PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進(jìn)展

祁玲，黃鏡

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100021)

PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進(jìn)展

祁玲，黃鏡Δ

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100021)

胃癌是當(dāng)今嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的惡性腫瘤之一，在中國(guó)多數(shù)胃癌患者在診斷時(shí)已接近晚期。雖然聯(lián)合化療仍為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但其療效未見(jiàn)顯著改善。PD-1(programmed death 1)/PD-L1(programmed death ligand 1)免疫靶點(diǎn)治療，阻斷了腫瘤細(xì)胞逃離免疫機(jī)制，同時(shí)使T細(xì)胞活化增強(qiáng)，最終達(dá)到免疫殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。截至目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在上消化道惡性腫瘤的臨床研究中取得較好的結(jié)果，預(yù)示著PD-1/PD-L1抑制劑可能成為繼標(biāo)準(zhǔn)化療之后新一代治療晚期胃癌的方案。目前已有研究表明，PD-1抑制劑Nivolumab及Pembrolizumab能客觀緩解一些實(shí)體瘤，且這2個(gè)抑制劑已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)分別用于晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌及不可切除/轉(zhuǎn)移的黑色素瘤等腫瘤的臨床治療。多項(xiàng)PD-1/PD-L1抑制劑單藥/聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床研究正在進(jìn)行，其中多數(shù)研究的總生存期及客觀生存率等結(jié)論令人鼓舞。本文對(duì)免疫治療中的PD-1/PD-L1通路抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胃癌；PD-1；PD-L1；免疫治療

胃癌是全球第五大常見(jiàn)腫瘤，亦是全球范圍內(nèi)第3位導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的腫瘤[1]。不同地區(qū)飲食習(xí)慣、食物儲(chǔ)存、新鮮食材不同以及幽門(mén)螺旋桿菌的傳播導(dǎo)致胃癌流行學(xué)病學(xué)具有地域性。雖然全球范圍內(nèi)的胃癌發(fā)病率及死亡率有逐年下降趨勢(shì)[2]，但在中國(guó)每年的新發(fā)病例數(shù)仍排在全球第1位[1]。

現(xiàn)階段以氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)±表柔比星/多西他賽已成為晚期胃癌的一線化療方案[3]。在Her-2高表達(dá)的胃及胃食管結(jié)合部腺癌中，ToGA研究顯示曲妥珠單抗(trastuzumab)聯(lián)合化療的中位總生存期(median overall survival，mOS)為13.8個(gè)月[4]，顯著優(yōu)于單純化療組，開(kāi)啟了晚期胃癌靶向治療新時(shí)代；隨后的抗血管生成靶向藥物阿帕替尼[5](apaninib)及REGARD研究中的表皮生長(zhǎng)因子受體-2雷莫盧單抗[6](Ramucirumab)也是目前已應(yīng)用于臨床晚期胃癌的分子靶向藥物。

雖然晚期胃癌一線治療的研究結(jié)果顯示總生存期(overall survival，OS)在不斷延長(zhǎng)，但中位生存期仍在12個(gè)月左右[6]。與此同時(shí)，靶向治療已經(jīng)在肺癌、腎癌、頭頸部癌等腫瘤治療中表現(xiàn)出較好的臨床結(jié)果。這或?yàn)楦纳仆砥谖赴┗颊叩念A(yù)后帶來(lái)希望。其中PD-1/PD-L1(程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體)可通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化，傳遞負(fù)性信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤的免疫耐受，而阻斷這一過(guò)程，使T細(xì)胞活化并殺傷腫瘤細(xì)胞成為目前研究的熱點(diǎn)[7]。本文就PD-1及PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進(jìn)展現(xiàn)狀作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)

腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境的形成，不僅依賴其自身分泌的一些細(xì)胞因子，還能夠通過(guò)某些信號(hào)通路，逃避免疫監(jiān)視及調(diào)控，從而使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的快速進(jìn)展[8]。 PD-1 是一種免疫抑制分子，它與配體PD-L1及PD-L2互相作用，可導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞凋亡，從而使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)控[9]。PD-L1屬于B7-H1分子家族，表達(dá)于正常的T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。在許多人類(lèi)腫瘤細(xì)胞表面，如肺癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌等中也能夠檢測(cè)到PD-L1的表達(dá)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)癌組織較正常組織中的PD-L1表達(dá)水平明顯上調(diào)[11]。阻斷這一通路，增加T細(xì)胞的活化，以殺傷腫瘤細(xì)胞成為新的免疫治療方向。鑒于各項(xiàng)藥物臨床研究的出色結(jié)果，美國(guó)FDA就已批準(zhǔn)PD-1抑制劑Nivolumab(Opdivo)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性，且對(duì)其他治療藥物反應(yīng)不佳的惡性黑色素[12]及轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療[13-14]； Pembrolizumab(Keytruda， MK-3475)用于含鉑化療期間或之后疾病進(jìn)展且腫瘤表達(dá)PD-L1蛋白的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[15]及不可切除/轉(zhuǎn)移的黑色素瘤[16]。

2 胃/胃食管結(jié)合部癌的相關(guān)臨床研究

隨著現(xiàn)階段對(duì)胃癌生物分子、異質(zhì)性、表觀遺傳學(xué)等的深入研究，以胃癌分子亞型、免疫調(diào)控靶點(diǎn)為導(dǎo)向，明確可獲益人群的胃癌患者特征類(lèi)型成為針對(duì)PD-1/PD-L1通路抑制劑研究的熱點(diǎn)[17]。目前以免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期胃癌的研究包括CTLA-4抑制劑Tremelimumab、Ipilimumb；PD-1通路抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab；PD-L1通路抑制劑Atezolizumab、Avelumab等[18]。

2.1 PD-1通路抑制劑 Muro等[19]關(guān)于Pembrolizumab(MK-3475)針對(duì)PD-L1陽(yáng)性的Ib期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-012，共篩選了162例晚期胃癌患者，其中65例(40%)是PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，最后共有39例(24%)入組該研究，使用22C3抗體(Merk)進(jìn)行免疫組化以評(píng)估樣本中PD-L1表達(dá)，并定義間質(zhì)內(nèi)或有≥1%的腫瘤細(xì)胞染色為陽(yáng)性。首要研究終點(diǎn)為獨(dú)立中心評(píng)估的客觀緩解率(ORR， Objective response rate)。劑量方案為10 mg/kg，每2周重復(fù)，直至24個(gè)月、達(dá)到完全緩解、疾病進(jìn)展或毒性不能耐受。2015年ASCO的報(bào)道最后確認(rèn)Pembrolizumab的客觀緩解率為22.2%(95%CI：10.1～39.2)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(median progression-free survival，mPFS)為1.9個(gè)月(95%CI：1.8～3.5)。6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率為26%，總生存(OS)率為66%，中位總生存期11.4個(gè)月。最常見(jiàn)的治療相關(guān)的不良反應(yīng)是甲狀腺功能減退和乏力，三級(jí)以上不良反應(yīng)包括低氧血癥、神經(jīng)病變和肺炎，沒(méi)有患者因免疫相關(guān)不良反應(yīng)而停止治療。該研究還發(fā)現(xiàn)PD-L1在免疫及腫瘤細(xì)胞的表達(dá)結(jié)果可為更多的人群獲得受益。由此，Pembrolizumab在PD-L1陽(yáng)性的晚期胃癌患者中可控的不良反應(yīng)及較好的抗腫瘤效果更加支持進(jìn)一步的研究。

2016年ASCO年會(huì)上報(bào)道的KEYNOTE-059試驗(yàn)[20]是關(guān)于Pembrolizumab聯(lián)合順鉑+5-Fu/Cape一線治療晚期胃及胃食管結(jié)合部癌的Ⅱ期隊(duì)列研究。入組患者為Her-2陰性、初治的晚期胃及胃食管結(jié)合部癌患者，PS評(píng)分在0～1分。劑量方案為Pembro 200 mg+順鉑 80 mg/m2+5-Fu 800 mg/m2或卡培他濱1000 mg/m2，每3周重復(fù)，完成6個(gè)周期后再繼續(xù)以Pembro+5-Fu/Cape維持2年，截至2015年10月9日的結(jié)果來(lái)看，在入組的18例患者中，中位隨訪期為5.5個(gè)月(95%CI：4.0～7.3)，所有級(jí)別的不良反應(yīng)占17例(94%)，3～4級(jí)的不良反應(yīng)12例(67%)，Pembrolizumab導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括腹瀉、味覺(jué)障礙、甲亢及惡心，有效性相關(guān)的結(jié)論尚未公布。就目前的研究結(jié)果，支持Pembrolizumab聯(lián)合順鉑+5-Fu/Cape在一線晚期胃癌治療中的應(yīng)用。

2016年ASCO-GI上提出的Checkmate-032研究[21]，是一項(xiàng)I/II期、隨機(jī)、開(kāi)放的實(shí)體瘤隊(duì)列研究，該試驗(yàn)以研究Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌的療效和安全性為目標(biāo)。其中關(guān)于Nivolumab單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃、食管/胃食管結(jié)合部腺癌患者有效性和安全性的報(bào)道中，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，分為3個(gè)劑量組，N3：Nivo 3 mg/kg Q2W；N1+I3：Nivo 1 mg/kg+Ipi 3 mg/kg Q3W 4個(gè)周期；N3+I1： Nivo 3 mg/kg+Ipi 1 mg/kg Q3W 4個(gè)周期。在入組的共160例患者中，接受N3為59例、N1+I3為49例、N3+I1為52例，治療直到疾病進(jìn)展(PD，progression disease)或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。主要終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)，次要終點(diǎn)為安全性、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)及生物標(biāo)志物的狀態(tài)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線數(shù)據(jù)表明大部分患者既往接受過(guò)≥2種治療方案。154例可評(píng)估的患者中，單藥組59例患者的ORR為14%(8/59)，中位OS為5.0個(gè)月(95%CI：3.4～12.4)；12個(gè)月OS 率為36%(95%CI：21～51)；藥物緩解的中位時(shí)間為1.6個(gè)月(95%CI：1.2～4.0)，持續(xù)藥物緩解中位時(shí)間為7.1個(gè)月(95%CI：0～13.2)。70%(N3)、84%(N1+I3)和75% (N3+I1)的患者發(fā)生了藥物相關(guān)不良事件(DREAs)，包括肺炎、疲勞、腹瀉、嘔吐、甲狀腺功能減退、肝酶水平升高。出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)事件有17%(N3)、45%(N1+I3)和27%(N3+I1)的患者，5%(N3)、22%(N1+I3)和12%(N3+I1)的患者由于治療毒性停止治療。未發(fā)生治療相關(guān)死亡。結(jié)論提示，Nivolumab單藥治療的耐受性良好，在既往接受治療的晚期/轉(zhuǎn)移性的胃、食管及胃食管結(jié)合部癌患者中均表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。腫瘤PD-L1的表達(dá)情況與最終ORR獲益存在相關(guān)性。

2.2 PD-L1通路抑制劑 2016年ASCO公布的Avelumab針對(duì)胃癌及胃食管結(jié)合部癌的的Ib期臨床試驗(yàn)[22]，截止到2015年10月23日，入組的151例患者中，62例在二線治療組，89例在一線維持治療組，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性有74例，(22/62在二線治療組，52/89在一線維持治療組)。2組Avelumab的劑量方案都是10 mg/kg，2周一次，中位隨訪期為49w(95%CI：9～84)，治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生89例(58.9%)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括輸液相關(guān)反應(yīng)、乏力、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐，有1例治療相關(guān)的死亡患者(肝衰竭/自身免疫性肝炎)。在二線治療組，6/62(9.7%)均為部分緩解(PR.partial response)，疾病控制率為29.0%，中位PFS為6.0周(95%CI：5.7～6.4)；一線維持治療組8/89(9.0%)中有2例為CR(complete response)，6例為PR，疾病控制率分別為57.3%，中位PFS為12.0 w(95%CI：9.9～17.6)。最終，在二線治療組，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的11例患者的ORR為18.2%(95%CI：2.3～51.8)，PD-L1陰性表達(dá)的11例患者的ORR為9.1%(95%CI：0.2～41.3)；而在一線維持治療組中，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的20例患者的ORR達(dá)10.0%(95%CI：1.2～31.7)，PD-L1陰性表達(dá)的32例患者的ORR為3.1%(95%CI：0.1～16.2)。在Avelumab單藥治療的安全性可接受，并且在2組的有效性方面均值得期待，繼而在胃癌方面以Avelumab治療的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)也即將展開(kāi)。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍未達(dá)到令人滿意的生存獲益，而根據(jù)腫瘤血管生成、表觀遺傳、生物調(diào)節(jié)、信號(hào)傳導(dǎo)及免疫調(diào)節(jié)的靶向治療也正在積極探索中。目前，諸PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌的臨床研究表明，PD-1抑制劑Pembrolizumab對(duì)于PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者的客觀緩解率可達(dá)22.2%，相較于PD-L1抑制劑Avelumab在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的一線及二線治療中僅有10%及18.2%的客觀緩解率而言，體現(xiàn)出更好的療效，而Nivolumab單藥治療的客觀緩解率為14%，更多相關(guān)基線數(shù)據(jù)及該二藥頭對(duì)頭對(duì)比的臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布或可進(jìn)一步比較出差別；同期而言，這類(lèi)藥物在現(xiàn)階段的研究中表現(xiàn)出可耐受的不良反應(yīng)，表明各種藥物在療效性方面更有待進(jìn)一步研究。

癌癥基因組譜(TCGA)團(tuán)隊(duì)在2014年曾提出最新胃癌腫瘤亞型分類(lèi)方法，依據(jù)胃癌分子特征將胃癌分為EB病毒陽(yáng)性腫瘤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因組穩(wěn)定腫瘤、染色體不穩(wěn)定腫瘤，其中EB病毒陽(yáng)性胃癌明確證實(shí)存在PD-L1和PD-L2高表達(dá)[23]。因此，相對(duì)應(yīng)各種治療靶點(diǎn)高表達(dá)或敏感的腫瘤亞群，以及靶點(diǎn)高表達(dá)與腫瘤的預(yù)后及療效的相關(guān)性也更值得積極的研究和確證。針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境的調(diào)控，如何以多種手段綜合治療亦或可為晚期胃癌患者帶來(lái)更多希望。

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(編校：吳茜)

Clinical research progress of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced gastric cancer

QI Ling, HUANG JingΔ

(Department of Medical Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

Gastric cancer (GC) is one of the malignant tumors, which has a serious threat to human health.In China in particular, the vast majority of GC patients present with advanced-stage disease.Even though combination chemotherapy is still the most considerable component of treatment for advanced GC patients, it confers a modest survival advantage.PD-1/PD-L1 signaling pathway contributes to the anti-tumor effect of T cells, which can achieve the goal of killing tumor cells by inhibiting the tumor immune escape.With the further understanding of immune checkpoint inhibitors, such as PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors have been developed for treatment of solid tumors.Recently, the checkpoint inhibitors seems show some uplifting outcomes in upper gastrointestinal malignancy, and the PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors may also provide new therapeutic avenues in advanced gastric cancer.According to a number of convincing outcomes, some of these checkpoint inhibitors such as Nivolumab and Pembrolizumab even have changed the treatment paradigm for some solid tumors.As known to all, FDA has approved the Nivolumab, for the treatment of advanced squamous-cell NSCLC and Pembrolizumab for the treatment of unresectable/refractory melanoma.Meanwhile a lot of clinical trials of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitor monotherapy or combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer have been carried out and most of them perform well, so far as OS (overall survival) and ORR (objective response rate) are concerned overall.This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced gastric cancer.

gastric cancer; PD-1; PD-L1; immunotherapy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.02

祁玲，女，碩士在讀，研究方向：消化道腫瘤的藥物治療，E-mail：oncology_qi@163.com；黃鏡，通信作者，女，博士，教授，研究方向：消化道腫瘤的藥物治療，E-mail：huangjingwg@163.com。

R735

A