晚期非小細胞肺癌分子靶向治療的新進展

王振亞 馬長武

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

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晚期非小細胞肺癌分子靶向治療的新進展

王振亞 馬長武*

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

【摘要】肺癌在世界許多國家和地區(qū)發(fā)病率和病死率都在逐年增加。其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%以上，我國肺癌5年生存率僅8%～10%。外科切除是可切除的NSCLC最重要的治療手段，但即使是完全性切除后，仍有相當部分的患者最終死于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移。目前第三代新藥聯(lián)合鉑類兩藥化療方案是治療晚期NSCLC的標準方案，但療效達到一個平臺期，總生存率僅僅能提高約4.1%，患者似乎很難再從化療中進一步獲益。因此，尋找新的有效靶點和高效低毒的靶向藥物成為了目前肺癌治療的當務(wù)之急。本文綜述了近幾年來NSCLC分子靶向治療的靶點和主要藥物的進展情況。希望能為患者的治療帶來啟示。

【關(guān)鍵詞】靶向治療；非小細胞肺癌；進展

肺癌在世界許多國家和地區(qū)發(fā)病率和病死率都在逐年增加。近30年來，肺癌已成為嚴重影響人民群眾身體健康的常見腫瘤。據(jù)美國癌癥協(xié)會公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國在2014年出現(xiàn)224210例肺癌新發(fā)病例，在男女共患病中患病率居第二位，且159260例患者死于肺炎，占癌癥致病死率的27.2%［1］。肺癌根據(jù)其生物學行為臨床分為非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC約占80%～85%。在我國，65%的肺癌患者在診斷明確時已為晚期，大多在Ⅲ～Ⅳ期，并且大部分診斷為早期的患者最終也將經(jīng)歷復發(fā)與轉(zhuǎn)移。我國肺癌五年生存率僅在8%～10%［2-3］。

外科切除是可切除的NSCLC最重要的治療手段，但即使是完全性切除后，仍有相當部分的患者最終死于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移。目前傳統(tǒng)化療藥物缺乏組織特異性，在發(fā)揮療效的同時也帶來嚴重的全身性不良反應(yīng)。即便現(xiàn)在公認第三代新藥聯(lián)合鉑類兩藥化療方案是治療晚期NSCLC的標準方案，但其療效已經(jīng)達到一個平臺期，其總體有效率（RR）為25%～35%，至疾病進展時間（TTP）4～6個月，中位總生存期（mOS）8～10個月［4］，總生存率僅僅能提高約4.1%［5］。而二線化療有效率一般低于10%，患者似乎很難再從化療中進一步獲益。因此，尋找新的有效靶點和高效低毒的靶向藥物成為了目前肺癌治療的當務(wù)之急。

近年來，隨著腫瘤分子生物學和基因組學的發(fā)展，肺癌的有效靶點和高效低毒的靶向藥物研究得到了突飛猛進的發(fā)展，包括表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibiter，EGFR-TKI）、棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴細胞瘤激酶融合基因（EML4-ALK）抑制劑、抑制腫瘤血管生成藥物以及抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor EGFR）單克隆抗體等。這些靶點的發(fā)現(xiàn)以及相應(yīng)藥物的陸續(xù)上市，給肺癌患者的治療帶來了希望。本文將重點介紹近幾年來NSCLC分子靶向治療的靶點和主要藥物的進展情況。

1 EGFR-TKI

EGFR是一種跨膜受體，有研究表明，EGFR在早期NSCLC中過度表達。統(tǒng)計顯示：高加索人種肺癌EGFR突變率大約10%，而亞裔人種EGFR突變率超過50%［6］。EGFR-TKI作用機制是通過與EGFR酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合位點特異性結(jié)合，能夠有針對性地將磷酸根轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上使其發(fā)生磷酸化，EGFR-TKI通過與ATP競爭性結(jié)合受體酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合位點，阻斷了EGFR酪氨酸激酶活化和磷酸化，阻滯EGFR信號轉(zhuǎn)導，最終導致瘤細胞增殖受抑、新生血管產(chǎn)生被抑制、腫瘤細胞遷徙轉(zhuǎn)移能力減弱，啟動細胞凋亡，從而達到抑制腫瘤的目的［7］。IPASS臨床研究的結(jié)果顯示，在EGFR基因敏感突變陽性的患者中，一線吉非替尼治療組患者的疾病無進展生存時間（progression free survival，PFS）明顯長于化療組，而在EGFR敏感突變陰性的患者中，化療組患者的PFS明顯長于吉非替尼組，由此確立了基于EGFR基因突變狀態(tài)選擇晚期NSCLC的原則。臨床常用的吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）和我國自主研發(fā)的?？颂婺幔▌P美鈉），目前常作為一線或二線方案治療晚期NSCLC。

1.1自2003年5月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準吉非替尼作為首個口服的EGFR-TKI用于治療常規(guī)化療無效的晚期NSCLC患者以來，世界各國對吉非替尼對肺癌的治療進行了廣泛而深入地研究，經(jīng)典的實驗如Mok TS等［8］在Ⅲ期臨床隨機研究中，分為吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組，一線治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示吉非替尼組無論是PFS（24.9% vs 6.7%）還是有效率（71.2% vs 47.3%）均明顯優(yōu)于紫杉醇/卡鉑組，而且不良反應(yīng)反而明顯減少。隨后的WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均證明了EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢，因此美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）將EGFR-TKI列為EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者的標準一線治療。

1.2美國、歐洲及我國分別于2004年11月、2005年9月、2006年4月批準厄洛替尼作為一線化療失敗的NSCLC，是敏感基因突變肺癌患者的另一重要靶向治療藥物。厄洛替尼是人表皮生長因子受體1（EGFR/ HER-1）的酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子喹唑啉類衍生物，作用與吉非替尼部分相似，能與ATP競爭結(jié)合表皮生長因子受體（HER-1/ EGFR）酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化區(qū)，抑制磷酸化，使阻斷和抑制系統(tǒng)傳送核內(nèi)信息，而達到阻止腫瘤生長，控制細胞增殖、凋亡、新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。我國的一項多中心、非盲、隨機Ⅲ期臨床試驗OPTIMAL比較厄洛替尼與標準化療一線治療具有EGFR突變的晚期NSCLC，結(jié)果顯示PFS（13.1個月 vs 4.6個月）P＜0.001和有效率（82.9% vs 36.1%）P＜0.001［9］。

1.3我國自主研制的鹽酸?？颂婺幔▌P美納）是一種具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子EGFR-TKI。通過對85種激酶的篩選，?？颂婺峥梢愿咝нx擇性抑制EGFR及其3個突變體，但對剩余81種激酶無明顯抑制作用，具有特異性［10］。與外國生產(chǎn)的吉非替尼和厄洛替尼相比，其在化學結(jié)構(gòu)、作用機制和療效等方面相似，但安全性更好，皮疹等不良反應(yīng)少且有顯著的價格優(yōu)勢。ICOGEN研究結(jié)果表明?？颂婺崤c吉非替尼組相比，埃克替尼組的mPFS，中位疾病進展時間（mTTP）明顯延長。不良反應(yīng)發(fā)生率更低，埃克替尼具有明顯安全優(yōu)勢

2 EML4-ALK抑制劑

微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴細胞瘤激酶融合基因（EML4-ALK），在部分NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)，染色體2P上發(fā)生的間質(zhì)缺失以及插入導致部分N末端棘皮動物微管結(jié)合蛋白EML4與部分細胞內(nèi)信號通路ALK受體酪氨酸激酶融合，形成EML4-ALK［11］。有研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者ALK基因重排比率國外為3%～6%［12］，國內(nèi)約為11%，多見于非吸煙的年輕男性。由輝瑞公司研發(fā)的克唑替尼（crizotinib）是一個選擇性ATP競爭性小分子，為ALK陽性NSCLC的一線治療藥物。2010年ASCO報告了一項重要的Ⅱ期研究結(jié)果［13］，Crizotinib治療ALK陽性晚期NSCLC患者，客觀反應(yīng)率（ORR）為64%，疾病控制率（DCR）為90%，中位PFS未達到，且不良反應(yīng)輕微，主要為胃腸道反應(yīng)。由于有如此高的有效率和安全性，美國FDA批準Crizotinib直接進入Ⅲ期臨床試驗，并在缺乏Ⅲ期臨床研究結(jié)果的情況下，該藥于2011年8月被批準用于治療ALK基因表達異常的晚期NSCLC患者［14］?？诉蛱婺岢Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為視覺障礙、惡心、腹瀉、便秘和肝酶升高［15］?？诉蛱婺崾悄壳白钤缫彩俏ㄒ灰粋€進行Ⅲ期臨床試驗的ALK酪氨酸激酶抑制劑。

3 抑制腫瘤血管生成藥物

早在100多年前Goldman就觀察到血管圍繞腫瘤生成的現(xiàn)象，1971年美國Folkman［16］率先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念，并提出通過阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給達到抑制或消除腫瘤的學說。國內(nèi)外諸多研究證明，新生血管對于腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移具有重要意義，抑制新生血管的生成可使腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)，并可誘導其凋亡。1997 年Folkman等發(fā)表了一項抗血管生成劑內(nèi)皮抑素（endostatin）治療惡性腫瘤的動物試驗結(jié)果，這種神奇的蛋白質(zhì)可使原發(fā)腫瘤進展緩解，還可使微轉(zhuǎn)移灶的生長停止。至此，這一理論被學術(shù)界廣泛接受，以切斷腫瘤生長轉(zhuǎn)移所依賴的“命脈”的抗血管生成治療，成為重要的臨床抗腫瘤治療策略。1986年，又發(fā)現(xiàn)了導致血管生成的重要因子-血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），進一步揭示了腫瘤性血管生成的機制和意義。1997年，人們首次合成了針對VEGFR的抗體-貝伐單抗，由此研究使探索機制轉(zhuǎn)化到臨床治療，此藥也首次提高了晚期結(jié)直腸癌30%的總生存（OS）和晚期肺癌19%的總生存（OS）。繼其之后，國內(nèi)推出的重組人血管內(nèi)皮抑素也在肺癌治療中獲得成功。于是，抗血管生成治療被譽為繼手術(shù)、化療和放療之后的“第四治療模式?？鼓[瘤血管生成藥物大體可分為內(nèi)皮細胞抑制劑、靶向VEGF和其他。

3.1血管生成劑內(nèi)皮抑素（endostatin，恩度）：腫瘤血管生成是一個多步驟的復雜過程，受血管生成促進因子和抗血管生成抑制因子的雙重調(diào)控［17］。在促血管生成因子中，VEGF和血管生成素-1 （angiopoietin-1，Ang-1）及成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）共同誘導血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。血管生成抑制因子通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移和增殖，阻斷血管生成，達到抑制腫瘤侵襲、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液商品名為恩度，采用大腸桿菌表達系統(tǒng)生產(chǎn)，是我國學者羅永章等自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。研究在天然內(nèi)皮抑素序列N端添加了9個氨基酸，創(chuàng)造性地解決了重組蛋白質(zhì)的復性問題，使規(guī)?；a(chǎn)成為可能。研究表明，恩度能特異性強烈抑制血管內(nèi)皮細胞增生和腫瘤生長，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究證實，該藥單藥應(yīng)用有效且安全性好。2003年4月至2004年6月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院組織了24家單位參與隨機、雙盲、多中心、對照Ⅲ期臨床研究［18］，試驗組接受NP方案（長春瑞濱+順鉑）+恩度治療，對照組接受NP方案+安慰劑治療，結(jié)果顯示，試驗組較對照組有效率（RR），臨床受益率（CBR），中位至疾病進展時間（TTP）均有顯著優(yōu)勢?？梢姸鞫扰cNP方案聯(lián)合治療晚期NSCLC能顯著提高客觀療效，延長患者生存時間并改善生活質(zhì)量。2005年9月恩度被國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準為國家一類新藥，2006年中國版NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南推薦恩度與化療聯(lián)合為治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線用藥。

3.2靶向VEGF：貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）是目前NSCLC治療的主要藥物。其為重組人源化抗VEGF單克隆抗體，是首個獲美國食品藥品管理局（FDA）批準的用于抑制血管生成的藥物。2005年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道ECOG 4599的Ⅲ期臨床試驗［19］，該研究將878例初治非鱗癌NSCLC患者隨機分為兩組，一組接受單純化療，另一組接受化療聯(lián)合貝伐單抗，一線化療藥物采用PC方案。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗治療組與單純化療組的有效率、患者的中位生存期（MST）明顯提高，證實貝伐單抗聯(lián)合化療可改善晚期非鱗癌NSCLC的一線療效。ECOG4599是第一項證明分子靶向藥物與化療藥物聯(lián)合可有效治療肺癌的大型Ⅲ期臨床研究，也是抗血管生成藥物在肺癌治療中與化療聯(lián)合成功的第一個范例，具有突破含鉑一線化療瓶頸的劃時代意義。之后AVAiL研究［20］中，GP方案（吉西他濱+順鉑）聯(lián)合貝伐單抗在治療晚期NSCLC中獲得類似的陽性結(jié)果，GP方案聯(lián)合貝伐單抗較單純GP方案化療延長了患者的無疾病進展生存期（PFS）。鑒于此，美國FDA于2006年10月批準貝伐單抗聯(lián)合泰素+卡鉑用于NSCLC的一線治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦貝伐單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案用于中晚期NSCLC的一線治療。

3.3其他：參一膠囊是國家一類單體抗癌中藥，其主要成分人參皂甙Rg3可下調(diào)腫瘤的VEGF表達，破壞腫瘤細胞在血管壁著床，明顯抑制腫瘤內(nèi)皮細胞增殖生長和新生血管形成，是中國版NCCN指定的一線用藥。

4 抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）單克隆抗體

單克隆抗體通過阻斷胞外配體結(jié)合域，從而阻斷EGFR的活化，其代表藥物為西妥昔單抗（Cetuximab，IMC-C225）。

西妥昔單抗是抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）人/鼠嵌合型lgG1單克隆抗體，可以與內(nèi)源性配體競爭結(jié)合EGFR從而阻斷信號傳導。此外，通過介導免疫學效應(yīng)殺傷腫瘤細胞也是其重要的作用機制之一。臨床研究顯示［21］，西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細胞肺癌可提高患者對化療的敏感度及患者的總體生存期，2009年已將西妥昔單抗納入NCCN指南，并推薦作為晚期NSCLC患者的一線治療。該藥的不良反應(yīng)主要是痤瘡樣皮疹（發(fā)生率80%～86%）、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力及腹瀉等。早發(fā)皮疹可能是西妥昔單抗治療相關(guān)生存益處的獨立預測因子。

5 結(jié) 語

隨著分子靶向藥物研究的不斷發(fā)展，基于分子標志物的個體化治療已成為NSCLC治療的新方向。分子靶向藥物以其高效低毒的特點為NSCLC的治療開辟了新途徑，利用最新的基因測序技術(shù)選擇適合的多靶點抑制劑對患者進行個性化治療，以及將作用于不同基因靶點的抑制劑進行聯(lián)合用藥，提高療效和克服耐藥性，已經(jīng)成為大家的共識。隨著越來越多未知或不成熟的靶點被人們逐步深入了解，肺癌的靶向治療必然會走向個體化，更多的癌癥患者最終可以真正受益。

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中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）05-0031-03

*通訊作者：E-mail： docmachangwu@126.com