超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)及其防范

朱安祥，汪　濤(1.江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 宿遷　223600； 2.江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 宿遷　223600)

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超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)及其防范

朱安祥1*，汪濤2 #(1.江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 宿遷223600； 2.江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 宿遷223600)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.045

摘要目的：為規(guī)范醫(yī)院超說(shuō)明書(shū)用藥管理提供參考。方法：通過(guò)對(duì)臨床超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題及可能為臨床用藥帶來(lái)的隱患進(jìn)行分析，探討存在問(wèn)題的原因并提出風(fēng)險(xiǎn)防范對(duì)策和建議。結(jié)果：藥品說(shuō)明書(shū)存在自身漏洞和不全面性，其內(nèi)容更新明顯滯后，以致超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象客觀存在；超說(shuō)明書(shū)用藥可能增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，要加強(qiáng)臨床規(guī)范化和制度化管理；國(guó)際已有的管理經(jīng)驗(yàn)包括規(guī)定超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)有的循證依據(jù)、鼓勵(lì)企業(yè)及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)、設(shè)立藥品信息的獨(dú)立機(jī)構(gòu)等。結(jié)論：超說(shuō)明書(shū)用藥具有合理性和必要性。國(guó)家應(yīng)盡快立法明確超說(shuō)明書(shū)用藥的合法性并規(guī)范責(zé)任范圍，臨床上超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)應(yīng)遵循相應(yīng)原則、加強(qiáng)臨床藥師監(jiān)督指導(dǎo)作用及宣傳和教育，以促進(jìn)臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞超說(shuō)明書(shū)用藥； 用藥安全； 醫(yī)院藥事管理

Risks and Prevention of Off-label Drug Use

ZHU Anxiang1, WANG Tao2(1.Dept.of Pharmacy, People’s Hospital of Jiangsu Shuyang County, Jiangsu Shuyang 223600, China; 2.Dept.of Anaesthesiology, People’s Hospital of Jiangsu Shuyang County, Jiangsu Shuyang 223600, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To provide reference for standardizing management of off-label drug use in our hospital. METHODS: Through analyzing off-label drug use and the hidden danger for clinical drug use, causes of the existing problems and corespondent countermeasures and suggestions for risks prevention were investigated. RESULTS: The phenomenon of off-label drug use was objective reality, for the drug instruction had its loophole and inadequacy, and the update of information were falling behind. Meanwhile, off-label drug use could increase the medication risks in patients and the professional risks in doctors, which should be strengthened in respect of clinical standardization and institutionalized management. The pre-existing management experience in international were stipulate evidence-based basis on off-label drug use, encourage drug companies to update instructions in time and establish independent drug information organization, etc. CONCLUSIONS: Off-label drug use had its rationality and necessity. Related regulations should be formulated as soon as possible and off-label drug use should follow certain principles. It is necessary to strengthen the supervision, guidance, publicity and education by clinical pharmacists so as to promote the clinical rational drug use.

KEYWORDSOff-label drug use; Medication safety; Hospital pharmaceutical administration

超說(shuō)明書(shū)用藥已成為全球臨床藥物治療中不可避免的問(wèn)題。盡管超說(shuō)明書(shū)用藥具有其存在的客觀必要性和合理性，但若臨床使用缺乏嚴(yán)格的制度規(guī)范，將成為臨床用藥的安全隱患，也會(huì)給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。本調(diào)查將簡(jiǎn)述超說(shuō)明書(shū)用藥的概念與分類和國(guó)內(nèi)、外超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀及存在的原因，以及超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)及其防范措施。

1超說(shuō)明書(shū)用藥的概念與分類

超說(shuō)明書(shū)用藥即藥品的使用與說(shuō)明書(shū)用法不同，包括劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證和給藥途徑；又稱超范圍用藥、藥品未注冊(cè)用藥或藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法[1-2]。超說(shuō)明書(shū)用藥的種類，一般分為超適用人群、超適應(yīng)證、超用藥劑量、超用藥方法和超出給藥途徑這5種情況。

2超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀及其存在的原因

超說(shuō)明書(shū)用藥在世界范圍內(nèi)皆是非常普遍的現(xiàn)象。目前，全球有7個(gè)國(guó)家對(duì)藥品超說(shuō)明書(shū)使用進(jìn)行了立法，其中除印度全面禁止外，美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭和日本6個(gè)國(guó)家均允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥[3]。而我國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥既無(wú)統(tǒng)一概念、也無(wú)明確的立法規(guī)范，因此使超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象不斷增加且在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中均普遍存在。

超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象或情況的存在，有其一定的合理性和客觀必要性。綜合分析國(guó)內(nèi)、外超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀或情況，其存在的原因眾多，大致可包括：藥品說(shuō)明書(shū)自身存在漏洞[4]、藥品的特殊性或藥品制劑的限制、藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不全面和不規(guī)范或內(nèi)容更新滯后、臨床試驗(yàn)的局限性或特殊人群的藥物安全性信息不足、患者認(rèn)知和依從性差[5]或患者知情同意落實(shí)不夠、臨床執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范或醫(yī)師處方[6]和藥師審核存在問(wèn)題、超說(shuō)明書(shū)用藥對(duì)某些罕見(jiàn)疾病顯示臨床治療的良機(jī)、制藥企業(yè)對(duì)說(shuō)明書(shū)修訂不足及各國(guó)政府缺少相關(guān)立法與政策等。

3超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)

超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在國(guó)內(nèi)、外不僅普遍存在，而且確實(shí)能在一定程度上滿足臨床某些未被發(fā)現(xiàn)的需求，甚至有證據(jù)支持的超說(shuō)明書(shū)用藥被作為標(biāo)準(zhǔn)治療而推廣(如將β受體阻斷劑用于治療充血性心力衰竭)。故此，超說(shuō)明書(shū)用藥具有其存在的客觀必要性和合理性。但若超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏嚴(yán)格的規(guī)范，則難以避免其主觀性、隨意性和不確定性，成為臨床用藥的安全隱患，同時(shí)也會(huì)給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

3.1超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)分類

超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于醫(yī)師、藥師和患者的用藥過(guò)程中，可分為用藥意外風(fēng)險(xiǎn)和人為用藥風(fēng)險(xiǎn)。用藥意外風(fēng)險(xiǎn)是指合格藥品在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的不良反應(yīng)；人為用藥風(fēng)險(xiǎn)是指由于個(gè)人用藥不當(dāng)行為造成的對(duì)人體的藥源性損害，此類風(fēng)險(xiǎn)可由醫(yī)務(wù)人員的不合理處方或用藥失誤而產(chǎn)生，也可由患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知水平和用藥的依從性而產(chǎn)生。

3.2醫(yī)務(wù)人員與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)醫(yī)師而言，選擇超說(shuō)明書(shū)用藥主觀上是出于患者疾病治療及病情需要，但主觀愿望不能違反法規(guī)的規(guī)定，一旦對(duì)患者造成不良損害后果，難免將面臨承擔(dān)法律責(zé)任的風(fēng)險(xiǎn)[7]。目前，我國(guó)沒(méi)有超說(shuō)明書(shū)用藥許可的任何相關(guān)法律、法規(guī)，但對(duì)因超說(shuō)明書(shū)用藥而導(dǎo)致醫(yī)療糾紛應(yīng)承擔(dān)的法律責(zé)任卻規(guī)定得相當(dāng)明確。隨著《侵權(quán)責(zé)任法》的實(shí)施，關(guān)于醫(yī)療事故損害案件的糾紛處理在客觀上存在2種路徑，即《侵權(quán)責(zé)任法》和《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》[8]。《侵權(quán)責(zé)任法》第54條規(guī)定：患者在診療活動(dòng)中受到損害，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員有過(guò)錯(cuò)的，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任；第58條規(guī)定：違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定，造成患者有損害，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過(guò)錯(cuò)?！夺t(yī)療事故處理?xiàng)l例》第5條規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療活動(dòng)中，必須嚴(yán)格遵守醫(yī)療衛(wèi)生管理法律、行政法規(guī)、部門規(guī)章和診療護(hù)理規(guī)范、常規(guī)，恪守醫(yī)療服務(wù)職業(yè)道德。由此可見(jiàn)，在處理醫(yī)療糾紛的案件中考量的法律依據(jù)，仍是以《中國(guó)藥典》、藥品說(shuō)明書(shū)和《臨床診療指南》等為主，并不涵蓋未經(jīng)衛(wèi)生行政部門認(rèn)可的行業(yè)共識(shí)或指南。盡管在《侵權(quán)責(zé)任法》中關(guān)于“說(shuō)明”的要求已明確：履行對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的治療步驟、預(yù)后情況、可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)和替代方案等向患者及近親屬如實(shí)說(shuō)明，但法律對(duì)藥品缺陷的責(zé)任認(rèn)定仍然是采取嚴(yán)格責(zé)任原則。超說(shuō)明書(shū)用藥是否侵權(quán)的核心是指其是否屬于診療規(guī)范中允許的行為和是否違反衛(wèi)生行政部門下發(fā)的診療規(guī)范[9]。故超說(shuō)明書(shū)用藥使醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員承擔(dān)著高于常規(guī)醫(yī)療的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)[10]。

3.3患者用藥的風(fēng)險(xiǎn)

藥品說(shuō)明書(shū)是伴隨著藥品注冊(cè)審批而獲得批準(zhǔn)的關(guān)于藥品使用和管理的相關(guān)信息文件。在其規(guī)定范圍內(nèi)用藥的安全性和有效性是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格試驗(yàn)和長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐的，通常情況下能保障患者的利益。但目前，藥品說(shuō)明書(shū)更新滯后或本身內(nèi)容不規(guī)范及藥品使用在孕婦、兒童和老年人等特殊人群中的療效和安全性信息尚未證實(shí)等情況，造成說(shuō)明書(shū)制訂時(shí)的空白和臨床用藥無(wú)據(jù)可依的現(xiàn)況，使得超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象高發(fā)且不可避免。同時(shí)，由于未按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的“藥品合格證明和其他標(biāo)識(shí)”進(jìn)行用藥，也使得超說(shuō)明書(shū)用藥對(duì)患者造成損害的概率不斷增加，甚至于因某些不良反應(yīng)未被發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致用藥后果無(wú)法預(yù)測(cè)或防范。故此，超說(shuō)明書(shū)用藥由于缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)或用藥依據(jù)，使其潛在風(fēng)險(xiǎn)將加大患者臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)性。美國(guó)食品與藥物管理局報(bào)告的38例[11]使用硫酸奎尼丁引起嚴(yán)重藥品不良事件，其中1例為適應(yīng)證用藥、37例為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，致死2例則是超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)患者用藥風(fēng)險(xiǎn)增加的典型案例。此外，患者用藥風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知水平和用藥依從性的低下，也增加了其超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)。

4超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)防范

4.1明確超說(shuō)明書(shū)用藥的法律責(zé)任，制訂超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范

我國(guó)為規(guī)范藥品臨床使用，已先后制訂《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》和《處方管理辦法》等法律法規(guī)，但尚無(wú)超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)的法律法規(guī)或具有法律效力的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范。盡管超說(shuō)明書(shū)用藥具有其存在的合理性與必要性，但卻缺乏具體操作規(guī)范性且不具有合法性。故制訂具有法律效力的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范并明確超說(shuō)明書(shū)用藥的法律責(zé)任，可有效地保障患者用藥安全和降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

4.2加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)范化管理

政府職能部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新藥說(shuō)明書(shū)的審核，完善和規(guī)范對(duì)說(shuō)明書(shū)的審批，確保其科學(xué)性、全面性和準(zhǔn)確性；鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床研究，減少藥品說(shuō)明書(shū)的自身缺陷；健全藥品上市后再評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上市藥品說(shuō)明書(shū)的及時(shí)修訂或更新。

4.3明確超說(shuō)明書(shū)用藥的操作流程，規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制訂本院超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的制度與流程，明確超說(shuō)明書(shū)用藥處方權(quán)限和職責(zé)；在超說(shuō)明書(shū)用藥前，應(yīng)將超說(shuō)明書(shū)用藥的必要性、科學(xué)可靠性、用藥風(fēng)險(xiǎn)性等必要事項(xiàng)如實(shí)告知患者，使超說(shuō)明書(shū)用藥患者知情同意落實(shí)到位[12]。從而使超說(shuō)明書(shū)用藥不僅能滿足臨床治療需求，而且可降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，避免不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥。

4.4推進(jìn)循證醫(yī)學(xué)的開(kāi)展，提供超說(shuō)明書(shū)用藥信息

超說(shuō)明書(shū)用藥必須有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。常規(guī)醫(yī)療中對(duì)患者進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)用藥的前提是擁有科學(xué)依據(jù)，而高質(zhì)量的用藥證據(jù)來(lái)源于臨床對(duì)循證醫(yī)學(xué)工作的有效開(kāi)展。尤其需鼓勵(lì)針對(duì)特殊人群進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以為其用藥或超說(shuō)明書(shū)用藥提供重要的臨床信息。

4.5嚴(yán)格把握藥物治療與試驗(yàn)的界限

超說(shuō)明書(shū)用藥是臨床實(shí)踐中的一種試驗(yàn)性治療，故其倫理審查要點(diǎn)，應(yīng)涵蓋臨床試驗(yàn)研究的合法性、科學(xué)性、嚴(yán)格的試驗(yàn)流程、充分的知情同意、明確補(bǔ)償方法和聲明利益沖突等[13]。

4.6強(qiáng)化藥品使用知識(shí)培訓(xùn)，避免超說(shuō)明書(shū)用藥危害或風(fēng)險(xiǎn)

加強(qiáng)對(duì)醫(yī)院醫(yī)師、藥師和護(hù)士的藥品使用知識(shí)培訓(xùn)，保證處方審核質(zhì)量、促進(jìn)藥品合理使用和強(qiáng)化超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，以保障超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范性和合法性[14]，避免超說(shuō)明書(shū)用藥危害或風(fēng)險(xiǎn)。

4.7加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管

政府行政部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的說(shuō)明書(shū)修訂[15]和藥品廣告的管理，明確懲處規(guī)定，禁止超適應(yīng)證或用途推廣，杜絕虛假?gòu)V告。

4.8監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)

我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)范圍是：合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，不包括超說(shuō)明書(shū)用藥。加強(qiáng)臨床不良反應(yīng)的管理，尤其是超說(shuō)明書(shū)用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)管理，是降低和防范臨床反復(fù)出現(xiàn)不良反應(yīng)的有效保證。

5結(jié)論

綜上所述，超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題不僅是臨床問(wèn)題，而且是患者安全用藥問(wèn)題，更是社會(huì)問(wèn)題。超說(shuō)明書(shū)用藥具有其存在的客觀必要性和合理性，但若其臨床使用缺乏嚴(yán)格的規(guī)范，則會(huì)成為臨床用藥的安全隱患，同時(shí)也會(huì)給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，在制訂超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范時(shí)，應(yīng)在循證評(píng)價(jià)各國(guó)現(xiàn)有超說(shuō)明書(shū)用藥法律、法規(guī)、權(quán)益，真正政策和指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況及專家意見(jiàn)或共識(shí)進(jìn)行制度規(guī)范，且制度規(guī)范須對(duì)臨床合理用藥及規(guī)范管理臨床超說(shuō)明書(shū)用藥起著促進(jìn)作用和保障作用。如此，才能既保證患者的安全，又保障醫(yī)院和醫(yī)師的做到科學(xué)、有效地管理臨床超說(shuō)明書(shū)用藥，切實(shí)降低醫(yī)療執(zhí)業(yè)和患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

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(收稿日期：2015-07-20)

中圖分類號(hào)R95

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)01-0126-03

*副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：zax39@163.com