篩查發(fā)現(xiàn)的小體積非小細(xì)胞肺癌治療相關(guān)的問題探討
——術(shù)中定位、切除范圍、淋巴結(jié)清掃

劉德若 張真榕

肺癌是目前世界上發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，其中男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。每年在世界范圍內(nèi)，因肺癌死亡的人口達137,000,000，占所有癌癥死亡比例的18%[1]。我國資料顯示2015年中國預(yù)計有429.2萬例新發(fā)腫瘤病例和281.4萬例死亡病例，肺癌占其比例17.1%，死亡率高達21.1%。肺癌目前已成為威脅中國人生命健康的“頭號殺手”[2]。隨著我國老齡人口的增加，城鄉(xiāng)工業(yè)化進程加快，以及環(huán)境污染的加劇，肺癌的發(fā)病率和死亡率都將會持續(xù)上升，因此肺癌的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)將成為我國腫瘤控制的最為重要的一環(huán)。

以外科治療為主的綜合治療是早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的主要治療模式。自從1933年Evarts A Graham第一次報道成功實施左全肺切除治療中心型肺癌，肺癌外科治療已經(jīng)經(jīng)歷了70余年的發(fā)展。肺癌外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式也由全肺切除+縱隔淋巴結(jié)清掃逐漸發(fā)展為肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃。在過去的幾十年里，超過2/3的肺癌患者因在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)根治的機會。然而隨著胸部電子計算機斷層掃描（computed tomography, CT）的廣泛應(yīng)用，以及肺癌高危人群篩查的逐漸開展，越來越多的“小肺癌”被發(fā)現(xiàn)及診斷。這不僅改變了不同病理類型肺癌所占的比例，即腺癌（40%）已經(jīng)取代鱗癌成為NSCLC的主要病理類型[3]；也使早期肺癌比例逐年升高，使得更多的患者獲得了根治性手術(shù)以及長期生存的機會。同時由于“小肺癌”具有體積小、術(shù)中難于發(fā)現(xiàn)、腫瘤侵襲性較弱、腫瘤預(yù)后相對較好的特點，這為肺癌的外科治療提出了新的挑戰(zhàn)。

1 肺癌篩查

肺癌常規(guī)篩查手段包括胸部X線、支氣管鏡、痰檢、血清和其它體液的生化標(biāo)志檢查等，但這些篩查方式受敏感度及特異度限制。常規(guī)CT雖然敏感度及特異度相對較高，但累積輻射劑量較大，且費用昂貴。因此如何在輻射劑量與診斷圖像質(zhì)量之間找到最佳平衡點是近年來國內(nèi)外研究熱點之一。20世紀(jì)90年代以來，低劑量CT（low dose CT, LDCT）作為一種新的檢查手段應(yīng)運而生。與常規(guī)胸片相比，CT較為敏感。早期肺癌行動計劃研究發(fā)現(xiàn)，CT所發(fā)現(xiàn)的I期肺癌是胸片的6倍。其次CT檢查無創(chuàng)、快捷，目前技術(shù)條件下，患者屏息數(shù)秒即可完成胸部掃描，放射劑量僅為3.3毫伏，相當(dāng)于一個人全年自然環(huán)境放射總量。不僅如此，隨著技術(shù)進步CT檢查的放射劑量有可能進一步降低[4]。

2002年-2004年美國腫瘤協(xié)會開展的多中心臨床試驗（國家肺篩選試驗）對超過53,000個有重度吸煙史（每年至少吸30包煙）的無癥狀患者進行長期（3年以上）隨訪[5,6]。該研究將病例隨機分入LDCT組或胸片組。結(jié)果顯示與胸片組相比，LDCT 能夠發(fā)現(xiàn)更多的肺癌患者，且多數(shù)（50%）為Ia期患者；LDCT可以使肺癌死亡的絕對風(fēng)險下降0.33%，相對風(fēng)險下降20%。因此國家肺篩選試驗得出年齡在 55歲-74 歲之間、有重度吸煙史（＞30包/年）的男性和女性人群可以從LDCT篩查中獲益?；趪曳魏Y選試驗令人興奮的結(jié)果，美國國家肺癌協(xié)作網(wǎng)絡(luò)肺癌篩查委員會、美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會、美國臨床腫瘤協(xié)會以及美國肺臟協(xié)會均推薦對一定的肺癌高危人群進行LDCT篩查。基于已發(fā)表的非隨機對照研究和觀察性研究的數(shù)據(jù)，2015年2月5日美國衛(wèi)生監(jiān)管部門批準(zhǔn)LDCT肺癌篩查進入醫(yī)保覆蓋范圍。

近年來，我國越來越多的醫(yī)療機構(gòu)已開展或擬開展LDCT肺癌篩查，但尚未形成具體的肺癌篩查指導(dǎo)意見，并缺乏相應(yīng)的診療規(guī)范。我們所面臨的最大挑戰(zhàn)是如何基于國外肺癌篩查經(jīng)驗，謹(jǐn)慎而深思熟慮地開展肺癌篩查，使更多高危人群從篩查中獲益，降低肺癌篩查給患者及社會所帶來的不必要的心里以及社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

2 肺小結(jié)節(jié)定位

影像學(xué)表現(xiàn)為“磨玻璃影”特點的“小肺癌”的增多為胸外科技術(shù)提出了新的挑戰(zhàn)。病灶越?。ǎ?0 mm）、病變實性成分比例越低（＜50%）、距離肺表面越遠(yuǎn)（＞5 mm），術(shù)中的準(zhǔn)確定位率越低。以往靠手術(shù)醫(yī)生手指的觸覺來尋找病灶的位置具有一定的局限性。胸腔鏡肺組織活檢中，外科醫(yī)生只能肉眼定位或手指觸及約45%的肺部結(jié)節(jié)，一些患者因無法找到病灶而被迫中轉(zhuǎn)開胸。因此一些胸外科、呼吸科以及放射科醫(yī)生開始探索如何術(shù)前準(zhǔn)確定位病變，為術(shù)中切除病變所在部位，同時盡可能保護肺組織，并有效降低診斷性開胸提供依據(jù)。良好的術(shù)前定位方法應(yīng)具有創(chuàng)傷小、操作簡單、定位精確、不易移位的特點，能夠起到降低診斷性開胸或胸腔鏡解剖性切除周圍型肺小結(jié)節(jié)的比率，縮短胸腔鏡肺切除手術(shù)時間并且不增加臨床相關(guān)并發(fā)癥的作用。

目前報道可用于術(shù)前輔助定位這些結(jié)節(jié)的技術(shù)，包括染料定位、硬化劑定位、CT引導(dǎo)下螺旋線定位、術(shù)中超聲、放射性核素成像等。由于操作簡便易行，染料定位、硬化劑定位以及CT引導(dǎo)下螺旋線定位等方法是目前臨床應(yīng)用最多的定位方法。然而其各自局限性限制了這些方法的普及程度：染料定位容易擴散，影響手術(shù)切除的精確性；硬化劑定位增加了術(shù)后病理診斷的難度；彈簧圈定位法氣胸發(fā)生率及壓縮程度較高；術(shù)中超聲掃描對于肺氣腫病人敏感性過低。近年來近紅外成像定位技術(shù)、無創(chuàng)CT引導(dǎo)下肺標(biāo)記技術(shù)、電磁導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)等新型術(shù)前輔助定位技術(shù)均取得了令人滿意的前期結(jié)果，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實其安全性及有效性。

3 肺葉切除和亞肺葉切除

解剖性肺葉切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃一直是早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。隨著輔助檢查技術(shù)的發(fā)展，越來越多的早期肺癌得到及時診斷。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）的臨床應(yīng)用提高了術(shù)前分期的準(zhǔn)確性，有助于肺癌的早期診斷；肺癌的CT篩查研究結(jié)果證實了CT篩查有助于早期肺癌的發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用的CT技術(shù)使得很多直徑＜1 cm的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)。因此肺葉切除作為早期肺癌外科治療的金標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)觀念受到了挑戰(zhàn)?；趤喎稳~切除具有對呼吸功能影響較小、手術(shù)技術(shù)成熟、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后恢復(fù)快的特點，外科醫(yī)生開始探索早期或多原發(fā)肺癌是否可以通過亞肺葉切除獲得與肺葉切除相媲美的腫瘤治療效果。

1996年美國肺癌研究組（Lung Cancer Study Group,LCSG）研究[7]，該研究將最大徑＜3 cm的早期NSCLC患者隨機分為肺葉切除組和亞肺葉切除組（包括楔形切除和肺段切除），研究結(jié)果顯示亞肺葉切除組的局部復(fù)發(fā)率為肺葉切除組的3倍，遠(yuǎn)期生存也劣于肺葉切除組。然而由于該研究納入患者腫瘤體積較大、術(shù)前并未常規(guī)進行PET/CT、縱隔鏡檢查以及并未對亞肺葉切除進行亞組分析（肺段切除和楔形切除），因此其結(jié)果的可信程度受到很多學(xué)者的質(zhì)疑。一些回顧性臨床研究的結(jié)果顯示對于因心肺功能不佳而不能接受肺葉切除的老年早期肺癌患者，亞肺葉切除術(shù)尤其是解剖性肺段切除術(shù)可以獲得類似于肺葉切除的治療效果。近年一項美國的研究[8]將腫瘤最大徑≤2 cm并接受亞肺葉切除的NSCLC患者按年代分為早期（1988年-1998年）、中期（1999年-2004年）和近期（2004年-2008年）3組并對不同年代接受肺葉切除與亞肺葉切除的患者進行預(yù)后分析，結(jié)果顯示早期組肺葉切除生存明顯優(yōu)于亞肺葉切除；中期組肺葉切除與肺楔形切除比較優(yōu)勢依然存在，但較肺段切除術(shù)已無明顯優(yōu)勢；近期組肺葉切除術(shù)的優(yōu)勢則完全消失。

然而目前我們所獲得的肺葉切除和亞肺葉切除效果比較的研究結(jié)果絕大部分來源于回顧性研究，研究中可能存在術(shù)前患者選擇偏倚、腫瘤組織學(xué)類型和腫瘤大小等偏倚因素。目前國內(nèi)外已經(jīng)注冊并開展的肺葉切除和亞肺葉切除效果比較的前瞻性研究中，作為最早開展的JCOG0802[9]和CALGB140503[10]研究有望在不久之后為該爭論給出確切的答案。

目前亞肺葉切除相關(guān)的研究證據(jù)不管從數(shù)量還是質(zhì)量上都不足以使NSCLC的臨床實踐發(fā)生改變，在確切答案問世之前肺葉切除仍然是NSCLC外科治療的金標(biāo)準(zhǔn)，亞肺葉切除仍然不能取代肺葉切除成為早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而應(yīng)該作為NSCLC患者的“妥協(xié)性”手術(shù)方式。2015年第6版NCCN指南指出，亞肺葉切除需保證切除肺組織切緣距離病變邊緣≥2 cm或切緣距離≥病變最大徑，并推薦用于低肺功能或具有肺葉切除禁忌證；最大徑≤2 cm的外周型結(jié)節(jié)且至少具備以下特征之一：①病理類型為原位癌；②CT提示磨玻璃樣成分≥50%；③影像學(xué)隨訪證實腫瘤倍增時間＞400天[11]。

4 淋巴結(jié)清掃范圍與方式

系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是早期NSCLC手術(shù)治療重要組成部分。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃能夠提供準(zhǔn)確的術(shù)后N分期，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。但越來越多早期NSCLC被發(fā)現(xiàn)并接受外科治療，使得外科醫(yī)生對于系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的地位提出了質(zhì)疑。目前國內(nèi)外已經(jīng)開展其他淋巴結(jié)切除方式，如系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣、葉特異性淋巴結(jié)清掃、選擇性淋巴結(jié)清掃等與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃治療早期NSCLC效果的比較研究。美國大型前瞻性隨機對照研究（ACOSOG-Z0030）結(jié)果顯示，與系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣相比，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并不能改善早期NSCLC患者的無瘤生存率、局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[12]。一些回顧性研究也得到類似的結(jié)論，近年美國國家肺癌協(xié)作網(wǎng)絡(luò)指南已經(jīng)把系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣納入早期NSCLC外科治療的外科指南[13]。一項較大規(guī)模的回顧性研究對370例早期NSCLC接受葉特異性淋巴結(jié)采樣與系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣外科治療效果進行比較，結(jié)果顯示兩組局部復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異[14]。依據(jù)已有研究結(jié)果[14,15]，2006年歐洲胸外科協(xié)會指南中指出葉特異性淋巴結(jié)清掃可以應(yīng)用于外周型T1期鱗癌患者[16]。

隨著國家肺篩選試驗的陽性結(jié)果得到證實，高危人群肺癌篩查已經(jīng)在歐美國家及我國相繼開展，以磨玻璃影（ground glass opacity, GGO）為特點的早期肺癌（如非典型腺瘤樣增生、原位癌、或者微浸潤癌）進入了大家視野。這類早期肺癌侵襲性非常低，一般而言極少發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]。有學(xué)者認(rèn)為對于IA期肺腺癌中影像表現(xiàn)為純GGO或只有極少實變的GGO（實變成分＜5 mm）者，可不用進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，對純實性結(jié)節(jié)或部分實變的GGO（實變成分＞5 mm）則建議行淋巴結(jié)清掃[18-20]。

基于上述結(jié)果，我們有理由認(rèn)為雖然系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃目前仍是早期NSCLC外科治療的首選，但一部分早期NSCLC患者，如非典型腺瘤樣增生、原位癌及部分微浸潤癌可能不會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并不能為其帶來生存獲益，個體化的淋巴結(jié)清掃方式可能在未來成為治療這一部分早期NSCLC的重要組成部分。因此對NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的探索以及對不同淋巴結(jié)清掃方式效果比較的前瞻性隨機對照研究有可能在未來成為改變目前淋巴結(jié)清掃方式的主要依據(jù)。