早期非小細(xì)胞肺癌外科治療新進(jìn)展

胡堅 包飛潮

肺癌是惡性腫瘤患者首位的死亡原因，全球每年新發(fā)肺癌患者180萬，每年死于肺癌的患者約160萬[1]。隨著計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）等影像篩查的普及，肺癌的疾病譜正在發(fā)生變化，以往以中央型局部晚期肺鱗癌為主，而目前肺癌疾病譜主要為以孤立性肺結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié)、亞厘米結(jié)節(jié)等為影像學(xué)表現(xiàn)的早期肺腺癌[2-4]。因此，早期肺癌是目前臨床研究的熱點。

外科手術(shù)一直被認(rèn)為是早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來以立體定向放射治療為代表的局部治療方法正在挑戰(zhàn)外科手術(shù)的絕對地位。2015年，Chang等[5]通過58例隨機(jī)對照試驗比較立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy,SABR）和外科手術(shù)治療I期肺癌患者發(fā)現(xiàn)，SABR患者的3年總體生存和無復(fù)發(fā)生存不劣于外科手術(shù)患者，但研究樣本量較少，隨訪期較短，同時局部放射治療無法明確肺癌的準(zhǔn)確淋巴結(jié)分期，局部放療在短期內(nèi)尚不能完全取代外科治療，以往的傳統(tǒng)外科治療方式是否仍試用于目前的早期肺癌，還存在諸多疑問。因此，外科手術(shù)仍然是治療早期肺癌的首選方式。傳統(tǒng)的開放手術(shù)由于創(chuàng)傷大而漸被胸腔鏡下肺切除術(shù)所取代。本文對胸腔鏡下早期非小細(xì)胞肺癌切除術(shù)的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 切口的變化與爭議

1.1 電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery,VATS） VATS創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，長期生存效果與開放手術(shù)相似，目前已成為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)外科手術(shù)方式[6]。VATS已演變出多種不同的手術(shù)方式，如切口數(shù)量從最初的三孔或四孔法，目前已發(fā)展為單孔法[7,8]；切口位置也發(fā)生改變，創(chuàng)造出經(jīng)劍突下VATS手術(shù)[9]；切口大小和位置的改變，新生了microlobectomy[10]；術(shù)中麻醉方式的改變，發(fā)展出了非插管VATS手術(shù)[11]。

2011年，西班牙Gonzalez醫(yī)生[8]首先應(yīng)用單孔VATS成功使用肺葉切除治療早期肺癌，目前已成功應(yīng)用單孔VATS開展外科治療，包括早期肺癌的主要手術(shù)方式，如肺段切除，肺葉切除等，以及局部晚期肺癌的手術(shù)方式，如雙肺葉切除、肺袖式切除、全肺切除、局部胸壁切除等。有研究[7]表明，單孔VATS可以有效減少切口疼痛，加快術(shù)后恢復(fù)，而且淋巴結(jié)清掃徹底程度并不劣于傳統(tǒng)多孔法VATS。單孔VATS由于其與多孔法VATS的操作方式存在較大差別，器械間干擾較大，外科醫(yī)生的操作舒適度較低，在一定程度上限制了其應(yīng)用。隨著單孔VATS器械的進(jìn)步，其手術(shù)難度將進(jìn)一步降低。

2015年，英國醫(yī)生Joel Dunning[10]在傳統(tǒng)三孔VATS的基礎(chǔ)上進(jìn)行了創(chuàng)新。肋間隙多為8 mm左右，因此將手術(shù)主操作切口從肋間移到了劍突下，同時將另外兩個10 mm肋間切口改為為5 mm的肋間切口，用于放置5 mm的鏡頭和切割閉合器，Dunning醫(yī)生將該手術(shù)方式命名為Microlobectomy，目前已成功開展了各個肺葉的切除。該手術(shù)方式可在不增加外科醫(yī)生手術(shù)操作難度的前提下，盡量減少患者的創(chuàng)傷，符合微創(chuàng)外科的理念，但目前其微創(chuàng)效果僅存在于理論上，尚缺乏總結(jié)性臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表，其安全性和有效性尚待進(jìn)一步確定。

術(shù)中麻醉方式的改變催生了非插管VATS手術(shù)，即在清醒狀態(tài)下行VATS手術(shù)，可避免全身麻醉下氣管插管單肺機(jī)械通氣，維持了正常生理狀態(tài)，從而減少手術(shù)和麻醉給患者帶來的損傷，加快術(shù)后康復(fù)[11]。陳晉興和何建行已成功應(yīng)用該手術(shù)方式治療肺癌患者[11,12]，該術(shù)式對外科醫(yī)生的手術(shù)操作技巧有更高的要求，目前仍處于初步推廣階段。

1.2 機(jī)器人輔助肺切除術(shù) 近10年來，達(dá)芬奇機(jī)器人開始應(yīng)用于肺癌外科，該系統(tǒng)具有三維立體放大視野，機(jī)械臂擁有7個自由度，可以模仿外科醫(yī)生各種手術(shù)操作動作，使得手術(shù)操作更加靈活方便，目前有少數(shù)小樣本研究對比了機(jī)器人與胸腔鏡肺切除的手術(shù)效果。部分研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人在手術(shù)出血量，操作時間方面均可與VATS類似，部分甚至優(yōu)于VATS，同時淋巴結(jié)清掃范圍也可以達(dá)到開放手術(shù)的效果[13]。

近年來，機(jī)器人技術(shù)在不斷進(jìn)步，已挑戰(zhàn)VATS在早期肺癌外科治療中的地位，如熒光顯影技術(shù)幫助探查血管以及淋巴結(jié)[14]，集合超聲探頭用以術(shù)中準(zhǔn)確定位肺部小結(jié)節(jié)。另一項創(chuàng)新是單孔機(jī)器人系統(tǒng)，可以使切口真正做到單孔[15]，同時不影響外科醫(yī)生操作的舒適度，但這些技術(shù)尚缺乏在胸外科的應(yīng)用，缺乏可靠的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)積累。機(jī)器人費用高昂，目前處于壟斷地位，需要引入更多商業(yè)競爭以促使費用的下降。另外，目前的臨床研究多為圍手術(shù)期的短期研究，尚缺乏長期生存對比數(shù)據(jù)。

2 切除切除范圍的變化與爭議

1995年，肺癌研究組（Lung Cancer Study Group,LCSG）的隨機(jī)對照試驗比較了亞肺葉切除與肺葉切除治療肺癌的生存效果，發(fā)現(xiàn)肺葉切除可以顯著提高肺癌患者的長期生存[16]，同時降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，肺葉切除被作為早期肺癌外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。由于疾病譜的改變，早期肺癌患者被廣泛檢出，肺葉切除的地位正在受到肺段切除等方式的挑戰(zhàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，早期肺癌，尤其是＜2 cm的周圍型肺癌使用肺段切除的遠(yuǎn)期生存與肺葉切除相似，同時可以顯著提高患者術(shù)后生存質(zhì)量[17-20]，但各項研究間結(jié)果不一致，最主要的爭議是肺段切除的適應(yīng)證選擇。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，肺段切除適用于心肺功能不能耐受肺葉切除的患者，或者腫瘤≤2 cm且滿足下列任意條件：①病理學(xué)類型為原位腺癌（adenocaminomain situ, AIS）；②肺部毛玻璃樣結(jié)節(jié)（ground-glass opacity, GGO）成分≥50%；③影像學(xué)監(jiān)測提示倍增時間≥400 d，但該建議證據(jù)支持級別尚低，仍有待于正在開展的兩項隨機(jī)對照試驗（CALGB 140503, JCOG0802）確定肺段切除的最佳適應(yīng)證。肺段切除如能作為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式，除了腫瘤學(xué)效果，即生存效果，仍有其他諸多問題需要解決，如段間平面的準(zhǔn)確確定、切緣距離、非靶段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、解剖畸形、術(shù)后并發(fā)癥控制等。

針對處于多個肺段交界的極早期肺癌，目前有部分中心開展了亞肺段聯(lián)合切除術(shù)，多是在3D-CT或3D打印模型評估后進(jìn)行的S2b+S3a亞段聯(lián)合切除術(shù)[21,22]，說明隨著對肺解剖認(rèn)識的深入，目前的外科技術(shù)已經(jīng)可以做到精準(zhǔn)的亞肺段切除，盡管其在早期肺癌的臨床價值尚不能確定。

3 淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃與系統(tǒng)采樣的爭議

肺癌的淋巴結(jié)清掃方式多樣，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃一直是早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方式，但系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的并發(fā)癥一直為外科醫(yī)生詬病。如何優(yōu)化淋巴結(jié)清掃，是目前肺癌外科研究的熱點。有隨機(jī)對照試驗表明，對于術(shù)中采樣確定無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1、T2期肺癌患者行縱隔淋巴結(jié)清掃與縱隔淋巴結(jié)采樣遠(yuǎn)期生存效果相似[23]；另一方面，有臨床回顧性分析顯示，對于臨床早期肺癌患者，術(shù)后病理檢查證實存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著一定的比例，即隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。近年來，有多種淋巴結(jié)清掃優(yōu)化方式被提出，一是根據(jù)腫瘤位置特異性淋巴結(jié)清掃，該清掃方式基于部分臨床研究發(fā)現(xiàn)不同肺葉肺段位置的腫瘤存在不同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑[24]。有臨床研究表明，肺葉特異性淋巴結(jié)清掃術(shù)后局部復(fù)發(fā)率與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃類似[25]；另一種是根據(jù)淋巴結(jié)示蹤技術(shù)確定需要清掃淋巴結(jié)的范圍，實現(xiàn)精準(zhǔn)化的淋巴結(jié)清掃，目前主要有術(shù)前99mTc標(biāo)記硫膠體、錫膠體淋巴結(jié)閃爍判定法，以及術(shù)中使用生物活性染料，如吲哚菁綠、放射性同位素法和近紅外線法確定可能轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，從而幫助優(yōu)化淋巴結(jié)清掃的范圍，但上述方法準(zhǔn)確性尚低，且程序復(fù)雜，費用高昂，限制了其的大規(guī)模應(yīng)用。

4 快速康復(fù)管理

在微創(chuàng)技術(shù)的推動下，快速康復(fù)外科理念在胸外科發(fā)展迅速?？焖倏祻?fù)外科是指應(yīng)用各種有效措施對手術(shù)患者進(jìn)行干預(yù)，減少手術(shù)并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)的方法。對于早期肺癌患者而言，在手術(shù)微創(chuàng)化的同時，術(shù)后管理也在進(jìn)一步的流程微創(chuàng)化，其中比較引人注目的是術(shù)后胸管的管理。胸管是胸外科術(shù)后患者疼痛的主要來源，因此早期拔管、胸管改進(jìn)，或者術(shù)后不常規(guī)放置胸管理論上可極大加快患者術(shù)后康復(fù)。以往胸管拔除指征為沒有漏氣且引流量少于200 mL/d。有研究[26]顯示引流量為500 mL/d拔除胸管也并不增加胸腔積液風(fēng)險。目前也有部分報道[27,28]顯示，對于早期肺癌楔形切除患者選擇性的術(shù)后不常規(guī)放置胸管，未發(fā)現(xiàn)明顯的需處理的并發(fā)癥有升高趨勢，不放置胸管將極大的加速患者康復(fù)及縮短患者住院時間。

5 總結(jié)

肺癌的疾病譜發(fā)生了巨大的變化，早期肺癌檢出逐漸增多，外科手術(shù)仍是治療早期非小細(xì)胞肺癌的主要方式，但以立體定向放射治療為主的其他局部治療方式正在逐漸向外科手術(shù)發(fā)起挑戰(zhàn)，疾病譜的改變勢必推動外科手術(shù)路徑，手術(shù)切除范圍等各方面的發(fā)展和改變，實現(xiàn)早期肺癌患者的精確化外科治療。