沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽二線治療晚期軟組織肉瘤的臨床觀察

趙月　郭亞萍　任紅

對于全身麻醉患者來說，進(jìn)行右美托咪臨床應(yīng)用之后，患者的意識在應(yīng)用之前是清醒的，在應(yīng)用之后會對患者血流動力學(xué)情況產(chǎn)生比較大的影響。這是因此在應(yīng)用麻醉藥物之后，可以對患者起到比較顯著的血管舒張作用，另外也和右美托咪定藥物作用后產(chǎn)生的協(xié)同作用村存在一定關(guān)系。相關(guān)研究結(jié)果表明，當(dāng)患者血流動力學(xué)情況得到改善之后，患者臨床病死率也會出現(xiàn)明顯的降低趨勢［8，9］。本文主要選擇阿托品藥物、艾司洛爾藥物、麻黃堿藥物、尼卡地平等對術(shù)中出現(xiàn)的心動過緩、心動過速、低血壓、高血壓等對癥處理，以對血流動力學(xué)穩(wěn)定進(jìn)行維持。結(jié)果示，2組在尼卡地平、艾司洛爾應(yīng)用上無差異，觀察組麻黃堿用量較對照組高，且多在止血帶充氣和右美托咪定負(fù)荷量時應(yīng)用，可能與給予的右美托咪定有較大的負(fù)荷量相關(guān)［10，11］。

綜上，針對下肢手術(shù)應(yīng)用止血帶的患者，右美托咪定對止血帶引發(fā)的血流動力學(xué)異?？捎行Э刂?，對保障手術(shù)的成功實施意義重大。

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沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽二線治療晚期軟組織肉瘤的臨床觀察

趙月郭亞萍任紅

【摘要】目的研究沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽治療晚期軟組織肉瘤的效果及毒副作用。方法應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽二線治療21例晚期軟組織肉瘤，觀察療效及安全性。結(jié)果臨床完全緩解1例(4.7%)，獲部分緩解7例(33.3%)，疾病穩(wěn)定8例(38.0%)，疾病進(jìn)展5例(23.8%)。總有效率(RR)為38.0%，疾病控制率(DCR)為76.1%。其中常見的不良反應(yīng)有:骨髓抑制、消化道反應(yīng)及頭暈、嗜睡、乏力，無化療相關(guān)死亡。結(jié)論沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽治療晚期軟組織肉瘤安全有效。

【關(guān)鍵詞】沙利度胺;吉西他濱;多西他賽;軟組織肉瘤

收稿日期:( 2015－03－10) ( 2015－03－10)

【中圖分類號】R 730.266

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2015)18－2802－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.18.028

作者單位: 066000河北省秦皇島市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

軟組織肉瘤是一類結(jié)締組織來源的惡性腫瘤，包括結(jié)締組織、皮下組織、肌肉、肌腱、血管以及空腔器官的支柱基質(zhì)成分等。軟組織肉瘤的細(xì)胞來源為原始間充質(zhì)干細(xì)胞，因此，可生長于機(jī)體的多個不同部位。早期發(fā)現(xiàn)，可以手術(shù)治療，但總體治療效果并不理想，大多數(shù)患者在術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約10%的患者在初診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，80%在起病后2～3年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］。晚期軟組織肉瘤化療有效的藥物包括異環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、鉑類等等。迄今為止，ADM±IFO(AI)仍是公認(rèn)的一線化療方案［2］，二線化療沒有

標(biāo)準(zhǔn)方案。一項Ⅱ期臨床研究顯示，單藥多西他賽作為二線方案治療進(jìn)展期軟組織肉瘤，其有效率為17%［3］。而吉西他濱單藥作用于軟組織肉瘤也顯示出了一定的抗腫瘤作用［4］。近年來，吉西他濱聯(lián)合多西他賽是目前應(yīng)用較多的二線化療方案。而沙利度胺是一種抗血管生成和具有免疫調(diào)節(jié)作用的口服制劑，近年來發(fā)現(xiàn)，其在多種實體腫瘤的應(yīng)用中顯示出良好的抗腫瘤作用［2，3］。本文研究采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱和多西他賽的治療方案，對21例晚期軟組織肉瘤患者進(jìn)行了抗腫瘤治療，并觀察了此化療方案的療效和藥物毒副反應(yīng)，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2012年4月至2015年1月在我院診治的21例晚期軟組織肉瘤患者的臨床資料，其中男12例，女9例;年齡22～67歲，中位年齡46歲;病理類型:滑膜肉瘤5例(23.8%)，脂肪肉瘤2例(9.5%)，軟骨肉瘤4例(19.0%)，惡性纖維組織細(xì)胞瘤6例(28.5%)，平滑肌肉瘤4例(19.0%)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均為組織學(xué)、臨床和(或)影像學(xué)證實的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或不可切除的軟組織肉瘤;(2)肝功能、腎功能、血常規(guī)及心功能檢測基本正常，無嚴(yán)重合并癥;(3)應(yīng)用異環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑方案為主的一線化療失敗;(4)有臨床檢測可測量的病灶;(5)X線經(jīng)胸片、骨掃描以及肝臟彩超等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(6)病例進(jìn)行KPS評分≥70分，預(yù)計患者生存期≥3個月。

孫叔寶：今年是中國改革開放四十周年，四十年前始于安徽鳳陽小崗村的聯(lián)產(chǎn)承包責(zé)任制，拉開了中國改革開放的序幕。四十年后的今天，使我們倍感自豪和欣慰的是，我們同中國億萬農(nóng)民一起，一舉解決了中國十多億人的溫飽問題。進(jìn)而將中國發(fā)展成為全球第一農(nóng)藥生產(chǎn)大國，農(nóng)藥產(chǎn)品供給市場極大豐富，為農(nóng)業(yè)增產(chǎn)、農(nóng)民增收作出了積極貢獻(xiàn)。

1.2治療方法化療方案為沙利度胺聯(lián)合吉西他濱與多西他賽:沙利度胺100 mg，每晚頓服，1次/d，若沒有明顯不良反應(yīng)，1周后增量，每3天增50 mg，直至到200 mg后維持治療。吉西他濱900 mg/m2，第1、8天，靜脈輸注;多西他賽75 mg/m2，第8天，靜脈輸注。21 d為1個周期。如果患者接受過放療，吉西他濱劑量減為675 mg/m2，第1、8天。化療前常規(guī)給予5－HT3受體拮抗劑止吐，進(jìn)行多西他賽化療之前應(yīng)用地塞米松預(yù)處理，出現(xiàn)骨髓抑制則給予對癥、支持治療?；熗瓿?周期后進(jìn)行療效評定。出現(xiàn)下述情況之一時即停止化療:(1)疾病進(jìn)展;(2)已不能取得臨床獲益;(3)不能耐受化療不良反應(yīng);(4)患者拒絕繼續(xù)化療。

1.3臨床化療療效和毒副反應(yīng)評估腫瘤的臨床療效評價參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)(WHO的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行。按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression of disease，PD)，以CR + PR計算為總有效率(RR)，以CR + PR + SD計算為疾病控制率(DCR)。急性和亞急性不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(CTC 3.0)評定［5］。

1.4隨訪情況治療后隨訪3～36個月，隨訪時間截止于2015年3個月，中位隨訪時間為18.4個月，其中1例患者于隨訪治療期間死亡，隨訪率為100%。無進(jìn)展生存時間(progression free survival，PFS)為從腫瘤化療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，采用Kaplan－Meier法進(jìn)行生存分析。

2　結(jié)果

2.1治療效果全部21例患者均接受至少個4個周期化療，中位化療周期數(shù)為5.6個周期。均可評價療效。獲CR 1例(4.7%)，獲PR 7例(33.3%)，SD8例(38.0%)，PD5例(23.8%)。RR為38.0%，DCR為76.1%。21例患者的中位總生存時間為14個月，中位無進(jìn)展生存時間為3.05個月。本研究觀察到1例惡性纖維組織細(xì)胞肉瘤術(shù)后右肺轉(zhuǎn)移的患者，一線IFO + EPI化療失敗，經(jīng)過6個周期沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽化療后，肺轉(zhuǎn)移病灶完全緩解。見圖1、2。

圖1　沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽化療后21例晚期軟組織肉瘤患者的PFS曲線

圖2　患者，男，52歲，典型病例惡性纖維組織細(xì)胞瘤右肺轉(zhuǎn)移瘤化療后完全緩解

2.2不良反應(yīng)全組無治療相關(guān)死亡，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制及口服沙利度胺引起的不適。本組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少20例(95.2%)，經(jīng)GCSF治

療后恢復(fù)。沙利度胺引起的疲乏、嗜睡、頭暈18例(85.7%)，便秘、惡心19例(90.4%)，肝功能損害9 例(42.8%)。2例患者由于出現(xiàn)嚴(yán)重的嗜睡、頭暈，4個周期后放棄口服沙利度胺治療?；颊呔墟i骨下靜脈置管術(shù)或PICC，因此，化療期間全組病例無明顯靜脈炎發(fā)生。見表1。

表1　沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽治療晚期軟組織肉瘤的毒副反應(yīng)　　例

3　討論

以往二十多年的臨床實踐中，隨著腫瘤聯(lián)合治療原則的推廣，軟組織肉瘤患者的生存率以及生活質(zhì)量得到了顯著的提升［6］。在晚期軟組織肉瘤的治療中，化療是重要的治療方法，近些年隨著對聯(lián)合化療的深入研究，一些化療方案顯示出良好的疾病有效率與控制率。有研究證實，由于多西他賽和吉西他濱產(chǎn)生的藥物的互補作用，對于軟組織肉瘤的治療，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有增效作用［7］。

Leu等［8］評估了35例軟組織肉瘤患者的化療效果，同時觀察研究了不同方式的吉西他濱聯(lián)合多西他賽處理人SAOS－2肉瘤細(xì)胞和人MCF－7乳腺癌細(xì)胞的腫瘤抑制效果，研究結(jié)果證實，應(yīng)用吉西他濱后再加入多西他賽對腫瘤細(xì)胞的抑制作用比先應(yīng)用多西他賽然后加入吉西他濱的方式更為顯著。因此，本研究方案設(shè)計為第1天、第8天應(yīng)用吉西他濱，第8天應(yīng)用多西他賽。Maki等［9］研究報道了應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療方案，轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的化療總有效率為17%，而Bay等［10］研究報道應(yīng)用該方案治療的中位總生存期為12個月，而本研究的化療總有效率為38%，中位總生存期為14個月，療效優(yōu)于文獻(xiàn)報道，可能與本研究聯(lián)合沙利度胺抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

在20世紀(jì)50年代，作為鎮(zhèn)靜藥沙利度胺已廣泛用于失眠及緩解妊娠反應(yīng)的治療，后因產(chǎn)生了嚴(yán)重致畸的副作用而退出了藥品市場，但近年來的臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了沙利度胺抑制惡性腫瘤的新作用。相關(guān)研究證實，沙利度胺可以通過抑制血管生成發(fā)揮腫瘤抑制作用，如可強烈抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維因子(bFGF)支持的血管生成作用，并可降低肉芽組織中新生血管的密度［11，12］。血管生成在腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與腫瘤血管生成密切相關(guān)。沙利度胺通過影響血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)改變腫瘤組織的微環(huán)境，抑制腫瘤組織VEGF和bFGF水平，從而抑制了腫瘤新生血管生成［13，14］。

基于以上原理，本研究設(shè)計為沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽治療晚期軟組織肉瘤。結(jié)果表明三藥聯(lián)合在總有效率及中位總生存數(shù)據(jù)上優(yōu)于文獻(xiàn)報道。以上研究結(jié)果提示，沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及多西他賽的治療方案是處理進(jìn)展期軟組織肉瘤的有效的二線化療方案，且毒副作用容易耐受，可以作為晚期軟組織肉瘤綜合治療的有效方法之一。

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