強MDSC的免疫抑制功能[45]。

此外MDSC還能分泌一些抑制因子如TGF-β和PGE2來影響T細(xì)胞免疫應(yīng)答，以此發(fā)揮免疫抑制功能。TGF-β是具有多種免疫抑制特性的細(xì)胞介素，可以由MDSC產(chǎn)生，使抗原刺激的T細(xì)胞失去效應(yīng)功能，由此表明TGF-β對T細(xì)胞的直接作用就是抑制抗腫瘤T細(xì)胞的活性，進而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限制的增長[7]。而PGE2既能通過抑制IL-2的產(chǎn)生進而抑制T細(xì)胞的增殖，也能直接抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并參與MDSC相關(guān)的免疫抑制因子如Arg、iNOS和IDO(Indoleamine-2,3-dioxygenase)的誘導(dǎo)[7，46]。在PGE2和COX2之間存在正反饋環(huán)，參與MDSC相關(guān)的免疫抑制。使用COX2抑制劑或EP2和EP4拮抗劑干擾COX2-PGE2反饋環(huán)，能夠抑制MDSC相關(guān)的抑制因子的產(chǎn)生[47]。

3.2MDSC對其他免疫細(xì)胞的抑制MDSC發(fā)揮免疫抑制功能，既可以通過自身分泌一些物質(zhì)，抑制效應(yīng)T細(xì)胞正常的免疫反應(yīng)，也能影響其他免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的發(fā)育與功能，實現(xiàn)免疫耐受。MDSC抑制NK細(xì)胞活性已經(jīng)在幾個腫瘤鼠模型中得到證明[48-50]。在肝癌模型中，體內(nèi)外的實驗都證明，MDSC能抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，降低NK細(xì)胞激活受體(NKG2D)和INF-γ的表達(dá)，MDSC的膜結(jié)合蛋白TGF-β1與此相關(guān)[50]。在人類肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)病人中，當(dāng)MDSC與NK細(xì)胞體外一起培養(yǎng)時，MDSC能抑制自身NK細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌，其抑制依賴于細(xì)胞與細(xì)胞的接觸，MDSC介導(dǎo)的NK細(xì)胞功能抑制主要依賴于NK細(xì)胞上的NKp30[51]。炎癥能增強MDSC對NK細(xì)胞的抑制，在IL-1β的介導(dǎo)下，粒細(xì)胞樣MDSC的ly6ClowMDSC亞群可以介導(dǎo)NK細(xì)胞減少NKG2D的表達(dá)，使NK細(xì)胞更難被激活，并減少NK細(xì)胞毒活性[48,49]。與ly6ClowMDSC亞群相反，單核樣MDSC表達(dá)NK激活配體Rae1并通過NKG2D激活NK細(xì)胞[49]。巨噬細(xì)胞通過與MDSC交聯(lián)，會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞減少IL-12的分泌，向具有腫瘤促進作用的M2型細(xì)胞分化，從而促進了炎癥和腫瘤的發(fā)展。另外，MDSC與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞MHCⅡ類分子表達(dá)減少，這是由MDSC產(chǎn)生的IL-10介導(dǎo)的，并且需要MDSC與巨噬細(xì)胞的直接接觸[49]。MHCⅡ類分子表達(dá)減少，使巨噬細(xì)胞的抗原遞呈力更弱，進一步減少了T細(xì)胞的激活，增強了免疫耐受。對樹突細(xì)胞的影響研究相對較少，有研究顯示，在許多癌癥病人中，成熟DC數(shù)目減少，功能缺失，證據(jù)表明這可能與MDSC-DC交聯(lián)有關(guān)，體外實驗證明，體外誘導(dǎo)c-kit+髓系祖細(xì)胞，成熟DC會隨MDSC數(shù)目增加呈比例的下降，當(dāng)髓系細(xì)胞混合物用LPS和IFN-γ處理后，鼠DC的分化也減少[49]。

3.3MDSC誘導(dǎo)其他抑制細(xì)胞很多證據(jù)表明，MDSC通過細(xì)胞因子的釋放或者通過細(xì)胞-細(xì)胞間的接觸可誘導(dǎo)Treg的分化，使機體免疫耐受。Huang等[52]發(fā)現(xiàn)通過MDSC誘導(dǎo)的Treg依賴于細(xì)胞因子IFN-γ，IL-10的出現(xiàn)及抗原相關(guān)的腫瘤特異性T細(xì)胞的激活。將MDSC與自身初始T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MDSC明顯促進Foxp3+T細(xì)胞(Treg)的增殖，Treg細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性，T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門reg細(xì)胞所必需的可溶性因子的產(chǎn)生需要MDSC與T細(xì)胞的直接接觸[53]。這些數(shù)據(jù)表明MDSC能通過直接抑制T細(xì)胞反應(yīng)和誘導(dǎo)免疫抑制性Treg的生成兩種途徑逃避機體的免疫監(jiān)視。雖然目前已有大量的研究揭示MDSC的免疫抑制機理，但是部分機理仍存在爭議，有待進一步的研究。

4MDSC與疾病

4.1MDSC與腫瘤絕大部分癌癥病人都是免疫抑制的，由一群免疫細(xì)胞引起，例如腫瘤相關(guān)的免疫抑制巨噬細(xì)胞、抑制Ⅱ型NK-T細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞和MDSC，這些都能促進腫瘤的存活和增殖。雖然有很多種免疫抑制細(xì)胞出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境里，但是在幾乎絕大多數(shù)腫瘤病人中都會出現(xiàn)MDSC。事實上，與健康個體相比較，MDSC在癌癥病人血液中上升10倍[54]。而與此相似的是，在鼠腫瘤模型中，20%～40%脾臟有核細(xì)胞和30%～70%腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是MDSC[55-58]。MDSC的聚集和激活與抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能和介導(dǎo)T-reg的免疫抑制相關(guān)?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明，MDSC的抑制效果在腫瘤存活和募集其他的調(diào)節(jié)細(xì)胞如T-reg中發(fā)揮重要作用。近來有研究證明在鼠腫瘤模型中，TNF信號通路被發(fā)現(xiàn)驅(qū)使MDSC聚集到腫瘤組織中，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[55]。MDSC除了可以在早期被募集到腫瘤微環(huán)境和促進免疫逃逸外，它也被證明參與腫瘤血管的生成與轉(zhuǎn)移。在缺乏Ⅱ型TGF-β受體的乳腺癌模型的研究中，發(fā)現(xiàn)MDSC可以通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)促進腫瘤的入侵[56]。另外MDSC可以通過抑制T細(xì)胞的功能，促進腫瘤的發(fā)展。近來有研究采用T細(xì)胞治療法來清除腫瘤，通過轉(zhuǎn)移高親和力的T細(xì)胞，識別與MHCⅠ具有高度親和力的肽段，從而達(dá)到清除巨大腫瘤的目的[57]。研究顯示腫瘤的發(fā)展可以因MDSC的移除而停止或反轉(zhuǎn)，目前已有很多專門針對MDSC的腫瘤治療藥物出現(xiàn)，比如PDE5A、PPARγ、氨基-二磷酸鹽和COX2等絡(luò)氨酸激酶[1]，還有一些細(xì)胞因子和趨化因子的抗體和分子抑制劑。

4.2MDSC與感染MDSC也涉及病原感染，膿毒病。例如，感染了克氏錐蟲的鼠的炎癥心臟滲透物中主要包括CD11b+Ly6G-Ly6C+MDSC，從表型上屬單核樣細(xì)胞，表達(dá)Arg-1和iNOS，能抑制T細(xì)胞的增殖并且阻止寄生蟲的清除[58]。在另外的研究中，碩大利什曼原蟲的感染使產(chǎn)生NO的CD11b+Gr1+(Ly6Chi)MDSC，在血液里循環(huán)并浸潤皮膚感染病灶。這些細(xì)胞可以通過產(chǎn)生NO來抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖。然而在IFN-γ和IL-4處理下，他們可以NO依賴的方式消滅寄生蟲[59]。MDSC的增殖在人類丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染中也被發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞增殖通過ROS介導(dǎo)的機制被抑制[60]。在眾多生物的膿毒病中，CD11b+Gr1+MDSC在脾、淋巴結(jié)和骨髓中急劇增加，保持上升并持續(xù)一段時間[61]。這些細(xì)胞通過CD8+T細(xì)胞抑制IFN-γ的分泌，使免疫反應(yīng)從Th1到Th2型轉(zhuǎn)變。

4.3MDSC與其他疾病免疫抑制經(jīng)常被描述為免疫系統(tǒng)的災(zāi)星，然而它在自身免疫疾病和移植中卻是有益的。在自身免疫病比如在鼠的腸炎模型中，在血凝素(Hemagglutinin，HA)特異性的CD8+T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移下，在脾和腸中可以檢測到大量的CD11b+Gr1+MDSC細(xì)胞群，這些細(xì)胞釋放iNOS-2和Arg-1阻止T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[62]。MDSC阻止自身免疫性疾病的發(fā)生，在糖尿病鼠模型中，MDSC通過誘導(dǎo)抗原特異性Treg的增殖并通過MHCⅡ依賴的方式抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖[63]。與此相似，研究者將MDSC的抑制效應(yīng)在移植中加以利用。近來的研究顯示，通過將MDSC與胰島混合物移植進糖尿病鼠，誘導(dǎo)Treg在移植物內(nèi)增殖，抑制CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，能夠有效地保護胰島。這個效應(yīng)在其他案例中也被發(fā)現(xiàn)，MDSC通過誘導(dǎo)異體移植物的耐受而被用來延長移植物的存活[12]。

綜上所述，MDSC對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用是不能一概而論的，在癌癥和病原感染時，它對免疫系統(tǒng)是起抑制作用的，阻礙了機體正常的免疫清除能力；而在自身免疫疾病發(fā)生和移植后MDSC的出現(xiàn)卻可以對抗機體的過度免疫，使機體的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。所以不僅要研究在癌癥和病原感染時如何移除MDSC，也要研究如何利用它的免疫抑制特性來治療像自身免疫和移植排斥這樣的疾病。

5總結(jié)與展望

自從MDSC被發(fā)現(xiàn)至今，學(xué)者們已對此做出了豐富而詳實的研究，使得MDSC從生物學(xué)特征，誘導(dǎo)產(chǎn)生機制，免疫抑制機制及與疾病的關(guān)系等方面都有了較深入的研究，也為許多疾病的臨床治療提供了很多新的思路，尤其是對癌癥的治療，針對MDSC已經(jīng)研制出來很多藥物，從增強免疫系統(tǒng)機能的角度實現(xiàn)癌癥治療。盡管如此，對人類MDSC亞群的區(qū)分，MDSC誘導(dǎo)和激活的細(xì)胞內(nèi)信號通路及其調(diào)節(jié)機制,尤其是表觀遺傳調(diào)控機理以及對其他免疫細(xì)胞的影響還不是很清楚，有待進一步研究，通過對其深入的研究，在疾病治療中可以找到更多更可靠的靶點，更有針對性的治療疾病。

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[收稿2015-06-15修回2015-11-12]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.036

作者簡介：商文聰(1986年-)，女，在讀博士，主要從事分子免疫與免疫基因組學(xué)方面的研究，E-mail:shangwencong@163.com。

中圖分類號R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)06-0922-08

通訊作者及指導(dǎo)教師：楊榮存(1961年-)，男，博士，南開大學(xué)特聘教授，博士生導(dǎo)師，主要從事髓系起源的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞新功能基因與基因組、造血干細(xì)胞分化新功能基因與基因組、細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等方面的研究，E-mail:ryang@nankai.edu.cn。