早期非小細胞肺癌個體化手術策略與術中冰凍病理的指導

胡彬 李強

美國肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）于1995年報道了比較肺葉切除與亞肺葉切除治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的前瞻性多中心隨機對照研究，并發(fā)癥、死亡率和術后肺功能等方面亞肺葉切除術與肺葉切除術相比無統(tǒng)計學差異，復發(fā)率亞肺葉切除術是肺葉切除術的3倍，肺葉切除術因此被確立為治療T1N0M0，Ia期NSCLC的標準術式[1]。該研究病例入組時間是1982年-1988年，當時沒有應用電子計算機斷層掃描（computed tomography, CT）術前做X線檢查評估病情，也沒有正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）作為術前分期檢查；入組太多的楔形切除病例（32.8%），解剖性肺段切除的病例是否具有優(yōu)勢未得到分析；腫瘤直徑＞2 cm的病例較多，影響復發(fā)率的準確性等方面存在明顯的局限性。近年來，隨著低劑量螺旋計算機斷層掃描在肺癌高危人群篩查中的應用，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)[2]。目前許多研究致力于早期周圍型小病灶肺癌亞肺葉切除術能否取代標準術式肺葉切除術，以及如何制定個體化治療策略。

1 亞肺葉切除術的手術方式

亞肺葉切除術包括解剖性肺段切除術和楔形切除術。研究[3-7]認為肺段切除術優(yōu)于楔形切除術，I期NSCLC解剖性肺段切除術在復發(fā)率及生存率方面具有優(yōu)勢。肺段切除術腫瘤切緣距離更合理，更有可能徹底地切除段及段間引流的淋巴管，此淋巴管被認為是腫瘤復發(fā)的重要來源[8]。El-Sherif等[3]回顧性了81例NSCLC亞肺葉切除術的臨床資料，發(fā)現(xiàn)行肺楔形切除術的腫瘤距離切緣超過1 cm僅39%（21/55），而肺段切除術達到73%（19/26），楔形切除術的局部復發(fā)率高于肺段切除術。Schuchert等[9]回顧了182例I期NSCLC患者行解剖性肺段切除術的臨床資料，平均腫瘤距離切緣1.82 cm，32例在術后出現(xiàn)復發(fā)轉移（平均14.3個月），其中14例為局部復發(fā)，18例為遠處轉移。在復發(fā)轉移的患者中，86%的患者切緣距離≤2 cm，切緣距離與腫瘤直徑的比值大于1的患者復發(fā)率要遠低于比值小于1的患者。Raviaro等[10]于1993年首次報道胸腔鏡肺段切除術。Ia期NSCLC胸腔鏡下解剖性肺段切除術與肺葉切除術相比，淋巴結切除、局部復發(fā)率、生存率無統(tǒng)計學差異，同時胸腔鏡手術微創(chuàng)的優(yōu)勢對患者更為有利[9]。

2 亞肺葉切除術的適應征

目前研究總結的亞肺葉切除術適應征主要包括：高齡、心肺功能差以及患有不能耐受肺葉切除術的合并癥；臨床診斷為周圍型Ia期NSCLC，腫瘤直徑≤2 cm；影像診斷為磨玻璃密度樣（ground-glass opacity, GGO）的結節(jié)；病理診斷為原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）或微浸潤肺腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）。

2.1 高齡、心肺功能差的NSCLC患者肺部手術的風險相對較高 多項研究[11-15]表明與肺葉切除術相比，亞肺葉切除術治療心肺功能差的高齡早期NSCLC患者，肺功能損傷小，手術風險明顯降低，5年生存率及局部復發(fā)率等方面無統(tǒng)計學差異。

2.2 腫瘤大小 腫瘤直徑的大小與患者的預后密切相關，多項回顧性臨床研究已經證實亞肺葉切除術用于≤2 cm和＞2 cm的腫瘤會產生不同的預后。2005年Okada[16]回顧了1,272例早期患者NSCLC的臨床資料，肺段切除術和肺葉切除術在≤2 cm的腫瘤中5年DFS沒有統(tǒng)計學差異，分別為84.6%和87.4%。Carr等[17]回顧了429例Ia期NSCLC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤2 cm的患者5年無病生存（disease free survival, DFS）為86%，而＞2 cm的患者為75%（P=0.027）。Nomori等[18]近期回顧了179例周圍型cT1N0M0 NSCLC肺段切除術，術中快速病理來確認切緣距離腫瘤至少2 cm以上，腫瘤直徑≤2 cm和2.1 cm-3.0 cm的患者5年生存率分別為94%和81%（P=0.006）。目前一些針對≤2 cm的亞肺葉切除術對比肺葉切除術的III期隨機臨床對照研究正在進行中。

2.3 GGO病變及特殊病理類型 隨著影像學技術的進步，越來越多的GGO病變被胸部薄層CT發(fā)現(xiàn)。GGO病變通常傾向于AIS或MIA，手術切除臨床獲益大[2]。目前研究表明這一類患者亞肺葉切除術有可能替代作為標準術式的肺葉切除。Tsutani等[19]分析了239例GGO臨床Ia期肺腺癌患者臨床資料，其中有90例肺葉切除術、56例肺段切除術、93例肺楔形切除術，術后3年DFS分別為96.4%、96.1%和98.7%，三者無統(tǒng)計學差異（P=0.44）。Sugi等[20]報道腫瘤直徑＜1.5 cm、GGO成分占比＞75%的周圍型肺癌，胸腔鏡肺楔型切除手術的5年DFS可達到100%，而腫瘤直徑在1.5 cm-2 cm之間者，行胸腔鏡解剖性肺段切除聯(lián)合縱隔淋巴結采樣術的5年DFS為90.5%。近期Nakao等[21]一項研究發(fā)現(xiàn)，26例＜2 cm的外周型NSCLC患者行亞肺葉切除術后，5年的復發(fā)率為0。外周小病灶非黏液型BAC患者亞肺葉切除術DFS可達到100%[22]。

3 亞肺葉切除術式個體化選擇與術中冰凍病理指導

亞肺葉切除術適用于高齡、心肺功能差以及患有不能耐受肺葉切除術的患者，這類適應征屬于風險較高的患者手術設計的被動選擇。手術風險相對低的患者根據腫瘤直徑大小，影像診斷GGO及其實變比例，組織病理學類型為原位或微浸潤肺腺癌，腫瘤離切緣距離，淋巴結轉移情況等適應征選擇亞肺葉切除術式屬于手術方式主動選擇，根據病變情況制定個體化治療策略[23-25]。目前亞肺葉切除術治療早期肺癌的優(yōu)勢，以及遠期復發(fā)與生存期不劣于肺葉切除術的主要證據有力支持亞肺葉切除術治療早期肺癌的適應癥。但是臨床實際運用過程中，適應征的執(zhí)行標準尚不嚴格，學術界對亞肺葉切除手術方式的選擇還存在爭議。其中一個重要原因是從胸外科嘗試亞肺葉切除術治療早期NSCLC開始到現(xiàn)在一個相當長的時間里，都是通過影像學資料對早期肺癌進行臨床診斷和制定手術策略，只能通過術后病理診斷來反映手術方式選擇的正確性。這樣的情形不利于主動性適應征個體化術式的準確選擇、設計和實施。術中冰凍病理診斷是否能提供準確的早期肺癌分型分期、腫瘤大小、腫瘤與切緣邊界，以及淋巴結轉移情況來實時精確指導亞肺葉切除術式的選擇，從而讓患者最大限度獲益。最近，國際國內的研究已經開始揭示術中冰凍病理（frozen section, FS）對早期NSCLC亞肺葉切除術個體化治療的可靠性和指導意義[18,23,26]。2016年Liu等[23]報道的研究對FS診斷早期NSCLC的敏感性和特異性做出評價。803例I期周圍肺腺癌患者術中FS診斷指導亞肺葉切除術策略。亞肺葉切除手術是否需要擴展為肺葉切除術主要是基于FS。該研究中的早期病變主要分為非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、AIS、MIA和浸潤性腺癌。術后病理（final pathology, FP）用于評估FS的診斷準確性。FS和FP之間的一致性達到84.4%。在AAH，AIS和MIA的復發(fā)低危組，一致率達到95.9%，主要的不一致性在于AIS和MIA病例被FS低估。腫瘤直徑≤1 cm和＞1 cm，F(xiàn)S對腫瘤的診斷準確度分別為79.6%和90.8%；與之相似，2012年Walts等[26]的研究中腫瘤直徑≤1 cm和＞1 cm，F(xiàn)S對腫瘤的診斷準確度分別為68%和84.3%。腫瘤＞1 cm FS診斷更準確的主要原因在于，如果腫瘤小，采樣代表性差，容易出現(xiàn)采樣誤差。腫瘤直徑＞2 cm多為浸潤性腺癌，F(xiàn)S多次采樣有助于提高診斷準確性。該組病例AIS/MIA，5年無復發(fā)生存率為100%，而浸潤性腺癌患者為74.1%（P＜0.01）。術中FS將使早期周圍型肺腺癌患者獲得更為精準安全的手術結果，患者恢復更快；基于精準冰凍病理結果的亞肺葉切除術能達到與肺葉切除術相同的治療效果，復發(fā)率低，使手術創(chuàng)傷和治療效果的平衡更為合理。

4 小結

目前多數(shù)支持亞肺葉切除術的研究針對Ia期患者，因此術前必須確保分期的準確性，必要時可行PET/CT、縱隔鏡或支氣管鏡超聲檢查以輔助進行縱隔淋巴結分期，更精準的亞肺葉手術策略應基于術中快速冰凍病理診斷，確定患者手術切除范圍。若術中冰凍病理為浸潤型腺癌患者，行肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃。若病理示良性結節(jié)、轉移性肺癌，或是不典型腺瘤樣增生、原位癌、微浸潤腺癌等復發(fā)低?；颊?，則不需要進行肺葉切除。同時腫瘤直徑＜2 cm，腫瘤與切緣距離＞2 cm或大于腫瘤直徑，淋巴結無轉移等有利于亞肺葉切除術的重要預后影響因素也可以通過術中冰凍病理確認。對于Ia期復發(fā)低危的NSCLC患者，最大程度地保留了其肺功能；對于復發(fā)高危的浸潤性腺癌患者，肺葉切除則最大程度保證了手術治療效果。術中冰凍病理結果可以作為一種輔助手段，其診斷結果與最終病理報告符合度非常高，將使早期NSCLC個體化治療向前邁進重要一步，對于未來早期肺癌選擇精準的手術策略具有重要意義[27]。目前，相關研究大多是回顧性，更為準確的隨機對照前瞻性研究目前正在進行中，待研究結果公布后，關于亞肺葉切除術的選擇，我們會有一個更加可信的答案。