文 超,朱天民,代 宇,李紅亞,王超蘭,李 卉(成都中醫(yī)藥大學(xué)針推學(xué)院,四川成都610075)
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網(wǎng)絡(luò)成癮腦機(jī)制的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展
文超,朱天民,代宇,李紅亞,王超蘭,李卉
(成都中醫(yī)藥大學(xué)針推學(xué)院,四川成都610075)
[摘要]網(wǎng)絡(luò)成癮對(duì)青少年的身心發(fā)展、家庭和睦,以及社會(huì)的健康發(fā)展帶來(lái)了不小的危害。本文對(duì)網(wǎng)絡(luò)成癮的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單的綜述,主要介紹國(guó)內(nèi)外基于神經(jīng)影像學(xué)對(duì)網(wǎng)絡(luò)成癮腦機(jī)制方面的研究成果,以期對(duì)網(wǎng)絡(luò)成癮的研究提供幫助。
[關(guān)鍵詞]網(wǎng)絡(luò)成癮;腦機(jī)制;影像學(xué);綜述
2014年7月21日,中國(guó)互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)信息中心(CNNIC)發(fā)布的第34次《中國(guó)互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)發(fā)展?fàn)顩r統(tǒng)計(jì)報(bào)告》(以下簡(jiǎn)稱《報(bào)告》)顯示,截至2014年6月,中國(guó)網(wǎng)民達(dá)6.32億,互聯(lián)網(wǎng)普及率達(dá)46.9%[1]。大學(xué)生占我國(guó)網(wǎng)絡(luò)用戶的50%以上,總?cè)藬?shù)達(dá)3.2億,是網(wǎng)絡(luò)成癮(以下簡(jiǎn)稱網(wǎng)癮)最大的潛在危險(xiǎn)人群。互聯(lián)網(wǎng)在方便大學(xué)生搜尋信息的同時(shí),也不可避免帶來(lái)了一種新的社會(huì)問題[2-3]——網(wǎng)癮。網(wǎng)癮問題正成為一個(gè)世界性的難題,已經(jīng)引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。最新抽樣調(diào)查的1 426名大學(xué)生中,119名符合網(wǎng)癮診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生率為8.35%;有183名為網(wǎng)癮傾向者,占12.83%,且男生的網(wǎng)癮人數(shù)比女生高出2.81倍[4]。因此,本文主要介紹網(wǎng)癮的神經(jīng)影像學(xué)研究成果,以期為網(wǎng)癮的治療提供幫助。
網(wǎng)癮,或稱網(wǎng)癮綜合征,這一概念最早由美國(guó)著名精神病研究專家伊凡·戈登伯格(Ivan Goldberg)在1994年提出[5]。1996年美國(guó)匹茲堡大學(xué)心理學(xué)教授Young[6]的研究證實(shí)了網(wǎng)癮現(xiàn)象的存在,她認(rèn)為病理性賭博的狀態(tài)與網(wǎng)癮最相似,故將它定義為:一種沒有成癮物質(zhì)作用下的沖動(dòng)控制障礙。1997年,美國(guó)心理學(xué)會(huì)正式承認(rèn)了“網(wǎng)癮”的學(xué)術(shù)研究?jī)r(jià)值。Young[7]認(rèn)為網(wǎng)癮主要包括網(wǎng)絡(luò)色情成癮、網(wǎng)絡(luò)關(guān)系成癮、網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)迫行為、信息收集成癮和網(wǎng)絡(luò)游戲成癮5種類型。其中,網(wǎng)絡(luò)游戲成癮是網(wǎng)癮最常見的方式[8]。2001年,Davis提出成癮這一概念是與有物質(zhì)基礎(chǔ)的藥物成癮相關(guān),而只有心理上依賴且缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)的網(wǎng)癮,不適用這一概念。因此Davis主張使用“病理性網(wǎng)絡(luò)使用(pathological internet use,PIU)”的術(shù)語(yǔ)。此定義也得到多位學(xué)者的支持。
網(wǎng)癮作為一種新出現(xiàn)的心理和行為障礙,目前仍無(wú)完整、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)外使用最多的是Young根據(jù)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-IV,1995)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],共8項(xiàng),只要滿足其中5項(xiàng)即可判定為網(wǎng)癮[現(xiàn)該手冊(cè)已更新第五版,即《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-V,2013)]。Davis編制的在線認(rèn)知量表(DOCS)包含安全感、沖動(dòng)性、社會(huì)化、壓力應(yīng)對(duì)、孤獨(dú)-現(xiàn)實(shí)5個(gè)項(xiàng)目,共36道題目,評(píng)分超過(guò)100以上即可診斷為網(wǎng)癮[10]。Ko等[11]提出“大學(xué)生網(wǎng)癮診斷標(biāo)準(zhǔn)”,包含:專注、沖動(dòng)、渴求、耐受、戒斷、控制力減弱、過(guò)多的時(shí)間與精力花費(fèi)在網(wǎng)絡(luò)上、決策和社會(huì)功能受損8項(xiàng)癥狀,當(dāng)出現(xiàn)6個(gè)或6個(gè)以上癥狀可診斷為網(wǎng)癮。國(guó)內(nèi)也有許多學(xué)者,在參考國(guó)外量表的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國(guó)網(wǎng)癮者以青少年為主的實(shí)際情況編訂了網(wǎng)癮診斷標(biāo)準(zhǔn)。例如我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)陳淑惠于1999年編訂的《中文網(wǎng)絡(luò)成癮量表》就具有良好的信度和效度;陶宏開[12]將網(wǎng)癮分成了10個(gè)等級(jí),在這10個(gè)等級(jí)中,5級(jí)以上是網(wǎng)癮,8級(jí)以上是程度嚴(yán)重的網(wǎng)癮;2008年11 月8日,由北京軍區(qū)總醫(yī)院陶然等[13]牽頭編訂的《網(wǎng)絡(luò)成癮臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》通過(guò)了國(guó)內(nèi)外專家的鑒定,還將網(wǎng)癮與網(wǎng)絡(luò)過(guò)度使用進(jìn)行了區(qū)分。但現(xiàn)有量表并未嚴(yán)格按照心理測(cè)量學(xué)程序編制,也沒有科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭澖缰担?4]。因此,對(duì)網(wǎng)癮的診斷標(biāo)準(zhǔn)還需在之前的基礎(chǔ)上綜合各個(gè)學(xué)科進(jìn)行更加科學(xué)詳細(xì)的劃分。
網(wǎng)癮屬行為醫(yī)學(xué)范疇,性質(zhì)上屬技術(shù)性成癮。以往,由于技術(shù)手段的限制,對(duì)于網(wǎng)癮的研究多集中在宏觀層面,如心理、人格特征、社會(huì)環(huán)境因素等。其致病機(jī)制也多從這些方面提出,例如美國(guó)心理學(xué)家Young 1997年提出的“ACE模型”、加拿大學(xué)者Davis提出“認(rèn)知-行為模型”等[15]。這些雖可解釋網(wǎng)癮的心理學(xué)特征,但有一定的局限性。近年來(lái),隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,尤其是神經(jīng)影像學(xué)等檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,包括PET、fMRI、DTI、事件相關(guān)電位(ERP)等,為觀察大腦的功能情況提供了有效手段,可無(wú)創(chuàng)地觀察大腦的結(jié)構(gòu)、功能和葡萄糖代謝等情況,使我們對(duì)網(wǎng)癮腦機(jī)制有更加深刻的認(rèn)識(shí),從而進(jìn)一步闡明網(wǎng)癮的神經(jīng)生物學(xué)理論。
3.1 PET研究進(jìn)展PET是較早進(jìn)行腦功能成像的重要技術(shù),是功能影像技術(shù)的代表。它通過(guò)使用放射性核素,標(biāo)記核酸、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶、基因探針等生物分子,直接顯示體內(nèi)不同生物過(guò)程和疾病的分子機(jī)制,在腦功能研究中具有獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。PET顯像在分析成癮者大腦的結(jié)構(gòu)和活動(dòng)的影像,以及解釋成癮現(xiàn)象如何影響和調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)方面具有重要的價(jià)值。Tian等[16]在靜息狀態(tài)下使用C-11-NMSP和F-18-FDG的PET成像方法,通過(guò)與健康對(duì)照組比較,觀察到網(wǎng)絡(luò)游戲障礙者的前額葉、顳葉和邊緣系統(tǒng)中的葡萄糖代謝顯著減少,紋狀體中也發(fā)現(xiàn)與成癮時(shí)間呈正相關(guān)D2受體的失調(diào);首次表明D2受體在紋狀體中的低水平與前額皮質(zhì)中葡萄糖代謝減少顯著相關(guān),前額皮質(zhì)的D2受體和5-HT 2A受體介導(dǎo)的失調(diào)可能構(gòu)成了網(wǎng)絡(luò)游戲障礙者的控制和強(qiáng)迫行為損失機(jī)制。Kim等[17]的研究也表明,網(wǎng)癮個(gè)體的紋狀體包括雙邊背側(cè)尾狀核和右殼核區(qū)的多巴胺D2受體的可用性水平降低。以上發(fā)現(xiàn)有助于網(wǎng)癮神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的理解。
3.2 ERP研究進(jìn)展ERP即與特異性事件相關(guān)聯(lián)的電活動(dòng),是指外加的一種特定刺激作用于腦的某一部位或感覺系統(tǒng),在給予刺激或撤銷刺激時(shí),引起的腦區(qū)電位變化。目前研究[18]表明,過(guò)度游戲者與沖動(dòng)控制和物質(zhì)使用障礙者的行為和電生理學(xué)相似。他們可能會(huì)對(duì)游戲的消極后果不太敏感,因此繼續(xù)他們的行為,這表明了網(wǎng)癮患者低下的錯(cuò)誤處理能力。Dong等[19]在color-word stroop任務(wù)下,調(diào)查了網(wǎng)癮男大學(xué)生的執(zhí)行控制能力,并記錄ERP,行為結(jié)果表明,在條件不一致的情況下,網(wǎng)癮大學(xué)生較健康者的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)誤差多。而ERP結(jié)果則顯示,網(wǎng)癮者的內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)(MFN)偏轉(zhuǎn)減少。綜合行為表現(xiàn)和ERP的研究結(jié)果表明,網(wǎng)癮者的執(zhí)行控制能力受損。而Zhenhe等[20]通過(guò)對(duì)埃里克森側(cè)翼任務(wù)下錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波(ERN)的研究得出,網(wǎng)癮組的總誤差率比對(duì)照組高(P<0.01),且總錯(cuò)誤反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間更短,這與Dong等[19]的研究結(jié)果一致。而對(duì)GO/NO-GO任務(wù)中的ERP研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,網(wǎng)癮組表現(xiàn)出較低的NOGO-N2振幅期間、較高的P3的波幅,以及更長(zhǎng)的P3峰潛伏期。而網(wǎng)癮組在矛盾檢出時(shí)的腦電水平低于正常組,故完成同樣的抑制反應(yīng)時(shí)網(wǎng)癮患者必須付出更多的認(rèn)知控制。另外,網(wǎng)癮患者的信息處理效率和認(rèn)知控制能力均低于正常對(duì)照組[21]。許漢云等[22]采用經(jīng)典的基因拷貝數(shù)變異(CNV)實(shí)驗(yàn)?zāi)J?,記?0例青少年的CNV波形,其中網(wǎng)絡(luò)游戲成癮組和正常對(duì)照組各15例,結(jié)果發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)游戲成癮組的CNV波形欠規(guī)則,與正常對(duì)照組進(jìn)行比較,CNV潛伏期A點(diǎn)延遲(P<0.05),CNV平均波幅和命令后伴隨負(fù)電位(PINV)平均波幅均顯著降低(P<0.05)。此結(jié)論為網(wǎng)絡(luò)游戲成癮青少年的發(fā)病機(jī)制提供一些線索??山Y(jié)合fMRI及分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步分析。
3.3 MRI研究進(jìn)展
3.3.1 DTI進(jìn)展DTI是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法,是MRI的特殊形式。如果說(shuō)MRI是追蹤水分子中的氫原子,那么DTI便是依據(jù)水分子移動(dòng)方向制圖。Dong等[23]利用DTI評(píng)估網(wǎng)絡(luò)游戲成癮者的白質(zhì)完整性,發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,網(wǎng)絡(luò)游戲成癮患者在丘腦和左側(cè)后扣帶回皮質(zhì)(PCC)的FA值較高,丘腦的FA值與網(wǎng)絡(luò)成癮程度呈正相關(guān)。他們認(rèn)為網(wǎng)絡(luò)游戲成癮患者FA值增加的區(qū)域,可能是網(wǎng)絡(luò)游戲成癮的一個(gè)預(yù)先存在的脆弱性因素,或可能出現(xiàn)的繼發(fā)性網(wǎng)絡(luò)游戲成癮,也可能是一個(gè)過(guò)度網(wǎng)絡(luò)游戲的直接結(jié)果。而Lin等[24]通過(guò)基于白質(zhì)骨架的空間統(tǒng)計(jì)分析(TBSS)的方法表明,網(wǎng)癮患者的眶額葉白質(zhì)、胼胝體、扣帶、下額枕束、放射冠、內(nèi)囊和外囊的FA值顯著降低,而且整個(gè)大腦沒有FA值較高的區(qū)域。胼胝體的左側(cè)膝部FA值與兒童焦慮性情緒障礙,以及左外囊的FA值與Young的網(wǎng)癮量表之間存在顯著的負(fù)相關(guān),由此提出白質(zhì)的完整性可能成為一種潛在的治療網(wǎng)癮的新目標(biāo)。Yuan等[25]則從網(wǎng)癮對(duì)主要神經(jīng)纖維通路的微觀結(jié)構(gòu)完整性的影響入手,使用VBM技術(shù)研究了網(wǎng)癮青少年的腦形態(tài),使用DTI方法研究了白質(zhì)FA值的變化。VBM結(jié)果表明右側(cè)前額葉背外側(cè)回(DLPFC)、左側(cè)前扣帶回(RACC)和右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)(SMA)的灰質(zhì)體積減少。而DTI分析顯示FA值在左側(cè)內(nèi)囊后肢(PLIC)白質(zhì)中增強(qiáng),在右側(cè)海馬旁回(PHG)的白質(zhì)中降低。總結(jié)發(fā)現(xiàn),DLPFC、RACC和SMA的灰質(zhì)體積,以及PLIC白質(zhì)FA值的變化與網(wǎng)癮青少年的成癮時(shí)間顯著相關(guān),認(rèn)為長(zhǎng)期的網(wǎng)癮會(huì)導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的改變,這使人們對(duì)于網(wǎng)癮的危害有了更加清晰的認(rèn)識(shí)。以上研究均認(rèn)為FA值可作為評(píng)估網(wǎng)癮的重要生物學(xué)指標(biāo),也得到了一定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。但FA值的變化及其變化區(qū)域卻存在一定矛盾,這有可能與被試者數(shù)量較少、網(wǎng)癮程度和統(tǒng)計(jì)觀察方法相關(guān),有待進(jìn)一步的研究確認(rèn)。
3.3.2 fMRI進(jìn)展通常人們所了解的fMRI是基于BOLD效應(yīng)的fMRI,目前的應(yīng)用也最為廣泛。BOLD-fMRI是通過(guò)研究腦血氧水平變化分析腦功能的產(chǎn)生方式、位置及作用效果,反映人腦在執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)或受到某種刺激時(shí)大腦皮層功能區(qū)的激活情況。BOLD-fMRI能識(shí)別成癮者渴求時(shí)的特定腦區(qū),以及判定激活程度[26]。Ding等[27]在GO/NO-GO任務(wù)下使用3.0 T MRI掃描儀檢查17例網(wǎng)癮少年和17例健康者,并結(jié)合Barratt沖動(dòng)量表(BIS)-11來(lái)評(píng)估沖動(dòng)行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組在GO/NO-GO任務(wù)下沒有不同的行為表現(xiàn)。但影像顯示網(wǎng)癮組左上額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)前扣帶皮層,右上、左額中回,頂下小葉,左側(cè)中央前回,左側(cè)楔葉、楔前葉在GO/NO-GO測(cè)試下明顯活躍,而在雙側(cè)顳中回、雙側(cè)顳上回、右頂葉則明顯減退,且網(wǎng)癮者左上的內(nèi)側(cè)前額葉的激活與BIS-11和網(wǎng)癮量表(CIAS)的總分相關(guān)。因此,他們認(rèn)為前額葉皮層可能參與電路調(diào)節(jié)沖動(dòng),而其功能受損可能與網(wǎng)癮青少年的高沖動(dòng)相關(guān)。Li等[28]運(yùn)用動(dòng)態(tài)因果模型(DCM)把反應(yīng)抑制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的有效連接量化。結(jié)果,在健康受試者中額葉基底神經(jīng)節(jié)間接通路被反應(yīng)抑制占用,而在網(wǎng)癮患者中沒有發(fā)現(xiàn)任何對(duì)等的有效連接。這表明網(wǎng)癮患者沒有抑制不必要的行動(dòng)(如上網(wǎng))。網(wǎng)癮患者完成決策任務(wù)時(shí)需要付出更多的認(rèn)知活動(dòng),他們對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性增高,對(duì)懲罰的敏感性降低,更傾向于獲得即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)而忽視長(zhǎng)期的嚴(yán)重負(fù)面結(jié)果,這表明網(wǎng)癮患者認(rèn)知靈活性的受損。這也可解釋為什么網(wǎng)癮患者注意到他們行為的嚴(yán)重消極后果后依然繼續(xù)沉迷網(wǎng)絡(luò)[29-32]。
杜萬(wàn)萍等[33]發(fā)現(xiàn)在觀看網(wǎng)絡(luò)游戲錄像時(shí),網(wǎng)癮組較正常對(duì)照受試者激活增強(qiáng)的腦區(qū)有右側(cè)頂上小葉、右側(cè)顳葉腦島、右側(cè)頂葉楔前葉、右側(cè)扣帶回和右側(cè)顳上回。說(shuō)明網(wǎng)癮者存在腦功能異常和右側(cè)大腦偏側(cè)化激活現(xiàn)象。Qi等[34]則使用偽連續(xù)的ASL灌注fMRI來(lái)比較網(wǎng)癮患者和正常青少年之間的腦血流量來(lái)衡量網(wǎng)絡(luò)游戲成癮對(duì)靜息腦功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,網(wǎng)絡(luò)游戲成癮的青少年表現(xiàn)出顯著高的全腦血流量在左顳葉和梭狀回、左海馬旁回和杏仁核、右內(nèi)側(cè)額葉和前扣帶皮層、左側(cè)島葉、右側(cè)島葉、右側(cè)顳中回、右側(cè)中央前回、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、左扣帶回、右下頂葉。而在左顳中回、左枕中回和右扣帶回的腦血流量則較低。這一結(jié)果支持了網(wǎng)絡(luò)游戲成癮是一種與其他成癮性疾病有著相似的生物學(xué)異常的假設(shè)。
而ReHo方法是一種新的靜息腦功能數(shù)據(jù)處理的方法。ReHo值反映的是某些區(qū)域BOLD信號(hào)的時(shí)間同步性,而不是信號(hào)的強(qiáng)度,可以通過(guò)ReHo值的高低反映腦區(qū)的活動(dòng)性。杜萬(wàn)萍等[35]采用ReHo分析方法,對(duì)19例網(wǎng)癮青少年和19例健康者行fMRI,比較2組平均腦ReHo圖的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn),網(wǎng)癮組ReHo值升高區(qū)域主要集中在小腦、腦干、扣帶回(右側(cè))、雙側(cè)海馬旁回、右側(cè)額葉(直回、額中回及額下回)、左側(cè)額上回、左側(cè)楔前葉、右側(cè)中央后回、右側(cè)枕中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)顳上回及顳中回;ReHo降低的區(qū)域僅表現(xiàn)在左側(cè)頂葉的楔前葉。秦玲娣等[36]發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下,與正常組比較,網(wǎng)癮組的右側(cè)海馬旁回、右側(cè)舌回、左側(cè)腦島、右側(cè)中央后回和左側(cè)頂下小葉等腦區(qū)ReHo降低。盡管兩研究間存在一定的出入,但均表明網(wǎng)癮青少年局域一致性存在異常,此方面研究可作為今后的一個(gè)研究方向,為網(wǎng)癮的發(fā)病機(jī)制提供新的依據(jù)。
大學(xué)生網(wǎng)癮問題的研究已得到我國(guó)醫(yī)學(xué)和心理學(xué)界的重視,積累了主要基于診斷量表的網(wǎng)癮檢出率的數(shù)據(jù)(5.3%~23.6%),但報(bào)道數(shù)據(jù)相差較大,根本原因是仍缺少腦神經(jīng)生物學(xué)的機(jī)制研究[2]。綜上所述,隨著神經(jīng)影像等檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床運(yùn)用,人們對(duì)于網(wǎng)癮腦機(jī)制方面的研究也越來(lái)越多,也提出了腦內(nèi)“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”等的成癮機(jī)制的研究成果。但這些成果仍不足以對(duì)網(wǎng)癮的發(fā)生機(jī)制作出詳細(xì)而準(zhǔn)確的解釋。而對(duì)網(wǎng)癮診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善也需結(jié)合腦機(jī)制方面的研究。因此,在未來(lái)腦機(jī)制的研究中,不但需要充分利用各種神經(jīng)影像學(xué)的檢測(cè)手段,還需要將各種檢測(cè)手段和分析方法充分結(jié)合,如fMRI與DTI分析相結(jié)合、fMRI與ERP相結(jié)合、神經(jīng)成像與行為試驗(yàn)方法相結(jié)合等。而隨著手機(jī)的普及,手機(jī)成癮也逐漸成為一種新的趨勢(shì)?!秷?bào)告》顯示,截至2014年6月,手機(jī)使用率達(dá)83.4%,是目前我國(guó)的第一大上網(wǎng)終端設(shè)備,手機(jī)網(wǎng)民規(guī)模5.27億[1]。盡管對(duì)于手機(jī)成癮和網(wǎng)癮之間的關(guān)系和區(qū)別尚無(wú)專門研究,但是2種行為之間卻有著極大的相似性。所以,對(duì)于網(wǎng)癮問題的解決,定會(huì)對(duì)手機(jī)成癮的預(yù)防和治療起到積極的作用。
[參考文獻(xiàn)]
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收稿日期(2015-05-25)
[通信作者]朱天民,E-mail:tmzhu@hotmail.com。
DOI:10.3969/j.issn.1672-0512.2016.03.046