血清游離脂肪酸測定與冠狀動(dòng)脈硬化相關(guān)性的研究

馬詩玥　鈕晉紅*

（1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 541000；2 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院，廣西 桂林 541002）

· 文獻(xiàn)綜述 ·

血清游離脂肪酸測定與冠狀動(dòng)脈硬化相關(guān)性的研究

馬詩玥1鈕晉紅2*

（1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 541000；2 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院，廣西 桂林 541002）

冠狀動(dòng)脈硬化與人體脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)，本研究具體分析游離脂肪酸與冠狀動(dòng)脈硬化的有關(guān)因素的相關(guān)性。具體闡述游離脂肪酸與冠狀動(dòng)脈硬化、糖代謝、高血壓、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞等在人體內(nèi)的代謝的關(guān)系，分析游離脂肪酸與冠狀動(dòng)脈硬化的有關(guān)因素進(jìn)行總結(jié)，得出氧化應(yīng)激與糖代謝異常、高血壓、炎性反應(yīng)相互作用，形成惡性循環(huán)，共同導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化。

血清游離脂肪酸；冠狀動(dòng)脈硬化；相關(guān)性

冠狀動(dòng)脈硬化是一種以冠狀動(dòng)脈管橫截面縮小，管壁增厚變硬和彈性減小為特點(diǎn)的常見疾病，造成其發(fā)生、發(fā)展與人體脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。其中糖尿病、吸煙、肥胖、高血壓是造成冠狀動(dòng)脈硬化的主要威脅因素。游離脂肪酸又稱非酯化脂肪酸，是脂類物質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，主要產(chǎn)生于中性脂肪的分解，是細(xì)胞膜合成的原料和細(xì)胞內(nèi)信號分子的前體。已經(jīng)有研究表明，過量游離脂肪酸水平與代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［1］。現(xiàn)就以游離脂肪酸與冠狀動(dòng)脈硬化的有關(guān)因素進(jìn)行總結(jié)。

1　糖代謝與游離脂肪酸之間的關(guān)系

大量研究已經(jīng)表明，冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展與糖代謝的紊亂存在密切的聯(lián)系，游離脂肪酸血癥與胰島素抵抗與糖代謝相關(guān)聯(lián)［2］。高水平的游離脂肪酸可以作用于肝糖原，提高糖異生和糖原分解，還可抑制胰島素失活導(dǎo)致其功能的損害；就骨骼肌而言，主要是干擾葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。高游離脂肪酸血癥導(dǎo)致胰島素抵抗的原因尚未明確，有可能包括以下因素：一是切斷胰島素受體與靶細(xì)胞膜之間的聯(lián)系；二是通過胰島素作用抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；三是增強(qiáng)酶相關(guān)的胰島素受體信號的干擾；四是減少胰島素受體與靶細(xì)胞膜之間的親和力。減少多余的游離脂肪酸、降低游離脂肪酸不良反應(yīng)，則2型糖尿病患者胰島素抵抗導(dǎo)致的糖代謝紊亂將有望得到良好解決方案。

2　高血壓與游離脂肪酸之間的關(guān)系

高血壓是心臟疾病與腦血管疾病的共同危險(xiǎn)因素。目前患原發(fā)性高血壓的機(jī)制還不明確。國內(nèi)研究表明，原發(fā)性高血壓患者空腹游離脂肪酸構(gòu)成與健康人群有明顯不同，表現(xiàn)為不飽和脂肪酸比例明顯降低，硬脂酸水平明顯高于正常，棕櫚酸、亞麻酸和油酸水平微微上升［3］。大量的研究表明游離脂肪酸可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞來增加鈣離子通道的數(shù)量，從而增加鈣敏感性，增強(qiáng)管壁的張緊度?？傊?，高血壓產(chǎn)生與持續(xù)病變和高FFA水平關(guān)系密切，目前正試圖通過改善游離脂肪酸代謝的發(fā)展進(jìn)行干預(yù)。

3　炎性反應(yīng)與游離脂肪酸之間的關(guān)系

過去研究人員認(rèn)為，血脂水平升高是造成冠狀動(dòng)脈硬化的主要原因。在長期高血脂的情況下，升高的脂蛋白中尤其是膽固醇和低密度脂蛋白被氧化對冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜造成功能性損傷。ω3不飽和脂肪是可以延緩冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，冠狀動(dòng)脈硬化的患者給予足夠的ω3不飽和脂肪酸可以是冠狀動(dòng)脈狹窄程度降低。在各種外界刺激的影響下，如細(xì)菌、真菌、內(nèi)毒素，細(xì)胞膜各種磷脂酶的活動(dòng)增加。還有研究表明反式脂肪酸通過單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等作用于過氧化物酶體增生物激活受體或維甲酸X受體通路引起炎性反應(yīng)，并可能有引發(fā)冠心病的危險(xiǎn)。

4　血管內(nèi)皮細(xì)胞與游離脂肪酸之間的關(guān)系

血管內(nèi)皮細(xì)胞在眾多方面發(fā)揮著重要作用，包括促進(jìn)或抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移、刺激血管收縮或擴(kuò)張、血液凝固和纖維蛋白溶解等。一旦發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞組織形態(tài)或生理功能受損，定會(huì)導(dǎo)致血管壁的破壞，從而引發(fā)動(dòng)脈硬化。一氧化氮（NO）是目前具有最強(qiáng)舒張作用的內(nèi)源性因子，人體內(nèi)游離脂肪酸水平增高可以導(dǎo)致一氧化氮的合成減少。標(biāo)準(zhǔn)BMI的健康人群中，血液游離脂肪酸水平都可影響一氧化氮額產(chǎn)生。無論是通過外源性途徑還是內(nèi)源性途徑，只要體內(nèi)游離脂肪酸水平增高到一定限度后，均可影響一氧化氮的產(chǎn)生或減少其釋放量，導(dǎo)致血管擴(kuò)張受阻。斯坦伯格的研究表明高游離脂肪酸血癥會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)源性舒張功能受限，內(nèi)皮細(xì)胞功能損壞。雖然國內(nèi)外研究內(nèi)皮細(xì)胞的損傷方面很多，并且已經(jīng)證實(shí)其與游離脂肪酸水平的關(guān)系［4］，但尚未確定多不飽和脂肪酸對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)功能。

5 冠狀動(dòng)脈硬化與游離脂肪酸直接關(guān)系的研究

最新研究顯示，冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)病和持續(xù)病變的主要原因與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損密切相關(guān)，并且血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)改變和生理功能損傷與心血管疾病關(guān)系密切［5］。導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展的重要原因之一就是氧化反應(yīng)引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。多余的游離脂肪酸是引起線粒體氧化供能機(jī)制損壞、不良反應(yīng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因素之一。體內(nèi)高濃度游離脂肪酸水平，首先使生物活性氧（ROS）升高，其次是導(dǎo)致人體抗氧化功能受損，二者相輔相成，致使機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激引起一系列病理改變。在防御機(jī)制正常的狀態(tài)下，人體中的抗氧化體系成為一道重要的屏障：當(dāng)機(jī)體內(nèi)生成生物活性氧時(shí)，線粒體內(nèi)的過氧化物歧化酶（SOD）將于其反應(yīng)生成過氧化氫，隨后過氧化氫在過氧化氫酶的作用下，利用細(xì)胞代謝產(chǎn)生的還原型谷胱甘肽氧化酶產(chǎn)生無害的水和氧氣。

致使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激的重要因素之一是大量自由基的產(chǎn)生，大量自由基的產(chǎn)生大部分原因是線粒體抗氧化功能損害，現(xiàn)有研究表明，高濃度游離脂肪酸水平會(huì)引起后者的發(fā)生。在生理?xiàng)l件下，游離脂肪酸由線粒體外主要是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的脂酰輔酶A合成酶催化生成脂酰輔酶A，脂酰輔酶A需要肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ的幫助下進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化，經(jīng)過脫氫、加水、再脫氫、硫解四部反應(yīng)，形成大量乙酰輔酶A進(jìn)入檸檬酸循環(huán)，徹底氧化成氧氣和水。如今發(fā)現(xiàn)過量的游離脂肪酸會(huì)導(dǎo)致肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ的形態(tài)發(fā)生改變從而導(dǎo)致活性降低。大量游離脂肪酸無法進(jìn)行β氧化滯留在線粒體外，進(jìn)而轉(zhuǎn)向進(jìn)入非脂肪組織。積聚在線粒體膜上的游離脂肪酸被氧化酶氧化分解成帶負(fù)點(diǎn)的脂肪酸離子，無法通過肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ轉(zhuǎn)移出去，致使線粒體離子濃度梯度增加，呼吸鏈傳遞電子功能受損，從而增加活性氧生成。另一方面，游離脂肪酸能與活性氧發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生呼吸鏈抑制劑，與活性氧共同作用與呼吸鏈中復(fù)合體關(guān)鍵酶，阻斷氧化磷酸化的電子傳遞過程，損傷線粒體生物氧化功能過程，繼而導(dǎo)致游離脂肪酸在線粒體內(nèi)沉積，是個(gè)惡性循環(huán)?？傊崾靖邼舛扔坞x脂肪酸水平會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。更有研究顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)不僅能通過損害線粒體發(fā)揮細(xì)胞毒性外，還能通過控制細(xì)胞因子與其靶細(xì)胞的結(jié)合來影響某些基因的表達(dá)，主要包括選擇控制炎癥相關(guān)基因來形成冠狀動(dòng)脈硬化

目前大量研究已指出，炎性反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈硬化的過程中起關(guān)鍵作用。國外研究表明，高FFA血癥可導(dǎo)致葡萄糖激酶（GK）形態(tài)改變、功能障礙。GK是葡萄糖有氧氧化的關(guān)鍵酶，可促使葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡糖-6-磷酸進(jìn)而生產(chǎn)乙酰輔酶A參與檸檬酸循環(huán)。GK功能障礙將會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生。葡糖-6-磷酸也是葡萄糖糖酵解生成NADPH的主要途徑，而還原型谷胱甘肽正是以來NADPH所提供的質(zhì)子生成。由此可知，高FFA血癥會(huì)因?qū)е逻€原型谷胱甘肽生成降低而破壞機(jī)體抗氧化能力。除此之外，生物活性氧還能破壞與代謝相關(guān)的酶活性，導(dǎo)致代謝紊亂。有大量研究表明：機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)是導(dǎo)致血管損傷的主要因素之一［6］。生物活性氧可使NO生成減少從而致使內(nèi)皮細(xì)胞依賴性擴(kuò)張功能下降；血管壁脆性增加，血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，通過控制纖溶酶使機(jī)體呈低纖維溶解狀態(tài)。生物活性氧還可導(dǎo)致過量脂類物質(zhì)積聚在血管內(nèi)膜，形成纖維斑塊?？傊?，氧化應(yīng)激與糖代謝異常、高血壓、炎性反應(yīng)相互作用，形成惡性循環(huán)，共同導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化的致病。

［1］ 李愛群.循環(huán)sLOX-1水平與代謝綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究［D］.廣州:廣州醫(yī)科大學(xué)，2015.

［2］ 宋雷英，方穎.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者糖代謝狀況的調(diào)查分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（17）:67-70.

［3］ 張湘.游離脂肪酸在預(yù)測高血壓發(fā)病中的應(yīng)用研究［J］.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，34（23）:3495-3496.

［4］ 孫慧琳，劉海明，張振，等.游離脂肪酸對猴胰島微血管內(nèi)皮細(xì)胞脂毒性的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（8）:1078-1081.

［5］ 林艾雯，陳竹君.動(dòng)脈粥樣硬化與內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.嶺南心血管病雜志，2015，21（04）:580-582.

［6］ 馮秋生，闞泉，呂翠平，等.賴氨大黃酸對氧化應(yīng)激引起的小鼠動(dòng)脈血管損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，41（6）:1171-1175.

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