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    睪丸Serrttoollii細(xì)胞功能研究的新進(jìn)展

    2016-01-25 01:57:06儼趙冉徐奕玫黨學(xué)寧綜述悅丁之德審校上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院03級臨床醫(yī)學(xué)系上海0005上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系
    中國男科學(xué)雜志 2016年1期
    關(guān)鍵詞:精子發(fā)生

    嚴(yán) 儼趙 冉徐奕玫黨學(xué)寧綜述 劉 悅丁之德審校.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院03級臨床醫(yī)學(xué)系(上海 0005);.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系

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    睪丸Serrttoollii細(xì)胞功能研究的新進(jìn)展

    嚴(yán) 儼1趙 冉1徐奕玫1黨學(xué)寧1綜述 劉 悅2丁之德2審校
    1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級臨床醫(yī)學(xué)系(上海 200025);
    2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系

    睪丸支持細(xì)胞又稱Sertoli細(xì)胞,在生精小管內(nèi)數(shù)量恒定,相鄰Sertoli細(xì)胞間形成緊密連接,組成血睪屏障,并由此將生精上皮分隔成基底室和近腔室。Sertoli細(xì)胞直接接觸生精細(xì)胞,且對其周邊微環(huán)境的調(diào)控意義重大。除了其最基礎(chǔ)的支持與營養(yǎng)功能外,近年來研究發(fā)現(xiàn),Sertoli細(xì)胞還涉及到了分泌、免疫、吞噬與凋亡以及其他功能。

    一、Sertoli細(xì)胞的支持功能

    在生精小管中,Sertoli細(xì)胞的支持作用大部分依賴于其自身和相鄰Sertoli細(xì)胞以及Sertoli細(xì)胞和其他各級生精細(xì)胞的連接結(jié)構(gòu)。

    (一)構(gòu)建血睪屏障

    生精小管中的細(xì)胞連接可分為緊密連接、錨定連接以及縫隙連接,這些連接均由Sertoli細(xì)胞參與構(gòu)成。其中,緊密連接和錨定連接中的細(xì)胞外質(zhì)特化(ectoplasmic specialization,ES)和橋粒連接是血-睪屏障(Blood-testis barrier,BTB)的主要組成部分。BTB形成了免疫豁免區(qū)域,為精子的發(fā)生提供了合適的環(huán)境。

    雄激素受體(AR)是Sertoli細(xì)胞表達(dá)的一種重要蛋白。它對黏附連接和緊密連接的調(diào)控有著重要作用。Lan等發(fā)現(xiàn)[1]功能性雄激素/雄激素受體信號通路可抑制Sox9基因的表達(dá),繼而進(jìn)一步抑制抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)的分泌,這對支持細(xì)胞的成熟至關(guān)重要。如缺乏該信號通路的抑制,Sox9基因表達(dá)上調(diào),可進(jìn)一步促進(jìn)AMH的分泌,這是造成唯支持細(xì)胞綜合征(Sertoli-cells-only syndrome,SCOS)的無精子癥患者其Sertoli細(xì)胞受損的重要原因之一。

    然而,近年來研究發(fā)現(xiàn)血睪屏障并非睪丸中保護(hù)精子免受自身免疫反應(yīng)的唯一屏障,如從患睪丸炎的嚙齒類動物模型中分離得到的激活性CD4+T細(xì)胞,移植至受體動物的睪丸內(nèi),在其血睪屏障完好的情況下,也可穿過血睪屏障;在精子發(fā)生過程中,即使血睪屏障通透性改變,如滲透分子量高達(dá)70kda的蛋白時,也未發(fā)生自身免疫反應(yīng),減數(shù)分裂仍可進(jìn)行[2]。

    另外,在血睪屏障相關(guān)研究領(lǐng)域中,有關(guān)男性避孕藥物的開發(fā)也是研究熱點之一。研究發(fā)現(xiàn)一個作用于生精上皮功能軸,即頂部外胞質(zhì)特化區(qū)(apical ES,apical ectoplasmic specialization)-BTB軸,可調(diào)控各類生精細(xì)胞穿越Sertoli細(xì)胞,如釋放精子等。此功能軸的組分,尤其是血睪屏障功能相關(guān)的蛋白復(fù)合體(α6β1-integrin 和 occluding),可成為男性避孕的重要靶點,如設(shè)計對血睪屏障穿透性高以及對α6β1-intergrin受體親和力高的adjudin類似物,可激活相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白(如p-FAK,DOCK180,PKB)和下游的 ERK1/2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞與生殖細(xì)胞黏連更緊密,以致生精細(xì)胞在生精小管內(nèi)未能向管腔移動,最終導(dǎo)致雄性不育的發(fā)生。由于該避孕方法并未影響下丘腦-垂體-睪丸軸,故副作用較小[3]。

    (二)參與精子發(fā)生

    精子發(fā)生過程中,精原細(xì)胞和其他生精細(xì)胞一直處于支持細(xì)胞的環(huán)繞中。生精細(xì)胞在生精上皮的遷移過程中與支持細(xì)胞參與構(gòu)成的錨定連接重構(gòu)作用有關(guān)。

    睪丸中含有兩種特異的、以肌動蛋白為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)。其中之一即為細(xì)胞外質(zhì)特化(ES),并可分為基底ES與近腔ES兩種。鈣粘素2(cadherin 2,Neural-cadherin,or N-cadherin,CDH2)是基底ES中一種主要蛋白,由CDH2基因表達(dá)合成。Jiang等研究發(fā)現(xiàn),在生精過程中,CDH2基因僅在Sertoli細(xì)胞中表達(dá)。Sertoli細(xì)胞中CDH2的缺失除了可導(dǎo)致BTB損傷外,還可引起減數(shù)分裂和精子形成障礙[4]。管腔復(fù)合物(tubulobulbar complexes,TBCs)是另一種特異的以肌動蛋白為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu),是錨定連接的重要組成部分。其主要功能是消除精子細(xì)胞中多余的胞漿、內(nèi)吞并回收連接分子(junctional molecules)、塑造精子頂體的形狀并在成熟精子被釋放前形成臨時的錨定裝置[5]。

    此外,Cx43是Sertoli細(xì)胞形成縫隙連接的主要連接蛋白。Giese等發(fā)現(xiàn)患有生精障礙的男性經(jīng)常會表現(xiàn)出精原細(xì)胞與支持細(xì)胞中Cx43表達(dá)量減少甚至不表達(dá)的情況[6]。

    二、Serrttoollii細(xì)胞的分泌功能

    Sertoli細(xì)胞可分泌多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與調(diào)節(jié)蛋白,為精子形成即生精細(xì)胞發(fā)育及代謝提供營養(yǎng)物質(zhì)并起調(diào)節(jié)作用。

    (一)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

    生精細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)育均需要多種小分子如鐵離子、銅離子、維生素等,而細(xì)胞連接蛋白或結(jié)合蛋白能保證它們的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。Sertoli細(xì)胞能夠分泌轉(zhuǎn)鐵蛋白和血漿銅藍(lán)蛋白,這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)將鐵離子和銅離子運(yùn)輸至發(fā)育中的生精細(xì)胞。與此同時,其分泌的葉酸結(jié)合蛋白與維生素結(jié)合蛋白能補(bǔ)充生精細(xì)胞所需維生素[7]。

    (二)調(diào)節(jié)蛋白

    Sertoli細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)蛋白有苗勒管抑制物質(zhì)(MIS)、抑制素(INH)、內(nèi)皮素(ET),骨形成蛋白(BMPs)、干細(xì)胞因子等。另外,Sertoli細(xì)胞還可以分泌多種生長因子,如生精細(xì)胞生長因子(spermatogenic cell growth factor,SGF)、神經(jīng)白細(xì)胞素(neuroleukin,NLK)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)等。Sertoli細(xì)胞分泌的這些蛋白作用于各種生精過程,如DNA合成調(diào)控,生精細(xì)胞的生長代謝等。Sertoli細(xì)胞分泌的GDNF屬于TGF-β家族,其通過旁分泌途徑可促進(jìn)精原干細(xì)胞(SSC)自身更新和維持[8]。

    胰島素與胰島素樣生長因子(insulin-like family of growth factors,IGFs)組成的通路對機(jī)體的每個器官、系統(tǒng)的細(xì)胞生長、增殖、分化與存活均起著重要作用。在睪丸中,IGFs通過自分泌與旁分泌兩種通路發(fā)揮作用,其傳導(dǎo)的信號能調(diào)控睪丸的正常發(fā)育與功能行使。男性如不能分泌IGF-1則表現(xiàn)為侏儒癥狀且無生育能力。同時,相比正常對照組,患者的精子數(shù)與血清睪酮含量下降80%以上[9]。滅活小鼠睪丸中IGF-1受體的實驗表明,胰島素/IGF通路障礙導(dǎo)致的精子數(shù)量下降并非是由于生精細(xì)胞受到影響,而是其使未成熟的Sertoli細(xì)胞增殖速度下降的緣故,最終導(dǎo)致成年小鼠睪丸大小與日產(chǎn)精子量下降了75%。因此,IGFs是調(diào)控Sertoli細(xì)胞數(shù)量以及睪丸大小最重要的生長因子[10]。此外,在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn),胰島素/ IGF信號通路還與雄性、雌性性腺分化有關(guān)[11]。

    神經(jīng)營養(yǎng)因子通過與酪氨酸蛋白激酶受體(tyrosine kinase receptors,Trks)結(jié)合對生殖系統(tǒng)發(fā)育發(fā)揮著重要的影響。然而,在神經(jīng)營養(yǎng)因子中,如神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)素3(neurotrophin-3,NT-3)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotro-phic factor,BDNF)等中只有NGF會對雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響。目前可知,NGF通過NGF/TrkA/p75信號通路對雄性生殖發(fā)揮作用,包括精子成熟、活動力、生存力以及頂體反應(yīng)[12]。實驗發(fā)現(xiàn),少弱精子癥患者精子樣本中TrkA mRNA水平相比健康男性明顯減少。此外,實驗同時檢測到NGF與TrkA在人精子中分布,然而,在成熟精子中僅檢測到TrkA mRNA,而無NGF mRNA;另一方面,NGF mRNA大量存在于精母細(xì)胞,由此推測NGF可能通過旁分泌形式影響精子的功能[13]。

    在生精小管中,睪酮可刺激S e r t o l i細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長因子FGF-2,F(xiàn)GF-2通過MEK/ERK/CREB途徑激活果糖-2,6-二磷酸酶4(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase,PFKFB4)同工酶在小鼠生精細(xì)胞中的表達(dá)。生殖細(xì)胞發(fā)生發(fā)育過程中需要果糖-2,6-二磷酸激活糖酵解途徑,而PFKFB同工酶能維持和增加果糖-2,6-二磷酸的含量。在建立的GC-1 spg(小鼠精原細(xì)胞系)與GC-2 spd(小鼠精母細(xì)胞系)兩組細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn),PFKFB同工酶在精子發(fā)生過程中的表達(dá)由Sertoli細(xì)胞協(xié)調(diào)復(fù)雜的旁分泌信號體系調(diào)節(jié),Sertoli細(xì)胞激活ERK信號途徑和CREB(環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白,cAMP-response element binding protein)與PFKFB4啟動子的連接并誘導(dǎo)PFKFB同工酶的轉(zhuǎn)錄[14]。此外,另有研究發(fā)現(xiàn),小鼠精原干細(xì)胞(SSC)體外與FGF-2共培養(yǎng)可通過AKT與ERK1/2自分泌磷酸化途徑誘導(dǎo)SSC的增殖并能保持干細(xì)胞的活性[15]。

    三、Serrttoollii細(xì)胞的免疫功能

    Sertoli細(xì)胞能分泌大量的免疫調(diào)節(jié)因子,這些生物活性因子有利于睪丸的免疫豁免功能,起到保護(hù)生精細(xì)胞的作用。

    (一)免疫調(diào)節(jié)

    Sertoli細(xì)胞是睪丸中重要的免疫調(diào)節(jié)器,具有誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的功能,但相關(guān)機(jī)制還未完全明確。現(xiàn)研究表明,Sertoli細(xì)胞可通過行使致耐受性抗原呈遞細(xì)胞的功能,直接誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生不同種類的免疫調(diào)節(jié)因子,直接或間接地影響免疫系統(tǒng),輔助免疫豁免的形成。如小鼠原代Sertoli細(xì)胞(primary mouse Sertoli cells)分泌的一種可溶性JAGGED1(一種Notch配體)可強(qiáng)烈影響對Tregs (regulatory T cells)的誘導(dǎo),通過觸發(fā)Notch通路以維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞從頭增殖;并招募Notch特異轉(zhuǎn)錄因子CSL/RBP-Jk至Foxp3(Forkhead box p3)啟動子、調(diào)節(jié)Notch靶基因Hey1(Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1)。另外,受炎癥刺激后,Sertoli細(xì)胞可分泌MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1,monocyte chemotactic protein 1),促進(jìn)睪丸巨噬細(xì)胞的遷移[16]。Sertoli細(xì)胞還表達(dá)固有免疫反應(yīng)相關(guān)活性蛋白(如Toll樣受體(TLRs)和細(xì)胞因子)的基因,并通過此類蛋白直接作用于細(xì)菌配體,起到保護(hù)睪丸和抗感染的作用[17]。

    (二)免疫豁免

    現(xiàn)普遍認(rèn)為,睪丸的免疫豁免作用并非完全通過睪丸的自身解剖學(xué)結(jié)構(gòu)實現(xiàn),而是同時依賴于Sertoli細(xì)胞分泌的Fas/FasL介導(dǎo),引起炎性細(xì)胞浸潤,殺傷T、B、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞。近年來,有關(guān)Sertoli細(xì)胞在移植領(lǐng)域的研究已成為熱點。作為一個重要和理想的移植協(xié)同者,Sertoli細(xì)胞被異位移植后仍能存活,且能保護(hù)共移植的細(xì)胞行使正常功能。

    此外,另有實驗結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞即胰島血管化的基礎(chǔ),與Sertoli細(xì)胞共培養(yǎng)且與胰島共移植后,胰島細(xì)胞的存活率和功能都有所提升[19]。

    2.Sertoli細(xì)胞與皮膚、腎及其他組織或細(xì)胞移植:當(dāng)聯(lián)合異體或異種細(xì)胞/組織移植時,Sertoli細(xì)胞可引起系統(tǒng)性的免疫抑制。如皮膚排斥反應(yīng)目前仍然是皮膚重建移植手術(shù)中的主要障礙。最新研究表明移植至腹膜內(nèi)具有強(qiáng)生命力的微膠囊化的異種豬Sertoli細(xì)胞(microencapsulated xenogeneic porcine SC,SCMCS)能顯著延長同種異體皮膚移植后不發(fā)生排異現(xiàn)象的時間,且觀察到80%的受體動物中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)表達(dá)的顯著提高,這一研究進(jìn)一步證實Sertoli細(xì)胞移植技術(shù)是由Sertoli細(xì)胞誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)改變促成的,同時也展示了皮膚組織移植治療的新視角和新策略[20]。此外,Sertoli細(xì)胞植入術(shù)也是延長大鼠腎移植存活時間的一種有效方法,它可作為環(huán)孢素A等免疫抑制類藥物潛在的替代品[21]。

    近年來,誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞已成為生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。由Sertoli細(xì)胞誘導(dǎo)生成的多功能干細(xì)胞(Sertoli cell induced pluripotent stem cells ,Ser-iPS),在早期時會保留Sertoli細(xì)胞的體細(xì)胞記憶,使Ser-iPS及其子代在活體內(nèi)也能發(fā)揮免疫豁免功能,iPS細(xì)胞具有自我更新和分化的全能性,這樣可避免移植過程中發(fā)生的免疫排斥問題[22]。

    3.Sertoli細(xì)胞與雄性不育:敲除Sertoli細(xì)胞特異性雄激素受體(Sertoli cell-specifi c Ar,S-Ar)基因會使Cldn3(Claudin 3)的表達(dá)降低。Cldn3是一類睪酮調(diào)節(jié)基因,其產(chǎn)物是重要的Sertoli細(xì)胞緊密連接蛋白之一,可對睪丸的免疫豁免功能發(fā)揮重要的影響。另外,當(dāng)S-Ar基因突變時,Sertoli細(xì)胞的緊密連接發(fā)生缺陷,睪丸內(nèi)IgG濃度上升,睪丸間質(zhì)中出現(xiàn)大量的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及針對生精細(xì)胞抗原的抗體,導(dǎo)致睪丸喪失免疫豁免功能,提示Sertoli細(xì)胞的雄激素信號通路被抑制可能是特發(fā)性男性不育癥發(fā)病的極為重要的病因之一[23]。

    四、Serrttoollii細(xì)胞與吞噬及凋亡的相關(guān)功能

    (一)吞噬功能

    Sertoli細(xì)胞可有效吞噬清除凋亡的生精細(xì)胞和殘余體,這對精子的成熟具有重要意義。轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白2(metastasis associated protein 2,Mta2),是一種染色質(zhì)修飾蛋白,也是Sertoli細(xì)胞表達(dá)代謝功能的相關(guān)蛋白,其功能主要是修飾具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄作用的DNA。最新研究表明,Mta2表達(dá)下調(diào)與血清中FSH異常增高有關(guān),而高濃度FSH環(huán)境對Sertoli細(xì)胞吞噬活動具有抑制作用。FSH/MTA2/FSHr級聯(lián)反應(yīng)可通過補(bǔ)償性負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使FSH處于低水平狀態(tài),該機(jī)制對維持Sertoli細(xì)胞的吞噬功能處于正常水平必不可少[24]。

    (二)凋亡功能

    二硫化碳(CS2)暴露與動物及人類的生精細(xì)胞損傷及雄性不育有關(guān)。外源性加入CS2可使大鼠睪丸結(jié)構(gòu)明顯改變,Sertoli細(xì)胞凋亡率上升,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡相關(guān)基因表達(dá)顯著增高,且細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量也明顯增高,這是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑的重要標(biāo)志。因此,推測CS2可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑誘導(dǎo)大鼠Sertoli細(xì)胞凋亡。然而,目前該途徑的分子機(jī)制仍未完全清晰[25]。

    另一方面,過量暴露于氟化物會引起雄性生殖系統(tǒng)功能障礙,最終導(dǎo)致生精細(xì)胞的病理損傷和凋亡。研究表明,外源性加入氟化鈉會顯著降低Sertoli細(xì)胞活性且誘導(dǎo)Sertoli細(xì)胞發(fā)生凋亡,而活性氧介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路則在氟化鈉誘導(dǎo)的Sertoli細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[26]。

    此外,壬基酚(NP)是一種重要的環(huán)境毒物,可破壞生殖系統(tǒng)的完整性和和功能,其細(xì)胞毒性可誘導(dǎo)小鼠睪丸的Sertoli細(xì)胞株TM4發(fā)生凋亡。在NP誘導(dǎo)TM4細(xì)胞凋亡時,線粒體凋亡途徑可能起到部分促進(jìn)作用,而MAPK途徑抑制Akt信號的激活也可能參與了該凋亡過程。由此可見,細(xì)胞毒性,氧化應(yīng)激和凋亡都可能是由NP引起TM4細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素,而NP則可能是一種對男性生殖特有的、潛在的毒理因子[27]。

    五、Serrttoollii細(xì)胞的其他功能

    (一)腫瘤發(fā)生

    作為TGF-β超家族的成員之一,膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)是一種由Sertoli細(xì)胞產(chǎn)生的重要生長因子。大量研究表明CNDF對于精原干細(xì)胞增殖的維持必不可少,主要是它在體內(nèi)外對于精原干細(xì)胞自我更新具有促進(jìn)作用。另外,干細(xì)胞因子(SCF)、骨形態(tài)蛋白4(BMP4)和視黃酸(RA)均為Sertoli細(xì)胞分泌的促進(jìn)精原干細(xì)胞自我更新和分化的必要因子[28]。然而,精原干細(xì)胞自我更新和分化的精準(zhǔn)平衡調(diào)節(jié)十分關(guān)鍵。精原干細(xì)胞的去路包括精原干細(xì)胞自我更新維持的干細(xì)胞池(stem cell pool)或分化成不同類型的精母細(xì)胞最終成為精子以及最后走向凋亡。如果精原干細(xì)胞的分化占主導(dǎo)地位,精原干細(xì)胞池將會耗盡從而導(dǎo)致唯Sertoli細(xì)胞綜合征的發(fā)生。反之,如果精原干細(xì)胞的自我更新占優(yōu)勢,那么精原干細(xì)胞就會不斷增殖使得生精上皮僅有精原干細(xì)胞存在,從而可導(dǎo)致睪丸腫瘤的發(fā)生。

    (二)細(xì)胞分化與增殖

    在新生兒和青春期時,Sertoli細(xì)胞的存活、增殖和成熟與激素和其他因素調(diào)節(jié)密切相關(guān)。其多種受體與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可被雄激素、促卵泡激素、甲狀腺激素、激活素、維甲酸、胰島素、胰島素樣因子、松弛素、雌激素等激活,尤其是雌激素受體。雌激素受體可激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,其主要作用是扮演細(xì)胞周期過程中的轉(zhuǎn)錄因子,在Sertoli細(xì)胞的增殖和分化調(diào)控中具有重要的影響[29]。以往研究認(rèn)為:青春期后成人Sertoli細(xì)胞是一種終末分化細(xì)胞,數(shù)量不變且也無法改變。然而,最近研究表明,Seroli細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)干細(xì)胞,并且成人Sertoli細(xì)胞通過長時間培養(yǎng)增殖,細(xì)胞數(shù)量會顯著增加,同時它們的主要形態(tài)、表型及信號通路都依然保持不變[30]。

    六、結(jié)語

    綜上所述,Sertoli細(xì)胞支持作用的缺失與少精癥、弱精癥等男性生殖疾病密切相關(guān);與Sertoli細(xì)胞共孵育不僅有助于生精細(xì)胞發(fā)育,同時也能提高神經(jīng)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等的分化、增殖水平;Sertoli細(xì)胞的免疫豁免能力不僅在血睪屏障中幫助調(diào)控生精過程,同時,在與其他細(xì)胞共移植時其可發(fā)揮免疫抑制功效。另外,Sertoli細(xì)胞能有效吞噬凋亡的生精細(xì)胞,調(diào)控精原干細(xì)胞的自我更新與分化。因此,Sertoli細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能及機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)對臨床男性不育癥和Sertoli細(xì)胞相關(guān)腫瘤的診斷和治療以及相關(guān)細(xì)胞和器官的移植均有重要意義。

    關(guān)鍵詞塞爾托利細(xì)胞;精子發(fā)生;精原干細(xì)胞;細(xì)胞分化

    參考文獻(xiàn)

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    (2015-09-07收稿)

    1.Sertoli細(xì)胞與胰島移植:抑制排斥反應(yīng)已成為延長胰島移植物存活的關(guān)鍵因素之一。Sertoli細(xì)胞可與胰島細(xì)胞共移植用于治療糖尿病,其作用機(jī)理為:Sertoli細(xì)胞通過表達(dá)和分泌Fas/FasL系統(tǒng)可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡,使胰島移植物產(chǎn)生免疫豁免作用,延長其存活時間。研究表明:通過懸滴制備法將小鼠Sertoli細(xì)胞與胰島細(xì)胞混合液經(jīng)門靜脈移植到因化學(xué)誘導(dǎo)產(chǎn)生的糖尿病小鼠體內(nèi),此不同細(xì)胞混合物可長期存活,并未發(fā)生免疫排斥現(xiàn)象,且能有效延長胰島移植物存活時間以及降低外周血淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子水平。然而,研究人員同時還發(fā)現(xiàn),在這一過程中Sertoli細(xì)胞發(fā)揮免疫豁免功能的主要效應(yīng)分子并非普遍所認(rèn)為的Fas/Fasl,而是TGF-β1,F(xiàn)as僅起到了輔助作用[18]。

    doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.01.015

    中圖分類號R 321.1

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