阿比特龍?jiān)谥委熐傲邢侔┓矫娴男逻M(jìn)展

任桐，林錦彬，刁勇Δ

(1.華僑大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)學(xué)院，福建 泉州 612021；2.廈門(mén)精藝興業(yè)科技有限公司，福建 廈門(mén) 361004)

阿比特龍?jiān)谥委熐傲邢侔┓矫娴男逻M(jìn)展

任桐1，林錦彬2，刁勇1Δ

(1.華僑大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)學(xué)院，福建 泉州 612021；2.廈門(mén)精藝興業(yè)科技有限公司，福建 廈門(mén) 361004)

雄性激素阻斷療法可用于治療中晚期及轉(zhuǎn)移型前列腺癌，但36個(gè)月后最終會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。細(xì)胞色素P450酶CYP17是雄激素合成的必需因子，因此可作為CRPC治療的新靶點(diǎn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松可平均延長(zhǎng)去勢(shì)難治性前列腺癌患者生存期3.9個(gè)月。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)前列腺素受體靶線軸多靶點(diǎn)同時(shí)治療，臨床效果顯著可作為一種前列腺癌治療的新方法。

阿比特龍；前列腺癌；CYP17

前列腺癌是歐美男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年新增診斷人數(shù)約為240 000，是腫瘤男性死亡率第2的腫瘤，且轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年約28 000人死于該癥[1]。雖然我國(guó)前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，但是隨著生活方式的改變前列腺癌特異抗原(prostate cancer specific antigen，PSA)篩查的普及，我國(guó)前列腺癌的患病人數(shù)也呈直線型上升趨勢(shì)，且其中大多數(shù)發(fā)展為晚期前列腺癌。其發(fā)展的主要機(jī)制為細(xì)胞內(nèi)雄性激素受體受到雄性激素的持續(xù)刺激，目前對(duì)于前列腺癌的首選治療方法為去勢(shì)治療(androgen-deprivation therapy，ADT)，但研究顯示初期顯效后平均36個(gè)月后很大一部分患者發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，經(jīng)過(guò)研究后發(fā)現(xiàn)患者在接受治療后前列腺癌細(xì)胞內(nèi)仍可繼續(xù)合成少量雄性激素[2]。隨后研究發(fā)現(xiàn)第一代雄激素受體拮抗劑酮康唑可調(diào)控雄性激素軸，但治療效果短暫，并且酮康唑?qū)τ谝种菩坌约に睾铣傻哪褪苄院懿?。多?xiàng)研究表明，在血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平(<50 ng/dL)，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體(androgen receptor，AR)信號(hào)軸依然能夠保持活性并對(duì)其增殖具有重要影響作用[3-4]。臨床研究證實(shí)，ADT治療后血清前列腺癌特異抗原(prostate cancer specific antigen，PSA)的增加可被二線激素治療藥物所降低，且AR通路活性與睪酮循環(huán)水平無(wú)關(guān)。

AR信號(hào)軸對(duì)于性腺外源的前列腺素剩余水平高度敏感，鹽酸阿比特龍是一種口服的CYP17抑制劑[5-6]，此發(fā)現(xiàn)對(duì)于前列腺患者類(lèi)固醇激素合成信號(hào)通路的理解至關(guān)重要，且對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療也開(kāi)拓了新的領(lǐng)域，本文就阿比特龍對(duì)于前列腺癌的治療機(jī)制和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床治療提供理論依據(jù)。

1 雄性激素合成相關(guān)信號(hào)通路

膽固醇是所有類(lèi)固醇激素的合成前體[7]，包括雄性激素，前列腺素合成需要2個(gè)細(xì)胞色素P450酶(CYP11和CYP1)和2種類(lèi)膽固醇脫氫酶[3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)和17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(17β- hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD)][8]，類(lèi)固醇組織中CYP11、CYP17和3β-HSD的表達(dá)收轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF-1)和核受體亞家族5A組成員1(nuclear receptor subfamily 5, group A, member 1，NR5A1)的調(diào)節(jié)[9]。SF-1活性在人類(lèi)生殖細(xì)胞繁殖突變或小鼠通過(guò)基因操縱導(dǎo)致的性腺和腎上腺素衰竭時(shí)受到抑制[10]。腎上腺皮質(zhì)內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素可通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)信號(hào)通路激活SF-1[11]。

雄烯二酮，脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)和DHEA硫酸鹽是人體腎上腺雄激素合成信號(hào)通路的重要產(chǎn)物，同時(shí)也是去勢(shì)治療后前列腺患者體內(nèi)剩余雄激素受體的刺激源頭[12-13]。而將這些雄激素轉(zhuǎn)化為睪酮需要17β-HSD蛋白酶家族的參與，而此酶在前列腺組織及其癌細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)受到HSD17B5(也稱AKR1C3)的影響[14-15]。

阿比特龍為口服型CYP11和CYP17抑制劑，抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為DHEA以減少雄烯二醇和睪酮的產(chǎn)生[16]，使其不能還原為DHT，不能作用于雄激素受體，對(duì)前列腺癌細(xì)胞起到抑制的作用。具體通路參見(jiàn)圖1。

圖1 阿比特龍作用通路Fig.1 Action pathway of abiraterone

2 去勢(shì)抵抗性前列腺癌

去勢(shì)治療后的前列腺癌主要分為雄激素非依賴性前列腺癌(androgen independent prostate cancer，AIPC)、激素抵抗型前列腺癌(hormone resistant prostate cancer，HRPC)和去勢(shì)抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，依據(jù)歐洲泌尿協(xié)會(huì)的診斷指南:血清睪酮濃度達(dá)到去勢(shì)水平(<50 ng/dL)；2周內(nèi)連續(xù)3次PSA升高，且2次較PSA最低值升高50%；抗雄激素撤退后治療無(wú)效；內(nèi)分泌治療依然出現(xiàn)PSA升高或發(fā)生骨、其他臟器轉(zhuǎn)移。對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的研究較多，但是其機(jī)制核心始終是雄性激素受體，因此雄性激素受體的抑制一直是去勢(shì)治療后前列腺癌治療的重要靶點(diǎn)。

首先去勢(shì)治療后失效的主要原因在于，除睪丸外其他器官和組織也具有合成前列腺素的功能，例如腎上腺、腎周?chē)?、前列腺癌?xì)胞本身等。其次，ADT治療主要導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯，對(duì)于細(xì)胞凋亡只是在初始階段產(chǎn)生輕微的影響，但是體內(nèi)的前列腺癌細(xì)胞完全可以適應(yīng)體內(nèi)循環(huán)睪酮的去勢(shì)水平從而重新生長(zhǎng)繁殖。此外，體外研究表明ADT治療后重新生長(zhǎng)的癌細(xì)胞干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)增強(qiáng)且迅速寄居于腫瘤內(nèi)并在AR軸內(nèi)發(fā)生適應(yīng)性的改變[17]。人類(lèi)雄性激素受體是由X染色體上Xq11-12進(jìn)行編碼的，在沒(méi)有受到刺激時(shí)存在于細(xì)胞質(zhì)中，在接受刺激后與配體進(jìn)行結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中與雄激素反應(yīng)元件捆綁，隨即活化T細(xì)胞核因子3復(fù)原，并調(diào)節(jié)核心轉(zhuǎn)錄復(fù)合物[18]。在去勢(shì)治療后這些活化T細(xì)胞核因子可以進(jìn)行翻譯后修飾并且間接影響其他信號(hào)通路，例如蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、白介素6(interleukin- 6，IL-6)、白介素12(interleukin- 12，IL-12)等，進(jìn)一步放大了AR信號(hào)[19]，對(duì)于CRPC組織AKT等信號(hào)可抑制基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的促凋亡信號(hào)，在持續(xù)的AR信號(hào)刺激下PSA的表達(dá)不斷升高，導(dǎo)致癌細(xì)胞在去勢(shì)環(huán)境下繼續(xù)生存[20]。此外，AR mRNA和蛋白質(zhì)的過(guò)表達(dá)是由AR基因的擴(kuò)增引起，這也進(jìn)一步增加了前列腺癌細(xì)胞在去勢(shì)環(huán)境下的敏感性。同樣，敏感性的提高與AR配體結(jié)合域突變密切相關(guān)，這些突變使得AR的特異性識(shí)別降低，即可與其他甾體激素結(jié)合而活化[21]。上述機(jī)制中，對(duì)于AR過(guò)表達(dá)和獲得性功能突變以及共激活物/共阻遏物比例變化的治療可選用第一代抗雄激素激動(dòng)劑、拮抗劑轉(zhuǎn)換治療的方法，又稱為“抗雄激素撤退”療法。臨床研究表明20%～25%的CRPC患者經(jīng)過(guò)治療后血清PSA水平下降[22]。

研究顯示，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑的治療可以抑制90%以上的循環(huán)睪酮和DHT，但是前列腺內(nèi)的睪酮和DHT濃度只降低了60%～80%[23]。所以抑制雄性激素性腺外來(lái)源很重要。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑雖然能夠有效抑制循環(huán)睪酮達(dá)到去勢(shì)水平，但是腎上腺中雄激素前體細(xì)胞依然存在，這樣在ADT治療后血清中雄烯二酮、DHEA的水平只是被輕度抑制，殘留的前體細(xì)胞在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化成睪酮和DHT[24]。此外，在伴隨其他器官轉(zhuǎn)移的CRPC患者的轉(zhuǎn)移器官內(nèi)睪酮水平比原發(fā)性前列腺組織高4倍之多，足以刺激AR依賴基因的表達(dá)。所以，在去勢(shì)環(huán)境下前列腺癌細(xì)胞可以作出一系列適應(yīng)性反應(yīng)，很多研究顯示此種適應(yīng)性反應(yīng)可通過(guò)上調(diào)一些轉(zhuǎn)換酶的表達(dá)(例如SRD5a1、AKR1C3、CYP17A1等)增加腎上腺皮質(zhì)前體合成睪酮和DHT[25-27]。

目前，對(duì)于睪酮從頭合成途徑的概念還不是很清晰，一方面研究顯示，經(jīng)過(guò)去勢(shì)治療前列腺癌細(xì)胞內(nèi)CYP17表達(dá)的上調(diào)，即前列腺癌細(xì)胞可以在細(xì)胞內(nèi)部推動(dòng)膽固醇轉(zhuǎn)化為睪酮的整個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵酶變化[28]。另一方面研究顯示，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的CYP17并不足以完成自身合成睪酮的全過(guò)程，必須依賴于腎上腺前體細(xì)胞[29]。但是無(wú)論如何，有一種觀點(diǎn)是一致的，即CYP17表達(dá)或過(guò)表達(dá)的異常都將導(dǎo)致新的癌細(xì)胞生成并完成由膽固醇合成雄性激素的過(guò)程，這對(duì)于前列腺癌的治療有著重大的意義?？傊傲邢侔┘?xì)胞的生長(zhǎng)離不開(kāi)雄性激素的支持，二線激素治療藥物聯(lián)合酮康唑或阿比特龍是推向臨床的新方法，且具有一定的治療效果，也是對(duì)上述理論的進(jìn)一步支持。同時(shí)，由于CRPC患者具有更高的雄激素基線水平，所以對(duì)于二線激素治療有更高的敏感性，在治療同時(shí)監(jiān)測(cè)循環(huán)雄激素水平對(duì)于診治也具有一定的指導(dǎo)意義。

3 阿比特龍的藥理作用

酮康唑?qū)π奂に睾铣尚盘?hào)通路中的幾種酶類(lèi)具有抑制作用，但是其抑制活性為非選擇性抑制且活性較弱、耐受性差[30]。鹽酸阿比特龍，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿比特龍，抑制17 α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)，從而抑制雄激素的生物合成，在小鼠的藥代動(dòng)力學(xué)模型中其對(duì)于CYP17的抑制性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)酮康唑[31]。I期臨床實(shí)驗(yàn)表明[31]，鹽酸阿比特龍?jiān)谌?shì)環(huán)境下不僅可以很好地抑制睪酮水平而且具有很好的耐受性，也沒(méi)有出現(xiàn)像酮康唑一樣的毒性反應(yīng)。開(kāi)放、單中心、劑量遞增的臨床試驗(yàn)表明持續(xù)阿比特龍治療使50%～57%的患者血清PSA有所降低，且Ⅱ期臨床推薦治療劑量為1000 mg/d，在此劑量下可同時(shí)抑制糖皮質(zhì)激素和雄激素的合成[32]。在糖皮質(zhì)激素缺乏的情況下，鹽酸阿比特龍可引發(fā)血清生上腺皮質(zhì)激素釋放激素的代償性升高并可增加膽固醇向孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化率(不需要CYP17的參與)，后者可以作為AR受體激動(dòng)劑，也可以轉(zhuǎn)化為3α5α17羥基醇酮，最終通過(guò)門(mén)控通道轉(zhuǎn)化為DHT[33]。此外由于鹽皮質(zhì)激素是由黃體酮合成，在CYP17受抑制的情況下其產(chǎn)物是無(wú)生物活性的。因此在缺乏皮質(zhì)類(lèi)固醇替代療法的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿比特龍會(huì)促進(jìn)黃體酮的積累，從而推動(dòng)鹽皮質(zhì)激素的過(guò)度增加和水腫、高血壓、體液潴留等并發(fā)癥的發(fā)生[34]。臨床推薦應(yīng)用小劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素與阿比特龍配伍使用，從而抑制孕烯醇酮、黃體酮和鹽皮質(zhì)激素的積累。抑制鹽皮質(zhì)激素副作用也能更好地發(fā)揮其抗癌效果[35]。II期臨床表明，醋酸阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松可對(duì)58例多稀紫杉醇化療治療和復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性CRPC患者進(jìn)行治療，其中36%的患者血清PSA降低50%以上，對(duì)比酮康唑具有更好的治療效果[36]。

De Bono等[37]進(jìn)行的Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，試驗(yàn)對(duì)象為多稀紫杉醇化療后CPRC，治療藥物為強(qiáng)的松聯(lián)合阿比特龍對(duì)比強(qiáng)的松聯(lián)合安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用強(qiáng)的松聯(lián)合阿比特龍組的患者生存期中位數(shù)為14.8個(gè)月，而對(duì)照組的生存期中位數(shù)為10.9個(gè)月，減少了35%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且具有明顯的PSA降低和影像學(xué)的改變，此項(xiàng)研究于2011年4月獲得了FDA對(duì)于阿比特龍用于難治性CPRC的批準(zhǔn)。

4 阿比特龍的臨床效果

阿比特龍只批準(zhǔn)應(yīng)用于多稀紫杉醇化療難治性CPRC的治療，然而更好地了解其活性機(jī)制和耐受性不良反應(yīng)對(duì)于阿比特龍更廣泛的應(yīng)用于臨床至關(guān)重要。Ryan等[38]在COUAA-302研究中期分析數(shù)據(jù)顯示，此次研究將醋酸阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松對(duì)1088例轉(zhuǎn)移性未接受過(guò)化療治療的CPRC患者進(jìn)行治療，主要觀察指標(biāo)為總生存率和影像學(xué)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)在平均8個(gè)月的時(shí)間里，相對(duì)于對(duì)造組阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松減緩了癌癥的擴(kuò)散速度，將化療時(shí)間由16.8個(gè)月推遲到25.2個(gè)月，減少了患者對(duì)止痛藥物的需求，提高了生存率，改善了生活質(zhì)量。2012年12月FDA批準(zhǔn)其應(yīng)用于所有轉(zhuǎn)移性CPRC患者的治療。

綜上所述，單一的促腎上腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療對(duì)于促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡作用是不夠的，因此需要阿比特龍?jiān)诮M合療法中起到輔助治療的作用，一項(xiàng)研究對(duì)58例局部高危前列腺癌患者在行根治性前列腺切除術(shù)前進(jìn)行臨床試驗(yàn)，觀察組單獨(dú)應(yīng)用亮丙瑞林，實(shí)驗(yàn)組在前12周服用阿比特龍后12周亮丙瑞林聯(lián)合阿比特龍，觀察組34%的患者行根治性前列腺切除術(shù)，而對(duì)照組只有15%的患者行根治性前列腺切除術(shù)[39]。另一項(xiàng)研究表明促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合阿比特龍對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，病理顯示細(xì)胞凋亡比例更高(24% vs 8%)且腫瘤有縮小跡象[40]。另外還有很多臨床的案例也在研究阿比特龍誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡的臨床意義和如何提高其長(zhǎng)期治療的療效。2014年，北京醫(yī)院泌尿外科對(duì)3例未化療的伴游骨轉(zhuǎn)移的CPRC患者進(jìn)行了醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療，結(jié)果顯示，2例患者應(yīng)用藥物后，PSA水平出現(xiàn)較大程度下降，隨訪期間維持疾病無(wú)進(jìn)展，1例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展[41]。

5 阿比特龍的不良反應(yīng)

與酮康唑相比，阿比特龍的耐藥性良好，但是在Ⅲ期臨床中也出現(xiàn)了的相關(guān)不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)為繼發(fā)性鹽皮質(zhì)激素過(guò)多、體液潴留、水腫、高血壓、低血鉀等，其中水鈉潴留、低血鉀和高血壓是由于醋酸阿比特龍抑制 CYP17 導(dǎo)致 ACTH 和鹽皮質(zhì)激素分泌過(guò)多而引起，所以提示小劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)并行管理[42]。醋酸阿比特龍可以引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高。當(dāng)出現(xiàn)肝毒性的癥狀或體征時(shí)，需測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶，特別是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，中斷醋酸阿比特龍的治療，密切監(jiān)測(cè)肝功能。如果發(fā)生重度肝毒性，應(yīng)立即停用[43]。

綜上所述，醋酸阿比特龍不僅為多稀紫杉醇失敗的CRPC提供了一個(gè)有效的治療手段，更重要的是揭示了雄激素信號(hào)通路在CRPC的進(jìn)展中仍然發(fā)揮著重要作用的這一事實(shí)，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)治療CRPC的新藥提供了臨床基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Clinical progress of abiraterone in the treatment of metastatic prostatic cancer

REN Tong1, LIN Jin-bin2, DIAO Yong1Δ

(1.School of Biomedical Sciences, Hua Qiao University, Quanzhou 612021, China; 2.Jingyixingye Science and Technology Co., LTD.，Xiamen 361004, China)

Although androgen deprivation therapy can be used in the treatment of advanced and metastatic prostate cancer, but after an average of 36 months, it will develop into castration resistant prostate cancer(CRPC).The cytochrome P450 enzyme CYP17 is an essential step in androgen synthesis, so it could be a new critical therapeutic target in CRPC.In a phase III multicenter study, abiraterone in combination with prednisone improved median overall survival of men with CRPC by 3.9 months.The study found that prostaglandin receptor target spool multiple targets for treatment at the same time, whose clinical effect is obvious and could be used as a new method for treatment of prostate cancer.

testis; abiraterone; prostate cancer; CYP17

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.61

任桐，女，碩士，研究方向：抗腫瘤藥物，E-mail：740312053@qq.com；刁勇，通信作者，男，博士，教授，研究方向：抗腫瘤藥物，E-mail：diaoyong@hqu.edu.cn。

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