中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

蔡小玲

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西　桂林　541001

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中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

蔡小玲

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西桂林541001

【摘要】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和工作能力。由于RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍無法徹底治愈。在臨床用西藥治療RA的同時(shí)，中藥對(duì)于緩解和控制病情有明顯的效果，還能緩解和對(duì)抗化學(xué)藥物產(chǎn)生的毒副作用。筆者對(duì)近年來臨床治療RA常用中藥的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為中藥治療RA提供參考。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中藥；聯(lián)合用藥；研究進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊1]。臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性的多發(fā)關(guān)節(jié)炎，尤以手、足、指、趾、腕、踝等小關(guān)節(jié)最易受累。其關(guān)節(jié)癥狀特點(diǎn)為關(guān)節(jié)腔滑膜發(fā)生炎癥、滲液、細(xì)胞增殖、血管翳(肉芽腫)形成，軟骨及骨組織被破壞，最后可導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形及功能障礙。本病呈全球性分布，是造成人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一，我國(guó)的患病率為0.32%～0.36%左右[2]。RA的病因研究迄今為止尚無定論，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前認(rèn)為其發(fā)病與遺傳易感因素、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)失調(diào)等各種因素綜合作用有關(guān)，目前仍然沒有一種能徹底治愈RA的方法和藥物，治療目的主要是減輕患者癥狀 、控制病情，提高患者生活質(zhì)量和生存質(zhì)量。當(dāng)前在臨床上使用化學(xué)合成藥治療RA已取得了一定的療效，短期效果明顯，但不良反應(yīng)多，易反復(fù)。在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，中醫(yī)中藥在治療RA中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有療效可靠，毒性低等優(yōu)點(diǎn)。下面就常用的治療RA的單味中藥和中藥復(fù)方進(jìn)行闡述。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)學(xué)中屬“痹癥”的范疇，是由于正氣不足，復(fù)感外邪，致使經(jīng)絡(luò)痹阻、氣血運(yùn)行不暢、痰瘀互結(jié)，而引起的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、屈伸不利等癥狀的一類疾病[3]。臨床多以益氣活血、祛風(fēng)除濕、散寒止痛、活血化瘀通絡(luò)等為治療的主要方法，用藥頻次較高的為祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、解表藥[4]，藥以溫性為主，多辛味，歸肝、肺經(jīng)。

1單味中藥及其活性成分

近年來大量的研究表明，一些中藥如青風(fēng)藤、雷公藤、白芍、威靈仙、川烏、草烏、附子、馬兜鈴、桑寄生、青蒿、獨(dú)活、細(xì)辛、淫羊藿、川芎等成分多樣，藥理作用廣泛，具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。筆者將近年來研究較多的四個(gè)單味藥進(jìn)行具體論述如下。

1.1青風(fēng)藤防己科植物青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)RehdetWils.和毛青藤Sinomeniumacutum(Thunb.)Rehd.etWils.var.cinereumRehd.etWil.的干燥藤莖。具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、利小便的功效，中醫(yī)運(yùn)用它治療風(fēng)濕疾病已有很長(zhǎng)的歷史。青風(fēng)藤主要含有生物堿類成分,此外還含有脂類、甾醇類等。生物堿類主要有青藤堿、雙青藤堿、四氫表小檗堿等，其中青藤堿是青風(fēng)藤中主要的活性生物堿，具有抗炎、抗風(fēng)濕、免疫抑制、鎮(zhèn)痛作用，在臨床上有較好的療效。有實(shí)驗(yàn)表明青藤堿對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)病變有顯著抑制作用,炎癥大鼠關(guān)節(jié)浸液內(nèi)NO,PGE2及細(xì)胞因子IL-1β,TNF-a水平顯著降低[5]；通過降低活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中TNF-a,IL-1β的含量從而減少滑膜炎癥[6]；青藤堿可能通過抑制樹突狀細(xì)胞IL-12的分泌及其表面分子CD40，CD80，CD83，CD86和HLA-DR的表達(dá)，激活T細(xì)胞的能力，而達(dá)到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用[7]；青風(fēng)藤醇提取液能降低 CIA大鼠血清 IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，抑制破骨細(xì)胞生成，發(fā)揮抑制關(guān)節(jié)骨破壞作用[8]；有研究報(bào)道采用毛青藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1542例，總有效率為92%，達(dá)到了緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能的作用[9]。正清風(fēng)痛寧的主要成分是鹽酸青藤堿，已經(jīng)廣泛運(yùn)用在臨床上治療各類急、慢性風(fēng)濕和RA，療效明顯[10-12]。

1.2雷公藤衛(wèi)矛科植物雷公藤TripterygiumWilfardiiHook.f的根或根的木質(zhì)部。具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，有調(diào)節(jié)免疫功能與抗炎的作用，同時(shí)還能改善血液微循環(huán)和降低外周血流的阻力，在臨床上廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多種疾病[13]。雷公藤屬植物中的主要活性成分為生物堿類和二萜類。生物堿類主要有雷公藤定堿、雷公藤堿乙、雷公藤堿丁、雷公藤堿己等。二萜類有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤丙素等。此外，還有雷公藤總苷、雷公藤多苷等。近年來由于其臨床療效明確，使得對(duì)雷公藤的研究越來越多，其毒副作用大大減輕，雷公藤幾乎成為治療RA的主要藥物之一[14]；雷公藤對(duì)炎性細(xì)胞因子，如前炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥介質(zhì)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等有廣泛的抑制作用，對(duì)免疫細(xì)胞如 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等有多方面調(diào)節(jié)作用[15]；有實(shí)驗(yàn)觀察，利用不同劑量的雷公藤處理類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的PBMC，然后檢測(cè)處理前后細(xì)胞增殖活性和IL-6、TNF-α濃度的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤能顯著下調(diào)PBMC的增殖活性，并且能明顯抑制IL- 6和TNF-α的分泌,說明雷公藤可能通過抑制RA患者PBMC功能和細(xì)胞因子活性，在治療RA、阻止其病程進(jìn)展過程中發(fā)揮了重要的作用[16]；大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，雷公藤多甙在治療RA上療效較好，能明顯改善關(guān)節(jié)部位的腫脹程度，緩解癥狀，治療RA的有效率達(dá)到了90%以上[17-18]。雷公藤的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)和生殖毒性。

1.3白芍為毛茛科植物芍藥PaeonialactifeoraPall.的根。具有平抑肝陽(yáng)、養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛的功效。白芍主要的化學(xué)成分有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、羥基芍藥苷等，總稱為芍藥總苷。有實(shí)驗(yàn)證明其能調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫及巨噬細(xì)胞的功能，有抗炎、保肝及明顯的鎮(zhèn)痛作用。芍藥苷能抑制關(guān)節(jié)腫脹，抑制AA大鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-ɑ、PGE2[19]；白芍總甙可以降低患關(guān)節(jié)炎的大鼠的外周血T細(xì)胞RANKL，從而抑制破骨細(xì)胞的分化[20]；觀察白芍總甙粉針劑對(duì)大鼠或小鼠急性、亞急性炎癥反應(yīng)、免疫性炎癥反應(yīng)和小鼠醋酸所致的扭體反應(yīng)的影響，都具有較好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用[21]；通過CIA動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果看到，白芍總苷對(duì)CIA大鼠的足爪腫脹和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎程度有明顯的抑制作用，并且可明顯降低CIA大鼠關(guān)節(jié)指數(shù)(P<0.05)，表明其有明顯的抗炎消腫的作用[22]；長(zhǎng)期的中醫(yī)臨床觀察和動(dòng)物毒性研究顯示白芍總甙的毒副作用小，安全范圍大[23]。隨著研究的不斷深入，白芍的使用將會(huì)有更廣闊的前景。

1.4威靈仙為毛茛科植物鐵線蓮屬威靈Ciclnatischinensisosbeckr、棉團(tuán)鐵線蓮ClematishexapetalaPall. 或東北鐵線蓮ClematismanshuriaRupr的干燥根及根莖。具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛、消骨鯁的功效。主要有效成份為白頭翁素、原白頭翁素、威靈仙皂苷等，臨床上用于治療風(fēng)濕痹痛、肢體麻木，屈伸不利等?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，威靈仙醇提取物有消炎作用，它能抑制一組與炎癥產(chǎn)生有關(guān)的酶，這些酶是環(huán)加氧酶-1(COX-1)，環(huán)加氧酶-2(COX2 )，磷脂酶A2(PLA2 )，5-脂肪氧化酶(5-LO)，12-脂肪氧化酶(12-LO)。PLA2能催化自由花生四烯酸從細(xì)胞膜釋放，由12-LO和COX催化其進(jìn)一步代謝形成一系列重要的炎癥介質(zhì)，從而引起炎癥和疼痛的產(chǎn)生及血管膨脹，通過抑制這些酶的活性來抑制這些炎癥因子的生物合成，進(jìn)而阻止炎癥和疼痛的產(chǎn)生，松弛血管平滑肌[24]；選用常用的炎癥試驗(yàn)，顯示威靈仙總皂苷能明顯延長(zhǎng)小鼠熱板痛閾時(shí)間,減少醋酸致小鼠扭體次數(shù), 減輕二甲苯致小鼠耳腫脹程度,對(duì)大鼠雞蛋清誘導(dǎo)的足腫脹及棉球誘導(dǎo)的大鼠肉芽腫均有顯著的抑制作用，結(jié)果表明其具有顯著抗炎、鎮(zhèn)痛作用[25]。通過實(shí)驗(yàn)觀察，威靈仙總苷對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠的原發(fā)性和繼發(fā)性足跖腫脹的抑制都有顯著性作用, 同時(shí)對(duì) IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a和 PGE2有抑制作用或趨勢(shì)[26]。通過威靈仙總皂苷對(duì)正常小鼠T淋巴細(xì)胞、原發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清細(xì)胞因子(IL-1β、IL-2、TNF-a)以及原發(fā)性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠腫脹足內(nèi) PEG2的影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，威靈仙總皂苷可能是通過抑制T細(xì)胞的過度增殖抑制細(xì)胞因子和PEG2來發(fā)揮抗RA的作用[27]。

2中藥復(fù)方

中藥復(fù)方治療RA從古至今一直以來都占有很重要的地位，通過藥物配伍，可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，增效減毒，提高療效。臨床上可根據(jù)病情辨證論治，更體現(xiàn)了中醫(yī)的特色和精髓。治療RA常用的中藥復(fù)方有大防風(fēng)湯、獨(dú)活寄生湯、烏頭湯、甘草附子湯、桂枝附子湯、葛根湯等。來源于《和劑局方》的大防風(fēng)湯是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎驗(yàn)方之一,由黃芪、蒼術(shù)、當(dāng)歸、地黃、杜仲、芍藥、防風(fēng)、川芎、人參、附子 、羌活、牛膝、大棗 、干姜和甘草組成，有實(shí)驗(yàn)采用Ⅱ型膠原誘發(fā) NIH小鼠關(guān)節(jié)炎模型,對(duì)大防風(fēng)湯顆粒進(jìn)行了研究，結(jié)果表明大防風(fēng)湯對(duì)于Ⅱ型膠原纖維誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型具有明顯的免疫抑制作用[28]；來源于《備急千金要方》的獨(dú)活寄生湯由獨(dú)活、桑寄生、白芍、地黃、黨參、川續(xù)斷、川牛膝、當(dāng)歸、茯苓、秦艽、川芎、防風(fēng)、桂枝、甘草組成，具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝血的功效，為治療痹證日久，正氣不足之證的常用方劑。通過觀察獨(dú)活寄生湯對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎足跖腫脹度具有良好的抑制作用，對(duì)熱痛閾具有良好的延長(zhǎng)作用，可明顯降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中 5-HTP 和 5-HIAA 的含量，表明獨(dú)活寄生湯對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[29]；烏頭湯來源于《金匱要略》，由制川烏、白芍、麻黃、炙甘草、黃芪組成，有溫經(jīng)祛寒，除濕止痛的功效。現(xiàn)代臨床中，常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及各種疼痛病癥[30-31]。采用大鼠慢性關(guān)節(jié)炎癥痛模型進(jìn)行烏頭湯干預(yù)治療研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯對(duì)炎癥痛大鼠冷板痛、機(jī)械痛、熱輻射痛等痛閾值都有明顯降低，提示烏頭湯有鎮(zhèn)痛作用[32]；《傷寒論》的甘草附子湯，由甘草、附子、白術(shù)、桂枝組成，有溫經(jīng)散寒，祛風(fēng)除濕的功效，主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，能明顯抑制CIA大鼠的關(guān)節(jié)腫脹率，降低血清唾液酸(SA)、IL-2、TNF-a的水平，能顯著改善關(guān)節(jié)滑膜組織的病理學(xué)形態(tài)[33]。

3中藥外治

中藥外治是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，也是治療RA的一種方法。為體表直接給藥，藥力直達(dá)病處，起到活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，避免了內(nèi)服藥帶來的毒副作用，同時(shí)熱作用還能緩解肌肉痙攣，使神經(jīng)興奮性降低。主要有熏蒸、敷貼、泡洗、按摩、針灸等。有研究運(yùn)用中藥熱敷結(jié)合針灸治療寒濕阻絡(luò)型RA，觀察12周，患者的臨床癥狀得到明顯改善，療效顯著[34]；有研究采用內(nèi)服加中藥熏蒸治療RA，臨床癥狀的改善明顯優(yōu)于僅用內(nèi)服藥的，提高了療效，縮短了病程[35]；有研究在中西聯(lián)合用藥治療基礎(chǔ)上加用中藥泡洗，觀察到在緩解患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量方面均優(yōu)于對(duì)照組[36]；有研究表明中藥復(fù)方溫?zé)峒庸ね庵蜶A，通過溫?zé)嶙饔?，結(jié)合藥物性能，通暢氣血，活血化瘀，達(dá)到緩解關(guān)節(jié)痙攣，消腫止痛的目的[37]。

4聯(lián)合用藥治療

目前，由于西藥治療RA不良發(fā)應(yīng)較多，臨床上經(jīng)常在常規(guī)的西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，都取得了滿意的療效，值得推廣應(yīng)用。有研究通過對(duì)10年來國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中西醫(yī)治療RA的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療RA的療效優(yōu)于單純西藥治療，并且能明顯減輕單純西藥治療而產(chǎn)生的毒副作用，增強(qiáng)了用藥的耐受性[38]。正清風(fēng)痛寧腸溶片聯(lián)合西藥強(qiáng)的松、雙氯芬酸鈉腸溶片、甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，經(jīng)臨床觀察能顯著降低疾病的活動(dòng)性，使臨床癥狀得到緩解，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，效果顯著[39]；中藥羌防通痹方(羌活、防風(fēng)各20g,獨(dú)活、當(dāng)歸、威靈仙、土鱉蟲各15g，桂枝10g,蜈蚣2條，木香9g，桃仁9g，隨癥加減)，聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可明顯改善患者臨床癥狀，二者聯(lián)用不僅能增強(qiáng)療效，還能減少藥物不良反應(yīng)[40]；有研究報(bào)道，患者在使用西藥塞來昔布、甲氨蝶呤治療后，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查均有改善，但在此基礎(chǔ)上同時(shí)加服中藥烏頭湯(雞血藤50g，制草烏10g，制川烏10g，黃芪30g，白芍30g，麻黃10g，炙甘草15g，蜂蜜60g，隨癥加減)，治療后患者病情改善更加明顯，重癥患者減少,改善了患者的生活質(zhì)量，表明中西藥聯(lián)合用藥療效好于單純的西藥[41]；雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療老年活動(dòng)性RA的效果比單獨(dú)使用來氟米特的效果更好[42]。

5小語

近年來,對(duì)治療RA的研究和探索在不斷地深入，臨床期待著更具療效的新藥的開發(fā)與應(yīng)用。西藥因長(zhǎng)期服用毒性較大，不良反應(yīng)較多，而中藥治療RA歷史悠久，療效較好，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)中藥的研究也在日趨成熟，中西醫(yī)結(jié)合治療RA，顯著改善了患者的病情，提高了療效，降低了西藥的毒副作用，預(yù)示著中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有效結(jié)合將成為今后治療RA的重要環(huán)節(jié)，具有廣闊的前景。

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作者簡(jiǎn)介：蔡小玲，副主任藥師，中藥臨床。E-mail:516442235@qq.com

【中圖分類號(hào)】R593.22

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1007-8517(2016)10-0039-03

(收稿日期：2016.03.22)