邢維山孔繁勇王 研林黎娟,*
(1 丹東市第一醫(yī)院腫瘤科,遼寧 丹東 118000;2 遼東學(xué)院醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究室,遼寧 丹東 118003)
DEK和Ki-67表達(dá)對(duì)伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)測(cè)價(jià)值
邢維山1孔繁勇2王 研2林黎娟1,2*
(1 丹東市第一醫(yī)院腫瘤科,遼寧 丹東 118000;2 遼東學(xué)院醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究室,遼寧 丹東 118003)
目的 探討DEK和Ki-67蛋白表達(dá)對(duì)伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 44例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)術(shù)后患者,給予伊立替康+5-FU+亞葉酸治療;免疫組化檢測(cè)其DEK和Ki-67蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 44例患者中DEK和Ki-67表達(dá)明顯相關(guān);DEK和Ki-67陽性表達(dá)的患者化療后總有效率分別明顯低于陰性者;DEK和Ki-67陽性患者中位生存時(shí)間也均明顯低于陰性表達(dá)者。結(jié)論 DEK和Ki-67檢測(cè)對(duì)伊立替康治療轉(zhuǎn)移性CRC具有較好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。
DEK;Ki-67;伊立替康;CRC;轉(zhuǎn)移性;預(yù)測(cè)
結(jié)直腸癌(CRC)是常見的惡性腫瘤之一,全球年發(fā)病例數(shù)超萬[1-2]。DEK和Ki-67均是衡量腫瘤增殖活性的癌基因;有研究表明,DEK和腫瘤的化療抵抗明顯相關(guān),而Ki-67被認(rèn)為是判斷結(jié)直腸癌化療療效及預(yù)后的重要指標(biāo)[3]。伊立替康為主的治療方案對(duì)晚期CRC的生存期有明顯改善,使其成為治療轉(zhuǎn)移性的CRC的關(guān)鍵藥物[4]。本研究旨在探討DEK和Ki-67蛋白對(duì)伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。
1.1一般資料:收集丹東市第一醫(yī)院2010年1月至2015年5月的確診為轉(zhuǎn)移性CRC的患者44例,男性32例,女性12例,年齡27~81歲;直腸癌19例,結(jié)腸癌25例。轉(zhuǎn)移部位有肝臟、肺、骨、盆腔、腎上腺和淋巴結(jié)等。所有患者術(shù)前均未經(jīng)放療和化療,有可測(cè)量的病灶,治療前肝、腎和骨髓功能正常,所有患者隨診18個(gè)月。
1.2用藥方案:第1天鹽酸伊立替康180 mg/m2和亞葉酸300 mg/m2持續(xù)靜脈滴注,第l~5天5-FU 600 mg/m2靜脈滴注,4周重復(fù)1次,共使用6個(gè)周期?;熐笆褂酶窭弓傊雇?,白細(xì)胞低于3×109/L時(shí),使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療,腹瀉時(shí)用易蒙停或奧曲肽治療。用藥后每周觀察血常規(guī)和肝、腎功能及胃腸道不良反應(yīng)等。
1.3免疫組化SP法進(jìn)行免疫組化檢測(cè):組織蠟塊消除內(nèi)源性過氧化物酶,3%過氧化氫溶液和甲醇室溫下孵化15 min,0.01 mol/L檸檬酸鈉緩沖20 min的抗原修復(fù)。DEK(美國BD)和ki-67(丹麥Dako)抗體4 ℃過夜后二抗體孵化30 min,DAB顯色,蘇木精復(fù)染,中性樹膠封固。DEK和Ki-67均為核表達(dá)。陽性細(xì)胞數(shù)<5%示為陰性,陽性細(xì)胞數(shù)≥5%為陽性。
1.4療效評(píng)定:采用RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定[5]。目標(biāo)病灶消失為完全緩解(CR);基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%為部分緩解(PR);基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病穩(wěn)定(PD);基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD為疾病進(jìn)展(SD)。CR+PR計(jì)算有效率。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:利用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以%表示,組間比較采用t檢驗(yàn),采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析,以P<0.05為差異顯著。
2.1DEK和Ki-67在轉(zhuǎn)移性CRC中的表達(dá)及其相關(guān)性:免疫組化結(jié)果顯示,21例CRC組織呈DEK陽性表達(dá),23例呈陰性表達(dá),17例呈Ki-67陽性表達(dá),27例呈陰性表達(dá);Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,44例CRC組織中DEK和Ki-67蛋白表達(dá)呈明顯相關(guān)性(P=0.011)。
2.2DEK和Ki-67表達(dá)與治療效果的相關(guān)性:44例轉(zhuǎn)移性CRC患者經(jīng)藥物治療后,CR 6例,PR 17例,PD 15例,SD 6例,總有效率為52.3%(23/44)。21例DEK陽性表達(dá)的CRC患者化療后總有效率為38.1%(8/21),明顯低于DEK陰性表達(dá)的患者65.2%(15/23);同樣Ki-67陽性表達(dá)的CRC患者化療的總有效率23.5%(4/17)也明顯低于陰性表達(dá)者70.4%(19/27)。以上結(jié)果說明DEK和Ki-67蛋白對(duì)CRC的化療療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。
2.3DEK和Ki-67蛋白表達(dá)與治療后生存期的關(guān)系:44例轉(zhuǎn)移性CRC患者治療后的中位生存時(shí)間為(7.81±5.21)個(gè)月,其中,DEK陽性患者為(6.43±3.94)個(gè)月,DEK陰性患者為(9.33±3.62)個(gè)月,前者總生存期明顯低于后者(P=0.033);Ki-67陽性患者為(6.78±3.49)個(gè)月,Ki-67陰性患者為(9.47±4.36)個(gè)月,前者總生存期明顯低于后者(P=0.038)。
盡管有了先進(jìn)的化、放療技術(shù)輔助手術(shù)切除治療,CRC患者生存質(zhì)量及5年生存率仍很低。鹽酸伊立替康是喜樹堿衍生物,相比喜樹堿有較高的水溶性,可在體內(nèi)代謝為具有生物活性的7-乙基-10-羥基喜樹堿,具有廣譜抗腫瘤活性。1996年,伊立替康在美國首次獲批用于治療5-FU難以控制的轉(zhuǎn)移性CRC,隨后獲批為聯(lián)合5-FU/LV治療轉(zhuǎn)移性CRC的一線藥物。臨床試驗(yàn)表明,伊立替康為主的治療方案對(duì)轉(zhuǎn)移性CRC患者的生存期有明顯改善,使其成為治療轉(zhuǎn)移性的CRC的關(guān)鍵藥物。
原癌基因DEK是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)因子,為高度保守的可磷酸化的核蛋白,優(yōu)先表達(dá)于增殖活躍的惡性細(xì)胞[6]。該基因在多種惡性腫瘤中過表達(dá),對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及抗藥性具有明顯的作用。作為能夠結(jié)合多種染色質(zhì)、具有多重功能的細(xì)胞因子,DEK可能在細(xì)胞中因其干擾作用而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。增殖標(biāo)記抗原Ki-67是增殖細(xì)胞在G1、G2和M階段表達(dá)的基因,常常被用作腫瘤擴(kuò)散和攻擊性的標(biāo)記,對(duì)CRC患者的預(yù)后有重大影響;Ki-67也是衡量腫瘤增殖活性的判斷大腸癌患者化療療效及預(yù)后的重要指標(biāo)。在本項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),DEK在轉(zhuǎn)移性CRC組織的表達(dá)與Ki-67之間呈正相關(guān)。
研究顯示,伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣治療31例轉(zhuǎn)移性大腸癌中直腸癌患者有效率41.67%,結(jié)腸癌患者有效率27.78%。我院采用伊立替康聯(lián)合5-FU/亞葉酸本方案治療44例轉(zhuǎn)移性CRC患者的有效率為52.3%,其治療效果更為明顯;另外,DEK與Ki-67陽性患者中位生存時(shí)間均高于陰性患者,前者總生存率均明顯低于后者。因此,DEK和Ki-67在伊立替康治療轉(zhuǎn)移性CRC具有較好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。
[1]Lin L,Piao J,Gao W,et al.DEK over expression as an independent biomarker for poor prognosis in colorectal cancer[J].Bmc Cancer,2013,13(3):771.
[2]萬德森.結(jié)直腸癌流行病學(xué)與預(yù)防[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2011,17(1):3-7.
[3]Guillemette C,Lévesque é,Rouleau M.Pharmacogenomics of Human Uridine Diphospho-Glucuronosyltransferases and Clinical Implications[J].Clin Pharmacol Therapeut,2014,96(3):324-339.
[4]Loupakis F,Cremolini C,Masi G,et al.Initial therapy with FOL FOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2014,371(17):1609-1618.
[5]陳耐華.RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)和RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)的比較[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2015,22(32):63-65.
[6]王璇,黃紹輝,於麗喬,等.DEK原癌基因與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系[J].上??谇会t(yī)學(xué),2014,23(1):75-79.
R735.3+7
B
1671-8194(2016)26-0106-02