冠心病再灌注治療后的若干問題及中醫(yī)藥干預(yù)對策

李俊平，郭麗麗，陳　中，陳恒文，王　階

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京 100053)

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·綜述與進(jìn)展·

冠心病再灌注治療后的若干問題及中醫(yī)藥干預(yù)對策

李俊平，郭麗麗，陳中，陳恒文，王階

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京 100053)

摘要：冠心病血運(yùn)重建治療雖然解決了冠狀動(dòng)脈狹窄的近期問題，但并不是一勞永逸，血運(yùn)重建后近期出現(xiàn)的無復(fù)流等再灌注損傷及遠(yuǎn)期的再狹窄問題仍然是制約臨床療效的瓶頸。血運(yùn)重建后病人的心絞痛癥狀依然存在，生命質(zhì)量依然不高，解決這些問題成為臨床醫(yī)生的重大難題。中醫(yī)的辨證論治及中藥的多靶點(diǎn)多通道干預(yù)優(yōu)勢，為如何更好地解決這一臨床難題提供了良好的對策。

關(guān)鍵詞：冠心病；再灌注治療；中醫(yī)干預(yù)對策；胸痹

溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療(PCI)、冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)是冠心病再灌注治療的三大手段。其中PCI 因痛苦小、風(fēng)險(xiǎn)小、操作便捷、微創(chuàng)及恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)已成為現(xiàn)代冠心病血運(yùn)重建的主要方式。我國在1984年完成第一例PCI，此后該技術(shù)蓬勃發(fā)展，2001年完成了16 345例，成功率97%，全年的例數(shù)超過了過去15年的總和[1]。2013年我國PCI的病例數(shù)超過40萬例，位居世界第二[2]。但是該治療只是一種局部治療手段，并不能終止動(dòng)脈粥樣硬化這一冠心病的病理基礎(chǔ)的進(jìn)程，諸多病人在血運(yùn)重建后依然有胸悶、胸痛等心絞痛癥狀，本研究就可能的原因及中醫(yī)藥治療對策作一綜述。

1再灌注治療后存在的問題

1.1無復(fù)流現(xiàn)象所謂無復(fù)流現(xiàn)象是指在PCI術(shù)中罪犯血管已經(jīng)再通，心肌組織無灌注或灌注不良，即為無復(fù)流現(xiàn)象[3]，其確切機(jī)制不太明了。無復(fù)流臨床可表現(xiàn)為病人胸痛不緩解甚至加劇、心電圖ST段無明顯回降甚至再次抬高，一些心肌梗死病人發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象后更容易發(fā)生充血性心力衰竭、心律失常和心源性猝死[4]，增加病人的再住院率和再梗死率。近幾年研究均發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率約為7.91%[5]，回觀PCI的操作過程本身對冠脈就是一種傷害，如球囊擴(kuò)張過程中造成血管內(nèi)膜損傷引起生長因子釋放，加上血小板激活、白細(xì)胞黏附與破裂的粥樣斑塊等引起炎癥反應(yīng)，形成附壁血栓，造成微血管栓塞和痙攣進(jìn)而進(jìn)一步增強(qiáng)心肌壞死[6]，或者造成無復(fù)流，無復(fù)流發(fā)生時(shí)可見某些炎癥因子升高[7]。所以推測其可能和血小板激活及炎癥反應(yīng)有關(guān)。無復(fù)流不僅造成藥物治療無效，高危人群中還增加長期死亡率[8]。有Meta分析[9]發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前應(yīng)用替羅非班抗血小板治療可起到預(yù)防無復(fù)流、提高左室射血分?jǐn)?shù)和減少心血管主要不良事件發(fā)生的作用，這也間接佐證了血小板激活這一機(jī)制。

1.2心肌頓抑心肌頓抑是心肌缺血再灌注后普遍出現(xiàn)的一種現(xiàn)象[10]，具體指心肌缺血再灌注后心肌組織雖然恢復(fù)了正常的血流但其仍然存在收縮功能障礙，是一種可逆性的缺血再灌注損傷。它存在于多種臨床情況中，比如各種再灌注治療后及心臟復(fù)律治療后[11]。盡管心肌頓抑是一種可逆反應(yīng)，但依然會造成病人左心功能惡化，一方面病人會出現(xiàn)乏力、氣短、少尿等臨床癥狀，另一方面增加再住院率影響病人預(yù)后。早在20年前就提出氧自由基損傷和鈣超載損傷心肌細(xì)胞的收縮裝置而導(dǎo)致心肌頓抑[12]，氧自由基和鈣超載相互影響促進(jìn)心肌收縮蛋白對鈣的反應(yīng)性降低，影響心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)而降低心肌收縮能力。近來研究還發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞能量代謝障礙[13]、微血管痙攣等均有可能參與心肌頓抑的發(fā)生。

1.3血運(yùn)重建后再狹窄2002年，在中國入選1 189例Cypher支架的置入者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12個(gè)月的造影支架內(nèi)再狹窄率為4.8%，節(jié)段內(nèi)再狹窄率為9.6%，總的支架血栓發(fā)生率為1.2%[1]，也有研究報(bào)道支架術(shù)后再狹窄率在22%～31.6%。如上所述，PCI本身為侵入性治療手段，在此過程中不可避免地發(fā)生血管內(nèi)膜的醫(yī)源性損傷，進(jìn)而激發(fā)促血栓形成因子、炎癥因子趨化、血管平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)形成最終引起血管重塑，即成再狹窄。據(jù)悉，術(shù)后半年內(nèi)的心絞痛發(fā)作60%是由再狹窄造成，多種因子參與這一病理過程。內(nèi)皮素及其受體刺激產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，刺激血小板聚集和巨噬細(xì)胞的趨化促進(jìn)血管再狹窄的發(fā)生[14]，Toll樣受體4(TLR4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及致炎因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生[15-16]。高脂聯(lián)素(APN)水平病人再狹窄率發(fā)生率低[17]，提示其可能通過抑制血管內(nèi)膜增殖阻止血管不利的重塑而防止再狹窄的發(fā)生。進(jìn)而衍生出一系列藥物涂層支架，紫杉醇通過與微管素的亞單位結(jié)合，阻止微管的功能，從而發(fā)揮其抗增殖作用[18]，以此防止再狹窄；Cypher支架里的雷帕霉素通過與胞質(zhì)受體免疫球蛋白結(jié)合，使p27蛋白表達(dá)增強(qiáng)，減少T細(xì)胞增殖，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移防止再狹窄[19]。

2西醫(yī)干預(yù)策略

冠心病支架術(shù)后除了各危險(xiǎn)因素、注重生活方式改變以外，有幾種臨床常用藥物對PCI以后病人大有裨益。

2.1鈣拮抗劑心肌再灌注損傷中Na+/H+交換蛋白(NHE)、Na+/ Ca2+交換蛋白(NCX)激活及其他原因?qū)е滦募〖?xì)胞鈣超載對細(xì)胞造成損傷。以往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NHE和NCX抑制劑能減輕心肌細(xì)胞鈣超載而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用，抵抗心肌細(xì)胞的缺血缺氧[20-21]，二者的聯(lián)合應(yīng)用更能減輕由心肌鈣超載引起的心律失常[22]，但這些尚未在臨床大規(guī)模應(yīng)用。臨床常用的氨氯地平早在10年前就已證實(shí)能通過保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體而減輕犬心肌梗死時(shí)細(xì)胞的損害程度，縮小心肌梗死范圍[23]，更能促進(jìn)大鼠心肌梗死模型缺血區(qū)血管新生及心肌梗死后心功能[24]，降低穩(wěn)定型心絞痛病人發(fā)生中風(fēng)及行冠脈介入治療的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

2.2抗血小板治療P2Y12是血小板上兩個(gè)二磷酸腺苷(ADP)受體之一，該受體不僅能放大血小板的聚集信號，也可以促進(jìn)血小板顆粒的釋放及血小板促凝活性的增強(qiáng)，故是一個(gè)比較理想的藥物靶標(biāo)。P2Y12受體抑制劑氯吡格雷甚至其同類藥物普拉格雷、替格瑞洛等被廣泛用于冠心病PCI術(shù)后，更是被寫入歐洲心臟病協(xié)會指南中。PLATO研究表明，在合并慢性阻塞性肺疾病的冠心病病人中亦能絕對降低其缺血事件發(fā)生而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[26]。

2.3非藥物干預(yù)臨床研究表明，心肌梗死前心絞痛發(fā)作可以減小ST段抬高性心肌梗死病人的心肌梗死面積和減輕該類病人PCI術(shù)后缺血再灌注損傷[27]，但由于無法預(yù)知和操控心肌梗死前心絞痛發(fā)作的程度，此方面臨床應(yīng)用有一定局限性。

3中醫(yī)藥治療對策

3.1分階段論治中醫(yī)無冠心病再灌注治療的說法，按疾病歸屬于“胸痹”范疇。郭維琴[28]認(rèn)為冠心病病機(jī)本屬于本虛標(biāo)實(shí)，行PCI者大多是在正氣虧虛，痰瘀痹阻心脈時(shí)所采取的緊急措施，加之外源性的干預(yù)措施耗氣傷血，金刃損傷進(jìn)一步形成新的瘀血，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制認(rèn)為虛、瘀、熱毒是PCI后的病理因素。并將治療分為三個(gè)階段：PCI術(shù)后即刻至1個(gè)月以活血化瘀、清熱解毒為主，術(shù)后1個(gè)月～6個(gè)月以益氣活血、清熱涼血為主，PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生補(bǔ)正氣為主輔以益氣通脈、養(yǎng)陰、溫陽等[29]。

3.2傳統(tǒng)辨證分型論治近現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合胸痹的傳統(tǒng)治法，依據(jù)其癥狀將冠心病再灌注治療后狀態(tài)分為：氣虛血瘀、痰瘀互阻、氣陰兩虛、心陽虛、腎陰虛、氣滯血瘀、寒凝阻滯等類型，據(jù)此確定治法，分別給予相應(yīng)的湯劑、膠囊劑或片劑進(jìn)行治療。只要辨證準(zhǔn)確，理法方藥適當(dāng)，均能達(dá)到降低血液中相關(guān)標(biāo)志物[30]、改善心絞痛癥狀[31]、甚至改善病人心功能[32]及阻止再狹窄的發(fā)生的作用[33-34]。雖然有一定成效但卻大多是小樣本、單中心研究，對其確切機(jī)制及作用靶點(diǎn)不甚明了。中藥成分較復(fù)雜，復(fù)方成分更為難明，所以尋求效大力專的中藥提取成分，并明確其藥理機(jī)制、作用靶點(diǎn)是未來的研究方向。

3.3中藥單藥提取成分及復(fù)方提取成分有學(xué)者用文本挖掘技術(shù)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，丹參、三七、銀杏、川芎、黃芪、當(dāng)歸、赤芍等是冠心病高頻常用藥[35-36]。這些高頻藥的提取物在治療冠心病方面也有不俗的療效。丹參酮可抑制大鼠頸動(dòng)脈損傷后的內(nèi)膜增生，可能通過抑制生長因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖的信號通路而對血管再狹窄具有防治作用[37]；三七總皂苷可能通過促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)凋亡而抑制其增殖，抑制大鼠靜脈移植血管橋新生內(nèi)膜的增生而防止血管再狹窄[38]，三七皂苷可能抑制原癌基因的表達(dá)，從而直接抑制平滑肌增殖的細(xì)胞周期達(dá)到防止再狹窄的目的[39]；銀杏提取物可能通過清除氧自由基、降低血液脂質(zhì)含量防止血管內(nèi)皮損傷阻止再狹窄的發(fā)生[40]；川芎嗪通過下調(diào)Wnt信號通路抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的VSMC增殖預(yù)防血管再狹窄[41]。臨床上將治療胸痹確實(shí)有效的經(jīng)方或者驗(yàn)方進(jìn)行逐味提取主要功效成分，并對其進(jìn)行純化、活性跟蹤、安全性考察，對藥理作用和作用靶點(diǎn)進(jìn)行探索，或許為新藥研發(fā)的又一方向。

4小結(jié)

近年來中醫(yī)藥防治冠心病血運(yùn)重建后再發(fā)心絞痛的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行了很多探索，其中大多是在以西藥控制好各危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，二者取長補(bǔ)短。在分階段、辨證論治的基礎(chǔ)上還需挖掘中藥的自身優(yōu)點(diǎn)。中藥多靶點(diǎn)多通道的調(diào)控優(yōu)勢，不是某一種西藥可以比擬的，要結(jié)合傳統(tǒng)三因制宜的組方理論，借鑒中藥的現(xiàn)代化知識，宏觀微觀齊頭并進(jìn)，在基礎(chǔ)研究中上升到細(xì)胞、分子及基因水平，使中藥配伍創(chuàng)新又不失傳統(tǒng)特色。除了開展大樣本多中心的高水平臨床研究，為中醫(yī)藥治療血運(yùn)重建后再發(fā)心絞痛提供精準(zhǔn)的循證支持外，還可以采用近年來發(fā)展起來的生物信息學(xué)技術(shù)，找尋干預(yù)再灌注損傷的靶基因，和某種中藥作用靶蛋白靶基因進(jìn)行交聯(lián)，明確其發(fā)揮作用的生物學(xué)通路及分子機(jī)制。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-12-18)

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.013

文章編號：1672-1349(2016)09-0967-04

通訊作者：王階，E-mail：wangjie0103@126.com

基金項(xiàng)目：國家科技部重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)(No.2013ZX09301307)；國家科技部重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)(No.2012ZX09102-201-006)；國家自然科學(xué)基金(No.81473561)