肺部多發(fā)磨玻璃影的外科治療

王群 蔣偉 奚俊杰

肺部磨玻璃影（ground glass opacity, GGO）是指肺內(nèi)局灶性結(jié)節(jié)樣密度增高影，但其密度又不足以掩蓋在其中走行的支氣管血管束[1,2]。根據(jù)其內(nèi)是否含實(shí)性成分，分為純磨玻璃影（純GGO）和部分實(shí)性磨玻璃影（部分實(shí)性GGO）。肺內(nèi)磨玻璃影數(shù)量≥2個(gè)時(shí)稱為多發(fā)磨玻璃影。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人們健康意識的提高，GGO的發(fā)病率日益增高，國內(nèi)外學(xué)者對于肺部GGO，尤其是多發(fā)性GGO的診治還存在爭議。本文就肺部多發(fā)GGO的診療現(xiàn)況進(jìn)行綜述。

1 肺部GGO的生物學(xué)特性

肺部GGO是影像學(xué)術(shù)語，包含了惡性腫瘤、良性腫瘤、炎癥、肺間質(zhì)性疾病、肺內(nèi)淋巴結(jié)等病理類型。許多研究結(jié)果表明GGO的影像學(xué)表現(xiàn)和病理關(guān)系密切[3-5]。純GGO是GGO形成的初期，而部分實(shí)性GGO則是GGO的后期形態(tài)。2011年國際肺癌研究協(xié)會（The International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society, ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society, ERS）聯(lián)合公布了新的肺腺癌的國際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，其主要包括：不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasiveadenocarcinoma, MIA）、浸潤性腺癌及浸潤性粘液腺癌。這一新的分類對基于計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）表現(xiàn)的治療指南的形成具有直接指導(dǎo)意義。純GGO病理多為AAH、AIS和MIA，而部分實(shí)性GGO病理則以MIA和浸潤性腺癌居多。有研究[7]顯示長期存在的小的純GGO，尤其是直徑＜5 mm的純GGO，常被病理證實(shí)為AAH。而AIS和MIA這兩類患者若接受根治性手術(shù)，其5年無病生存率可達(dá)到100%或接近100%。GGO中實(shí)性成分含量越多，則預(yù)后相對越差[8,9]。

篩查中發(fā)現(xiàn)的一部分GGO會在隨訪過程中消失，而持續(xù)存在的GGO中絕大多數(shù)也變化緩慢。韓國于1997年至2006年采用低劑量CT（low dose CT, LDCT）在正常人群中篩查了19,919例，其中被發(fā)現(xiàn)且持續(xù)存在2年以上的純GGO共122個(gè)。研究中位隨訪時(shí)間為59個(gè)月，90.2%的GGO沒有變化或縮小，12例增大的GGO中位體積倍增時(shí)間為769 d。11例接受了手術(shù)切除，病理為2例AIS、6例MIA和3例浸潤性腺癌[10]。

日本學(xué)者進(jìn)一步將部分實(shí)性GGO細(xì)分成兩類進(jìn)行了研究。一項(xiàng)日本國立癌中心牽頭的前瞻性臨床試驗(yàn)將結(jié)節(jié)最大徑≤3 cm，實(shí)性成分≤5 mm的GGO納入研究[11]，并根據(jù)其在CT肺窗和縱隔窗的表現(xiàn)分為三種類型：①純GGO，在肺窗及縱隔窗均未見實(shí)性成分；②異質(zhì)性GGO，僅在肺窗可見實(shí)性成分；③部分實(shí)性GGO，在肺窗和縱隔窗均見實(shí)性成分。其最終共納入1,046例純GGO，81例異質(zhì)性GGO，102例部分實(shí)性GGO。經(jīng)過平均（4.3±2.5）年的隨訪，1,046例純GGO中13例（1.2%）發(fā)展為異質(zhì)性GGO，56例（5.4%）發(fā)展為部分實(shí)性GGO，發(fā)生改變的時(shí)間平均為發(fā)現(xiàn)后的（3.8±2.0）年。81例異質(zhì)性GGO中16例（19.8%）發(fā)展為部分實(shí)性GGO，平均需要（2.1±2.3）年。35例純GGO接受了手術(shù)切除，病理為5例AAH、21例AIS和9例MIA。7例異質(zhì)性GGO接受了手術(shù)切除，病理為2例AIS和5例MIA。部分實(shí)性GGO中49例接受手術(shù)切除，病例為1例AAH、10例AIS、26例MIA和12例浸潤性腺癌。這項(xiàng)研究表明GGO的發(fā)展過程依次是純GGO、肺窗可見實(shí)體成分、肺窗及縱隔窗均可見實(shí)體成分，并且這一發(fā)展的過程極其緩慢。

2 多發(fā)性GGO進(jìn)一步處理的時(shí)機(jī)

鑒于GGO是一種惰性的結(jié)節(jié)，目前的臨床指南不建議對多發(fā)性GGO采取過于積極的治療方案。Fleischner學(xué)會[12]2013年發(fā)表的肺非實(shí)性結(jié)節(jié)處理指南中，對于多發(fā)性GGO的隨訪治療提出了建議：如果多發(fā)GGO均為純GGO且沒有突出病灶，則繼續(xù)隨訪；如果多發(fā)GGO中有突出的實(shí)性結(jié)節(jié)，則在首次檢查后3個(gè)月進(jìn)行CT隨訪證實(shí)病灶存在，如果病變持續(xù)存在，推薦活檢或外科治療，尤其是對內(nèi)部實(shí)性成分直徑＞5 mm的病灶。而2016年的NCCN肺癌篩查指南中，對于多發(fā)性GGO也有類似的隨訪流程建議。Fleischner學(xué)會[12]認(rèn)為突出病灶包括：部分實(shí)性特別是那些實(shí)性成分＞5 mm的GGO；＞10 mm的純GGO；具有毛刺輪廓、空泡征或網(wǎng)格征的不典型的部分實(shí)性結(jié)節(jié)；純GGO或內(nèi)部實(shí)性成分＜5 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，若隨訪過程中出現(xiàn)病灶大小或密度的變化均要高度懷疑為惡性。

多發(fā)GGO主病灶的最大徑和實(shí)性成分最大徑/結(jié)節(jié)最大徑比值（C/T值）都是醫(yī)師判斷結(jié)節(jié)良惡性和手術(shù)時(shí)機(jī)的參考依據(jù)。Kim等[13]回顧了40例手術(shù)切除的純GGO，發(fā)現(xiàn)＜5 mm的純GGO均為良性結(jié)節(jié)，而5 mm-10 mm的純GGO中，僅10.5%是肺惡性腫瘤。作受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)8 mm可以作為純GGO是否繼續(xù)隨訪的臨界值。日本的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)JCOG0201[14]共納入了545例≤3 cm的外周型GGO，分析發(fā)現(xiàn)最大徑＜2 cm且C/T值＜25%的腫瘤均未侵犯淋巴管、血管或淋巴結(jié)，并將其命名為影像學(xué)范疇上的非侵襲性腫瘤。在隨后的驗(yàn)證隨訪[15]中發(fā)現(xiàn)，非侵襲性腫瘤患者的5年生存率為97.1%。

3 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT對于多發(fā)GGO的診斷價(jià)值

PET-CT并非對于所有的肺部小結(jié)節(jié)都有診斷價(jià)值。小的純GGO在PET上常常沒有糖代謝增高，且很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16-20]。Kim等[21]對89例患者的134個(gè)GGO進(jìn)行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value, SUVmax）與結(jié)節(jié)大小和C/T值正相關(guān)，79%的多發(fā)性GGO糖代謝沒有增高，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的真陽性率為0，因此作者認(rèn)為PET-CT對于GGO的術(shù)前診斷價(jià)值較低。據(jù)此，F(xiàn)leischner學(xué)會認(rèn)為對于純GGO，PET-CT的診斷價(jià)值有限。而對于部分實(shí)性GGO，PET-CT有一定價(jià)值。Higashi等[22]發(fā)現(xiàn)在3 cm以下的肺腺癌中，CT上可見實(shí)性成分和PET糖代謝增高是不良預(yù)后因素。Pastorino等[23]也發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)PET-CT的糖代謝與患者預(yù)后密切相關(guān)，PET-CT能減少對于惰性腫瘤不必要的治療。Fleischner學(xué)會[12]建議對于多發(fā)GGO，如果有突出病灶是8 mm-10 mm的部分實(shí)性GGO，則進(jìn)行PET-CT進(jìn)一步檢查，有利于更準(zhǔn)確地評估預(yù)后及優(yōu)化術(shù)前分期。

4 多發(fā)GGO的外科切除

由于表現(xiàn)為GGO的肺癌是一種發(fā)展緩慢的腫瘤，一般多發(fā)GGO不被認(rèn)為是腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期中的T3或T4，而是被認(rèn)為多個(gè)原發(fā)腫瘤。Gu等[24]回顧了39例接受手術(shù)的多發(fā)GGO，平均隨訪30.7個(gè)月后，患者的總生存率為100%。IASLC分期及預(yù)后委員會總結(jié)了相關(guān)文獻(xiàn)，并對多發(fā)GGO的分期提出了建議[25]。該文建議對于多發(fā)GGO，T分期以最大的病灶作為標(biāo)準(zhǔn)，并在T分期后以括號表明腫瘤數(shù)量或僅標(biāo)注（m）表示多發(fā)病灶。不管多發(fā)GGO發(fā)生在同一肺葉或是同側(cè)不同肺葉或雙側(cè)肺，T分期都以此標(biāo)注。

文獻(xiàn)[26-31]報(bào)道中多發(fā)GGO患者接受手術(shù)切除后的預(yù)后均令人滿意，即使是亞肺葉切除也不影響預(yù)后。Yao等[27]總結(jié)了2009年-2014年29例同期雙側(cè)肺結(jié)節(jié)切除術(shù)，其中切除了26個(gè)純GGO和20個(gè)部分實(shí)性GGO。其中1例行雙側(cè)肺葉切除，16例行肺葉+亞肺葉切除，12例行雙側(cè)肺葉切除，術(shù)后均無重大并發(fā)癥，經(jīng)過10個(gè)月-51個(gè)月的隨訪，未發(fā)現(xiàn)死亡或復(fù)發(fā)。

雖然發(fā)生多發(fā)GGO的病因現(xiàn)在仍不明確，但多發(fā)GGO的患者可能較其他人更容易產(chǎn)生新的GGO。Mun等[28]回顧了2000年-2006年27例手術(shù)切除的表現(xiàn)為GGO的細(xì)支氣管肺泡癌，共91個(gè)GGO。經(jīng)過平均46個(gè)月的隨訪，所有患者均存活，但7例出現(xiàn)了新發(fā)病灶，并認(rèn)為新發(fā)病灶是治療多發(fā)GGO中的問題。

對于多發(fā)GGO，外科醫(yī)師還面臨一個(gè)問題：是否應(yīng)當(dāng)將所有的GGO都同期或分期切除。Shimada等[29]回顧了67例至少有1個(gè)GGO的多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主病灶C/T值≤0.5的患者5年生存率為95.8%，而另一組患者5年生存率為68%，多因素分析提示主病灶大和C/T值＞0.5都是不良的預(yù)后因素。更重要的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)切除主病灶后，無論剩余的GGO病灶繼續(xù)生長，還是出現(xiàn)新的GGO病灶，或剩余的GGO病灶未予處理，都不會影響患者的總生存率。Kim等[32]回顧了73例手術(shù)切除的細(xì)支氣管肺泡癌，其中23例為多發(fā)純GGO。多發(fā)純GGO中有18例未將GGO全部切除，經(jīng)過平均40.3個(gè)月的隨訪，15例剩余的GGO沒有變化，3例剩余的GGO消失，所以認(rèn)為沒有必要切除所有的GGO。

5 多發(fā)性GGO的淋巴結(jié)清掃

多發(fā)性GGO手術(shù)切除后是否需要縱隔淋巴結(jié)清掃/采樣也是胸外科醫(yī)生關(guān)注的問題之一。Shimada等[29]對于67例多發(fā)GGO的外科治療中，59例接受了縱隔淋巴結(jié)切除，包括10例系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃、33例選擇性淋巴結(jié)清掃和16例淋巴結(jié)采樣，對于C/T值≤0.5的病例，隨訪后均無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Yao等[27]治療的29例雙側(cè)肺結(jié)節(jié)中，對其中的18例采取了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。

多發(fā)性GGO主病灶的C/T值被認(rèn)為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，能幫助醫(yī)師選擇是否進(jìn)行淋巴結(jié)切除及切除的方式。Haruki等[33]回顧了876例臨床I期肺癌，患者均接受了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，分析發(fā)現(xiàn)133例C/T值＜0.5的腫瘤沒有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而C/T值≥0.5的腫瘤中有12%發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ye等[34]回顧了651例Ia期肺腺癌，發(fā)現(xiàn)55例純GGO中沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，292例部分實(shí)性GGO中有6例發(fā)生了N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例發(fā)生了N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外還發(fā)現(xiàn)AAH、AIS、MIA、貼壁為主型腺癌和浸潤性粘液腺癌沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Koike等[35]分析了894例Ia期外周型肺癌，進(jìn)行多因素分析后同樣發(fā)現(xiàn)C/T值≥89%是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。

6 展望

多發(fā)性GGO的切除適應(yīng)癥目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，隨著個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，多發(fā)性GGO的治療也需要提高準(zhǔn)確性和精確性，減少患者不必要的創(chuàng)傷。肺腺癌新分類的提出及其預(yù)后意義為淋巴結(jié)清掃提供了更多的參考依據(jù)，隨著術(shù)中冰凍病理準(zhǔn)確性的提高，術(shù)中對于淋巴結(jié)清掃的判斷將更為準(zhǔn)確。