阿爾茨海默病相關(guān)嗅覺障礙研究進展

羅超群 文安 楊赟 張昆南

阿爾茨海默病相關(guān)嗅覺障礙研究進展

羅超群 文安 楊赟 張昆南

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的典型表現(xiàn)為進行性記憶力下降和逐漸加重的認知功能障礙，AD患者出現(xiàn)典型表現(xiàn)時多處于疾病中晚期，已經(jīng)錯過了治療的最佳時期。多項研究表明AD患者早期即可出現(xiàn)嗅覺功能障礙，且出現(xiàn)時間早于情景記憶下降等典型表現(xiàn)。本文對AD患者相關(guān)嗅覺功能障礙的病理、臨床表現(xiàn)、嗅覺功能障礙檢測方法及其應(yīng)用等方面的進展進行綜述。

阿爾茨海默??；嗅覺功能障礙；生物標志物；檢測方法；診斷

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，該病患者約占所有癡呆患者的60%～80%[1]。AD患者出現(xiàn)明顯的情景記憶障礙和逐漸加重的認知功能障礙等典型臨床表現(xiàn)時多已處于疾病的中晚期。既往研究顯示，嗅覺功能障礙是AD患者早期的臨床表現(xiàn)[2-3]，AD患者嗅覺功能與同齡健康人群比較明顯下降[4]，而且不同類型和程度的嗅覺功能障礙能夠反映AD的不同階段并預(yù)測疾病進展速度[5]。近年來有學(xué)者提出將嗅覺功能檢測作為AD的一種早期診斷方法[6-7]。本文對AD患者相關(guān)嗅覺功能障礙的病理、臨床表現(xiàn)、嗅覺功能障礙檢測方法及其應(yīng)用等方面的進展進行綜述。

1 AD相關(guān)嗅覺障礙病理研究

在哺乳類動物大腦中存在嗅覺-海馬通路，該通路中廣泛存在的神經(jīng)纖維連接[8]。這條通路是腦內(nèi)病理性生物標志物由嗅球結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)至海馬的途徑。典型的AD組織病理學(xué)改變包括嗜銀神經(jīng)細胞軸索凸起包繞β淀粉樣蛋白而形成的神經(jīng)炎性斑(neuritic plaques，NP)、過度磷酸化的微管tau蛋白于神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生。墨西哥學(xué)者Lilian等[9]對主訴嗅覺障礙患者進行嗅覺識別測試以評定患者嗅覺障礙，并對患者的嗅球等結(jié)構(gòu)進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)這些患者嗅覺通路中出現(xiàn)β淀粉樣蛋白(beta amyloid protein，Aβ)沉積和過度磷酸化的tau蛋白，這兩者均為AD病理表現(xiàn)的核心標志物[10]?；贜FTs的數(shù)量和分布區(qū)域，將AD患者腦組織的病理變化分為6個階段，其中第一、二兩個階段特點是局限于內(nèi)嗅皮層和內(nèi)嗅皮層與海馬之間區(qū)域的輕微病理改變，第三、四階段該區(qū)域病理改變加重伴鄰近內(nèi)側(cè)皮層出現(xiàn)病理變化，最后兩階段在外側(cè)皮層出現(xiàn)病理改變[11]，可見AD最早期病理變化已涉及嗅覺通路的部分結(jié)構(gòu)。目前傾向認為關(guān)于AD患者嗅覺通路的病理變化多集中于嗅球結(jié)構(gòu)。Kovács等[12]的研究表明，AD患者在疾病早期即已出現(xiàn)嗅球損傷，甚至早于內(nèi)嗅皮層的損害。這些研究結(jié)果均支持AD相關(guān)嗅覺障礙的出現(xiàn)早于其他臨床表現(xiàn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者嗅球結(jié)構(gòu)(除外纖維層)中存在過度磷酸化的tau蛋白沉積和NFTs[13]，在大腦皮層未見明顯變化的早期AD患者嗅球中存在磷酸化的tau蛋白和NFTs[14]。此外，對AD患者尸檢的結(jié)果顯示嗅覺通路中tau蛋白沉積與患者AD疾病嚴重程度有關(guān)[15]。目前關(guān)于嗅球結(jié)構(gòu)中是否存在Aβ沉積和NP一直存在爭論，部分研究對AD患者嗅球等結(jié)構(gòu)病理檢查中未發(fā)現(xiàn)Aβ集聚[14，16]?；谝陨辖Y(jié)論，有學(xué)者提出兩種假設(shè)：第一種假說認為AD患者嗅球中Aβ病理改變與疾病嚴重程度有關(guān)，而既往研究中患者的疾病嚴重程度的不同導(dǎo)致部分研究中嗅球等結(jié)構(gòu)中未檢出Aβ病理改變；另一種假說認為，AD患者Aβ集聚部位之間存在差異，因而導(dǎo)致結(jié)果的差異。因此，與Aβ和NP相比，過度磷酸化的tau蛋白沉積和NFTs更具有部位分布特征，在臨床診斷中應(yīng)用價值更大[11]。

2 AD患者嗅覺功能障礙的發(fā)病機制

有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)許多嗅覺功能障礙患者最終進展為AD，AD患者腦組織的病理變化可能從嗅球的Aβ沉積開始，然后通過一定的機制(可能是折疊錯誤的蛋白質(zhì))沿著嗅覺通路中的神經(jīng)纖維逐漸進展，最終可累及至與嗅覺通路具有廣泛神經(jīng)纖維聯(lián)系的其他大腦區(qū)域[5，17]。Alvarado[18]的一項動物實驗研究結(jié)果支持上述觀點，該實驗中將AD患者腦組織中提取出的Aβ沉積物從正常小鼠海馬區(qū)域注入，于注射后第7天行病理檢查發(fā)現(xiàn)實驗小鼠Aβ沉積最早出現(xiàn)在遠離海馬的其他大腦區(qū)域，多集中于嗅球等結(jié)構(gòu)；同時，該研究結(jié)果還顯示，可溶性Aβ對嗅覺通路的阻斷作用具有時間和濃度依賴性，隨著距注射可溶性Aβ的時間延長和腦內(nèi)Aβ濃度的降低，小鼠嗅覺功能逐漸恢復(fù)正常，也提示嗅覺功能障礙具有一定可逆性?；谶@一研究結(jié)果，有學(xué)者提出假設(shè)：正常腦組織具有清除Aβ的功能，當腦組織中的Aβ生成過多時，會對患者的嗅覺等功能造成影響，而后隨著腦中Aβ的清除代謝，這些影響會逐漸降低；如果Aβ在腦中超過一定濃度時，可能會產(chǎn)生一系列不可逆的損害，最終導(dǎo)致患者嗅覺障礙和AD。

3 嗅覺功能障礙的臨床表現(xiàn)

嗅覺功能障礙可分為嗅覺感覺功能障礙、嗅覺識別功能障礙、嗅覺辨別功能障礙及嗅覺記憶功能障礙四類。嗅覺感覺功能障礙指受試者感覺的某一氣味的能力下降，即人體所能感知到的某氣味的最低濃度升高，反映嗅覺感知能力降低。嗅覺識別功能障礙指受試者在感知某氣味的基礎(chǔ)上是否能夠準確識別出某種嗅素的能力下降。嗅覺辨別功能障礙指受試者感受多種氣味后區(qū)別氣味的能力降低，反應(yīng)受試者分辨氣味的能力。嗅覺記憶功能障礙是指嗅覺記憶能力下降或喪失，嗅覺記憶功能即受試者聞到某種嗅素的氣味后，間隔一定時間后再辨認出所聞過的嗅素氣味的能力[19]。

不同類型和程度的AD患者，其嗅覺功能障礙類型和程度也不相同。Li等[20]對早發(fā)型和晚發(fā)型兩種類型的AD患者進行嗅覺檢測，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD患者的嗅覺障礙主要表現(xiàn)在嗅覺閾值的升高(即嗅覺感覺障礙)，而晚發(fā)型AD的嗅覺障礙主要表現(xiàn)為嗅覺識別和辨別障礙。另有研究顯示在AD患者中出現(xiàn)的嗅覺功能障礙多為嗅覺識別或嗅覺辨別障礙，而僅有少部分患者表現(xiàn)為嗅覺感覺障礙[21]。其可能原因是AD患者多伴有包括嗅覺記憶在內(nèi)的記憶能力下降，導(dǎo)致患者無法識別和辨別不同嗅素之間的差異，而嗅覺感覺能力相對保留。

4 嗅覺功能檢測方法

4.1主觀嗅覺功能檢測方法 主觀嗅覺功能檢測方法主要通過受試者對氣味刺激的感知來判定其各方面的嗅覺功能，是目前臨床上最常用的檢測方法。常用的主觀嗅覺功能檢測有以下幾種：(1)賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別試驗(university of Pennsylvania smell identification test，UPSIT)[22]：通過該測試可以將個體的嗅覺功能分為嗅覺正常、嗅覺輕度下降到失嗅等6 類。(2)T&T 嗅覺計測試(T&T olfactometer test)[23]：該方法是日本第一個標準化的嗅覺檢測方法，也是比較典型的嗅覺檢查方法，以嗅素稀釋倍數(shù)作為定量分析依據(jù)，此方法可將嗅覺功能分為嗅覺亢進、嗅覺正常、嗅覺輕微下降、嗅覺中度減退、嗅覺嚴重減退和嗅覺喪失6個等級。以上主觀嗅覺檢測方法在臨床上較為常用，其實用性強且操作簡便，能夠檢測出患者嗅覺功能障礙，但不能區(qū)分嗅覺障礙的種類。而且這類檢測方法存在一定的缺陷，如國內(nèi)外研究中較為常用的UPSIT方法檢測耗時較長，易引起嗅覺疲勞，影響檢測結(jié)果。此外，主觀嗅覺功能檢測方法還有康乃狄克化學(xué)感覺臨床研究中心嗅功能檢查法[24]、Sniffin sticks嗅覺測試[25]等。

4.2 客觀嗅覺功能檢測方法 客觀嗅覺檢查主要包括三類：(1)最具代表性的客觀嗅覺檢測方法是嗅覺事件相關(guān)電位(olfactory event-relatedpotentials，OERP)[26]。該方法在氣味劑刺激嗅黏膜后，應(yīng)用計算機疊加技術(shù)，在頭皮特定部位記錄特異性腦電位，而嗅覺功能障礙患者的相同刺激后腦電位會波幅降低甚至無法測出波形；(2)第二類是嗅功能磁共振(fMRI)：嗅覺刺激后受檢者嗅覺功能區(qū)域中氧合血紅蛋白含量升高及脫氧血紅蛋白含量降低，總體磁化系數(shù)增高，在MRI上呈現(xiàn)高信號。近年來多項研究已經(jīng)證實嗅功能MRI(尤其是后梨狀皮層的改變)是AD相關(guān)認知障礙的敏感指標[20，27]；(3)嗅覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)成像(CT、MR、DWI)等客觀檢測方法，可以檢測腦組織中嗅覺相關(guān)結(jié)構(gòu)是否出現(xiàn)如皮層萎縮等改變。

與主觀嗅覺功能檢測相比，客觀嗅覺功能檢測具有一定的優(yōu)勢，不受受試者主觀影響，能夠客觀和精確地提供定量資料，具有更好的臨床診斷價值，能夠準確的檢測出受試者的嗅覺功能狀態(tài)，排除了受試者情緒等方面的影響，但是此類方法目前還處于初級研究階段，主要應(yīng)用于試驗研究過程中，并且費用相對較高，其臨床實用性及臨床價值仍需進一步檢驗。

5 嗅覺功能檢測在各種癡呆疾病鑒別中的應(yīng)用

嗅覺功能障礙可見于AD、血管性癡呆(Vascular dementia，VD)、帕金森性癡呆(Parkinson’s dementia，PD)、額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)等疾病[28]。對癡呆患者進行嗅覺功能檢測有助于各種癡呆疾病的臨床診斷和鑒別診斷。

5.1 AD與VD AD和VD患者均可出現(xiàn)嗅覺功能障礙，主要表現(xiàn)為嗅覺辨別功能障礙，而嗅覺感覺和識別能力相對保留[29]。同時有研究表明VD患者的嗅覺辨別功能障礙程度相對較輕[30]，有趣的是，由Gray等完成的研究結(jié)果顯示AD和VD患者嗅覺功能障礙之間沒有差異[31]。因此，目前嗅覺功能檢測在AD和VD兩種疾病之間的鑒別價值仍有待確認。

5.2 AD與PD 嗅覺功能障礙是PD常見的非運動癥狀，其主要表現(xiàn)為嗅覺辨別障礙[32]，同時，伴有嗅覺功能障礙的PD患者認知功能障礙明顯低于不伴嗅覺功能障礙的PD患者[33]。一項研究結(jié)果顯示，PD患者和AD患者出現(xiàn)相同程度的嗅覺辨別功能障礙[34]。因此，嗅覺辨別功能檢測在PD和AD之間鑒別意義較小，而關(guān)于嗅覺感覺和識別功能是否可用于兩者之間的鑒別仍有待進一步研究。

5.3 AD與FTD FTD患者主要表現(xiàn)為行為異常，但部分患者也會出現(xiàn)嗅覺功能障礙。研究顯示，F(xiàn)TD患者嗅覺功能障礙主要表現(xiàn)在嗅覺識別障礙，而嗅覺辨別能力相對保留[35]。而AD患者主要為嗅覺辨別功能障礙，這可以作為兩者之間的鑒別要點。此外，有研究顯示FTD與AD兩者出現(xiàn)相同程度的嗅覺辨別障礙[36]。

綜上可見，AD患者早期會出現(xiàn)嗅覺功能障礙，對AD患者出現(xiàn)嗅覺功能障礙相關(guān)病理和發(fā)病機制的研究可以增加對于AD的認識。VD等其他癡呆患者均可出現(xiàn)嗅覺功能障礙，各種癡呆患者之間的嗅覺功能障礙類型和程度有所不同，可以作為癡呆類型鑒別的一項指標，但采用何種檢測方法及如何鑒別仍需大量臨床研究。嗅覺功能障礙病理等方面的研究較多，但尚缺乏關(guān)于嗅覺功能檢測在AD診斷中應(yīng)用方面的研究。在AD患者的臨床診斷和預(yù)測中如何應(yīng)用合適的嗅覺功能檢測方法可能是今后的重點研究方向。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.011

江西省科技廳科技支撐計劃資助項目(20133BBG70020)；江西省衛(wèi)生廳科技計劃項目(20165076)

330006南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院(羅超群)；330006江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江西省神經(jīng)病學(xué)研究所(文安、楊赟、張昆南)

張昆南，Email：zkn8@163.com

R743.9

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1006-2963(2016)06-0434-04

2016-02-23)