近視研究中的模型分類△

鄭昌月　李濤　周曉東

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·綜述·

近視研究中的模型分類△

鄭昌月李濤周曉東

近視已成為嚴(yán)重的公共健康問題，但目前近視的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有待深入研究。近視動物模型的建立為研究人類近視提供了極有價(jià)值的信息和思路。迄今已經(jīng)成功建立了一些近視動物模型，并且正在不斷發(fā)展。本文對近視研究中的模型分類作一綜述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：281-284)

近視；模型；動物

青少年近視已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的健康問題，了解近視的發(fā)病機(jī)制、影響因素等已尤為重要。用實(shí)驗(yàn)動物研究近視的發(fā)病機(jī)制是近視研究的必由之路，近視動物模型的建立為研究人類近視提供了極有價(jià)值的信息和思路。近年來，學(xué)者們采用雞、兔、恒河猴、小鼠、豚鼠等動物建立了多種模型，研究了形覺、色覺、光覺等對眼球正視化的影響及與近視的關(guān)系，并深入研究了相關(guān)細(xì)胞因子及眼內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化等。本文對近視研究中模型的分類作一綜述。

1　用于近視研究的實(shí)驗(yàn)動物

自從20世紀(jì)70年代Walkman等[1]建立了第1個小雞的近視動物模型以來，用于近視研究的實(shí)驗(yàn)動物種類也不斷增多：魚[2]、兔[3]、小鼠[4]、豚鼠[5]、樹鼩[6]、恒河猴[7]等。周翔天等[8]分析了雞、樹鼠、猴、小鼠、豚鼠制作近視動物模型的優(yōu)缺點(diǎn)。呂夢等[9]詳細(xì)論述了幾種常用近視實(shí)驗(yàn)動物的發(fā)育過程，眼球結(jié)構(gòu)、成分和生理功能。各種近視模型所采用的動物都有其鮮明特征，研究者應(yīng)該根據(jù)研究的特點(diǎn)選擇合適的動物。從各方面比較來看，小鼠、豚鼠是經(jīng)濟(jì)而合適的近視動物模型；恒河猴眼球與人類相近而更加適合研究，但是存在價(jià)格昂貴、成本較高等缺點(diǎn)。

2　近視研究中的模型分類

2.1經(jīng)典近視動物模型迄今已經(jīng)成功建立廣為應(yīng)用的2種近視動物模型：形覺剝奪性近視(form deprivation myopia，F(xiàn)DM)和光學(xué)離焦性近視(defocus induced myopia，DIM)。在Wiesel等[10]建立的形覺剝奪性近視模型中，通過眼瞼縫合等使物像無法在視網(wǎng)膜上聚焦而引起近視。在Williams等[11]建立的光學(xué)離焦性近視模型中，通過給動物戴負(fù)鏡片等方法造成物像聚焦于視網(wǎng)膜之后，從而引起近視。這2種動物模型為近視的研究提供了里程碑式的平臺。

2.2近視研究中模型新進(jìn)展近視的病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確，許多專家一直致力于近視動物模型制作方面的研究，并有了長足的進(jìn)步，下面介紹近年來的幾種新模型：

2.2.1色覺失衡性近視視覺系統(tǒng)獲取的視覺刺激可以分為光覺、形覺及色覺三大類。迄今已經(jīng)成功建立的FDM與DIM兩種模型主要阻斷了形覺，而近年來，色覺與近視間的關(guān)系也逐漸得到重視，色覺失衡引發(fā)的近視模型已成功建立。色覺作為視覺的重要組成部分在視覺認(rèn)知方面有重要的作用，相比于形覺，其在辨別精細(xì)物體方面有更突出的功能。Qian等[12]共篩查高中生16 539名，發(fā)現(xiàn)先天性色覺異常學(xué)生348人。與色覺正常者相比，其近視患病率較低，眼軸較短，特別是紅色盲患者的眼軸長度顯著短于色覺正常者。Kroger等[13]發(fā)現(xiàn)讀寫選擇性吸收長波長光線的紙張可以減少調(diào)節(jié)，減緩近視的發(fā)展。Kroger等[2]觀察在不同單色光下喂養(yǎng)的魚眼球鼻顳側(cè)直徑(反映魚屈光狀態(tài)最敏感指標(biāo))變化，發(fā)現(xiàn)紅光組明顯增加，白光組處于紅、綠、藍(lán)光組之間。錢一峰等[14]將豚鼠置于530 nm中長波單色光環(huán)境下進(jìn)行飼養(yǎng)，成功建立了一種新型近視動物模型。這種近視因其由單色光誘導(dǎo)形成，并可能與色覺通道的興奮改變有關(guān)，錢一峰等將其命名為色覺失衡性近視。錢一峰等[15]繼續(xù)研究了短波長光刺激產(chǎn)生的色覺和視覺信息，發(fā)現(xiàn)430 nm短波長單色光誘導(dǎo)豚鼠眼軸和玻璃體腔長度延長減慢，產(chǎn)生遠(yuǎn)視。許燁[16]同樣證實(shí)了錢一峰等人的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)530 nm波長光照下鞏膜I型膠原蛋白、aggrecan表達(dá)水平降低，參與分解代謝的基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2, MMP-2)表達(dá)水平上調(diào)，說明眼球?qū)Σ煌ㄩL色光產(chǎn)生的反應(yīng)是以鞏膜變化引起的眼球生長速度改變?yōu)橹鳌oulds等[17]也發(fā)現(xiàn)紅光下飼養(yǎng)小雞會導(dǎo)致近視，而藍(lán)光下會導(dǎo)致遠(yuǎn)視，并認(rèn)為這種遠(yuǎn)視或近視可以通過飼養(yǎng)環(huán)境中單色光的變化而逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果都顯示色覺和眼球生長發(fā)育相關(guān)，但它如何在眼球發(fā)育中起作用，目前還沒有明確的答案。戴錦暉[18]在發(fā)現(xiàn)了色覺引起的屈光發(fā)育異常后，分析研究并闡述了色覺、色覺通路與屈光發(fā)育的一些機(jī)制。如縱向色像差作用機(jī)制、視錐細(xì)胞相關(guān)代謝信號通路機(jī)制，并提出作為色覺通路第一站的視錐細(xì)胞可能在屈光發(fā)育及近視形成過程中發(fā)揮重要作用，視色素的代謝產(chǎn)物視黃酸可能是影響屈光發(fā)育的重要信號因子，色光干預(yù)屈光發(fā)育可能是通過干預(yù)視錐細(xì)胞代謝而最終影響鞏膜的重塑，導(dǎo)致眼軸的改變。目前有關(guān)色光影響屈光發(fā)育可能存在的其他作用機(jī)制，國內(nèi)外未見相關(guān)報(bào)道。

總之，色覺失衡性近視的確切作用機(jī)制尚不明確，其作用機(jī)制的研究尚處于探索階段。相信經(jīng)過更深入研究色覺失衡性近視這一模型，將有助于臨床近視發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究。

2.2.2頻閃光誘導(dǎo)近視的動物模型頻閃光是由人工照明所形成的亮度忽明忽暗的異常光環(huán)境，在日常生活中日益常見。目前，頻閃光已成為“光污染”的重要組成部分，其帶來的異常視覺體驗(yàn)，改變的是視覺中最為基礎(chǔ)的光覺，可顯著影響受試者的調(diào)節(jié)近點(diǎn)、明視持久度、主觀疲勞感，并影響著視覺發(fā)育，最終形成屈光不正[19]。因此，對頻閃光如何誘導(dǎo)近視的研究，正逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

事實(shí)上，迄今為止尚沒有一種普遍認(rèn)可且完全意義上的光覺異常性近視模型，而在人工照明環(huán)境中大量出現(xiàn)的頻閃光，由于強(qiáng)烈的明暗對比，且頻閃過程中無形覺剝奪及色覺失衡因素，因而是一種典型的光覺異常環(huán)境。在頻閃光對眼球發(fā)育的影響方面，程振英等[20]在閃爍方式為亮2 s、暗2 s的閃爍光照明環(huán)境中飼養(yǎng)豚鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與飼養(yǎng)于日常照明的對照組豚鼠相比，頻閃光組發(fā)生明顯近視，眼軸增長，后極部鞏膜細(xì)胞數(shù)量增多、活性增強(qiáng)，膠原纖維間隙擴(kuò)大；脈絡(luò)膜層變窄；視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)盤變短、排列不規(guī)則。Yu等[21]通過將C57BL/6小鼠置于250 lx的光強(qiáng)度及2 Hz頻率的頻閃光環(huán)境中，證實(shí)頻閃光能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生程度低于形覺剝奪的軸性近視。朱寅等[22]將小鼠分別在頻率為10、5、2 Hz的閃爍白色光照下飼養(yǎng)，最終均成功誘導(dǎo)小鼠近視的形成。Di等[5, 19]應(yīng)用特制的頻閃調(diào)光器對新生豚鼠進(jìn)行持續(xù)頻閃光刺激，進(jìn)一步證實(shí)與持續(xù)光照組比較，頻閃光可引起比持續(xù)光照程度更深的近視性改變，而且頻閃光刺激眼球后在短期內(nèi)即可誘發(fā)近視改變的特點(diǎn)與形覺剝奪及離焦誘導(dǎo)較為相似。李曼等[23]用頻閃光光照C57BL/6小鼠造模2周也成功建立了近視動物模型，并對視網(wǎng)膜組織進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptional polymerase chain reaction,RT-PCR)檢測早期生長反應(yīng)基因-1(early growth response gene 1，Egr-1)、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1 (membrane type 1 matrix metalloproteinase,MT1-MMP)、MMP-2、組織金屬蛋白酶抑制物2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)的動態(tài)表達(dá)，用Western印跡法及免疫組織化學(xué)、免疫熒光觀察Egr-1與MT1-MMP蛋白表達(dá)及定位。結(jié)果發(fā)現(xiàn)頻閃光光照1 h后Egr-1 mRNA和蛋白快速下調(diào)，且隨誘導(dǎo)時間持續(xù)低于正常，MT1-MMP mRNA和蛋白水平快速持續(xù)上調(diào)，實(shí)驗(yàn)1 d MMP-2 mRNA水平開始上調(diào)，趨勢與MT1-MMP相同。TIMP-2 mRNA在實(shí)驗(yàn)1周和2周的時候明顯低于正常組。恢復(fù)正常光照1周后，Egr-1和TIMP-2明顯上調(diào)，而MT1-MMP和MMP-2表達(dá)下調(diào)，且Egr-1與MT1-MMP呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。同時免疫熒光雙標(biāo)示Egr-1與MT1-MMP在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存在共表達(dá)。因而認(rèn)為視網(wǎng)膜中Egr-1可能通過調(diào)控MT1-MMP的表達(dá)來影響MMP-2的活化，進(jìn)而參與閃爍光誘導(dǎo)小鼠近視的發(fā)生及恢復(fù)過程。俞瑩等[24]用C57BL/6小鼠置于250 Lx的光強(qiáng)度及2 Hz頻率的頻閃光環(huán)境中飼養(yǎng)2周以建立近視模型，在造模前后不同時間點(diǎn)，隨機(jī)處死小鼠后分離視網(wǎng)膜組織，檢測視網(wǎng)膜中Egr-1蛋白的相對表達(dá)量和定位、Egr-l標(biāo)志物的表達(dá)和Egr-1 mRNA的表達(dá)。同樣發(fā)現(xiàn)頻閃光誘導(dǎo)后小鼠眼屈光度向近視方向發(fā)展，且視網(wǎng)膜中Egr-l基因的表達(dá)量隨屈光度下降的程度而下調(diào)。邸悅等[25]總結(jié)分析了國內(nèi)外關(guān)于頻閃光的研究，認(rèn)為頻閃光本身具有極其豐富的參數(shù)信息，不同實(shí)驗(yàn)組所選取的參數(shù)，如頻率、光照度、持續(xù)時間、頻閃周期等有所不同，均有可能影響最終的結(jié)果。

頻閃光究竟是如何擾亂視覺系統(tǒng)正常的調(diào)節(jié)信號，從而使眼球正視化過程偏離了正常的軌道，是解開頻閃光如何誘導(dǎo)近視這個難題的關(guān)鍵。而目前關(guān)于頻閃光的研究還不夠系統(tǒng)和深入，尚限于視網(wǎng)膜為主的眼局部變化，還缺少視路通道特別是視中樞的相關(guān)聯(lián)合研究。如將兩者結(jié)合，將會更好地整合目前2種研究成果，并將在異常光環(huán)境對眼球發(fā)育的影響方面達(dá)成更多的共識，從而真正了解現(xiàn)實(shí)生活中廣泛存在的異常光覺信號影響眼球正視化，最終造成光覺異常性近視的發(fā)生機(jī)制，為近視的臨床防治提供依據(jù)和思路。同時可使人們認(rèn)識到頻閃光對視覺形成中的損傷，提醒人們重視對于頻閃光類光污染的預(yù)防。

2.2.3晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致近視的相關(guān)模型研究光線晝夜節(jié)律紊亂對視覺發(fā)育影響的最初動物模型以雛雞為代表。Stone等[26]在建立形覺剝奪近視模型中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)光照可致雛雞角膜變平，玻璃體腔加深，出現(xiàn)軸性近視傾向。Li等[27]發(fā)現(xiàn)11周齡后雛雞角膜變平的代償機(jī)制停止，但玻璃體腔仍繼續(xù)加深，眼軸變長，并提出每日至少持續(xù)4 h的黑暗期才能保證雛雞眼球的正常發(fā)育。吳昌凡等[28]將幼雞在70Lux左右的持續(xù)夜光燈照射中飼養(yǎng),發(fā)現(xiàn)持續(xù)性的夜光燈照明干擾了幼雞眼的正視化進(jìn)程，主要表現(xiàn)在雞眼屈光狀態(tài)的改變，角膜曲率增加，角膜平坦，赤道徑增加。Zhou等[4]利用C57BL/6鼠研究發(fā)現(xiàn)，隨光照時間的延長，C57BL/6鼠玻璃體腔變深、視網(wǎng)膜變薄，早期生長反應(yīng)因子表達(dá)降低，呈現(xiàn)近視化趨勢。武靜等[29]以C57BL/6J小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)持續(xù)光照可以減少視網(wǎng)膜感光視蛋白melanopsin的表達(dá)，提示melanopsin陽性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞為光敏感性細(xì)胞，其表達(dá)可能對維持正常的晝夜節(jié)律有重要作用。Nickla[30]認(rèn)為，光線晝夜節(jié)律的變化與眼球的增長有密切關(guān)系，并從脈絡(luò)膜的厚度和軸向長度、鞏膜的蛋白多糖生物合成率、眼內(nèi)壓、褪黑素和多巴胺、生物鐘基因的表達(dá)等多方面分析了晝夜節(jié)律對眼球正視化過程的影響機(jī)制。

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，光周期紊亂日益嚴(yán)重，而其與我國單純性近視患病率的增高是否有關(guān)，目前仍處于爭議中。光線晝夜節(jié)律的紊亂與近視相關(guān)性動物模型的研究應(yīng)該受到重視。

2.2.4行為學(xué)的單純性近視動物模型現(xiàn)有的近視動物模型多為單眼的離焦性或形覺剝奪性動物模型，但這2種動物模型均忽略了環(huán)境因素對青少年近視的影響，缺乏環(huán)境因素導(dǎo)致近視發(fā)生、發(fā)展的直接證據(jù)，不是研究青少年單純性近視發(fā)病機(jī)制的理想動物模型。針對青少年單純性近視研究中存在的上述問題，劉雯[31]模擬青少年近視的發(fā)生與發(fā)展，選用靈長類動物恒河猴建立視近工作近視動物模型，通過不同階段的訓(xùn)練而使幼年恒河猴能夠從事相對長時間的視近工作，建立了一種有效的恒河猴視覺行為訓(xùn)練方法。李振[32]用劉雯[31]的方法也成功建立了恒河猴視近工作近視動物模型，并研究了持續(xù)近距離工作對幼年恒河猴眼球發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)通過增加視近工作強(qiáng)度后強(qiáng)化視近組表現(xiàn)出了較對照組及普通視近組明顯的玻璃體腔增長。這種幼年恒河猴視近工作近視動物模型將有可能為進(jìn)一步研究持續(xù)近距離工作對屈光狀態(tài)發(fā)育的影響及其機(jī)制提供重要的研究平臺。早在1963年，Young[33]就發(fā)現(xiàn)養(yǎng)在籠子里視覺受限的獼猴會發(fā)生近視。近年來國內(nèi)外許多流行病學(xué)調(diào)查研究[34-35]也證實(shí)，戶外活動可減少近視眼的發(fā)生。而目前基于這種行為學(xué)的近視動物模型尚少。冷云霞等[36]選取與人類青少年單純性近視發(fā)病年齡相對應(yīng)的1.5～2.0歲的恒河猴為研究對象，采用小空間飼養(yǎng)、強(qiáng)制性長時間近距離注視的方法，全程模擬青少年單純性近視的發(fā)病過程，成功建立了行為學(xué)的青少年單純性近視動物模型。行為學(xué)的單純性近視動物模型因與青少年近視的形成更加接近，相信對于青少年近視的發(fā)病機(jī)制等研究能提供很好的基礎(chǔ)平臺。

2.2.5擬早產(chǎn)兒近視的動物模型近視的發(fā)生明顯多見于早產(chǎn)低體重兒、有早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)者[37]，但是對于早產(chǎn)近視的研究一直無合適的模型可供選擇?，F(xiàn)已證實(shí)C57BL/6J小鼠出生時視網(wǎng)膜尚未發(fā)育成熟，直到睜眼前視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)和血管的發(fā)育才基本完成，其視網(wǎng)膜的發(fā)育水平與人早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育水平相似[38]。龔紅華等[39]利用C57BL/6J小鼠這一生理特點(diǎn)，通過手術(shù)提前打開新生小鼠眼瞼的方法，使尚未發(fā)育成熟的視網(wǎng)膜接受光照，從而首次成功建立了早產(chǎn)近視的動物模型，并在此動物模型基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(base fibroblast growth factor, bFGF)的表達(dá)都明顯下降，提示TH和bFGF與早產(chǎn)近視的形成有密切關(guān)系。忽俊等[40]提前開啟小鼠單眼眼瞼，建立提前視覺刺激小鼠近視模型、通過高濃度氧環(huán)境建立ROP模型和提前視覺刺激聯(lián)合ROP模型來探討高氧和(或)提前視覺刺激對小鼠屈光狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)提前視覺刺激和高氧均可誘導(dǎo)小鼠形成可逆性相對近視，且2種因素可產(chǎn)生疊加作用。此后又發(fā)現(xiàn)高氧可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管的生成，提前光照可削弱高氧所致小鼠視網(wǎng)膜新生血管的增殖[41]。武靜等[42]發(fā)現(xiàn)提前開瞼光刺激使C57BL/6J小鼠的melanopsin陽性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少。melanopsin陽性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的功能是參與非視覺成像系統(tǒng)，包括調(diào)控生物節(jié)律、瞳孔對光反應(yīng)、機(jī)體屏蔽效應(yīng)等功能，而新生兒過早地暴露在強(qiáng)光下可能對視網(wǎng)膜發(fā)育、眼和腦的正常生理功能帶來損害。這種擬早產(chǎn)兒近視眼模型將有力推動早產(chǎn)近視的發(fā)病機(jī)制研究。

2.2.6其他相關(guān)近視動物模型研究近視的動物模型多種多樣，除了以上所述，近視的相關(guān)動物模型還有多種，如糖尿病相關(guān)性近視動物模型[43]、外傷性動物模型[44]、轉(zhuǎn)基因小鼠建立的動物模型[45]等。

3　展望

綜上所述，近些年來近視動物模型的制作正向多方向發(fā)展。隨著近視研究的逐漸深入，近視動物模型已得到廣泛應(yīng)用，近視動物模型的建立為近視研究提供了很好的工具。但是動物模型和人類有所差異，各物種間也有顯著不同，不合理的動物模型應(yīng)用有可能帶來不準(zhǔn)確甚至錯誤的結(jié)果，因此在建立模型上需要根據(jù)具體的研究特點(diǎn)選擇最適合的動物模型。同時，動物實(shí)驗(yàn)是研究近視的重要手段，動物實(shí)驗(yàn)對了解近視的病因、發(fā)病機(jī)制起重大作用，但是在將動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用于臨床時，必須注意到物種、近視類型和年齡等因素，動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也不能完全應(yīng)用于臨床。只有認(rèn)識了動物實(shí)驗(yàn)與人類臨床近視的同異，才能對動物實(shí)驗(yàn)的成果進(jìn)行客觀全面的分析，從而推動臨床防治的發(fā)展。另外，在動物的使用和飼養(yǎng)過程中，也應(yīng)該嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范和操作進(jìn)行，使研究結(jié)果更加標(biāo)準(zhǔn)可比，使獲得的研究成果更能說明人類近視的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。

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(本文編輯諸靜英)

Model classification in the study of myopia

ZHENGChang-yue,LITao,ZHOUXiao-dong.

DepartmentofOphthalmology，JinshanHospitalofFudanUniversity，Shanghai201508，ChinaCorresponding author： ZHOU Xiao-dong, Email: xdzhou2005@163.com

Myopia has become a serious major public health concern, while the mechanism is still not entirely clear and needs to be studied further. The establishment of myopia animal models provides valuable information and hint for mechanism of myopia. The study of animal models of myopia is still in developing in which some have been successfully established. This article outlined model classification in the study of myopia.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:281-284)

Myopia; Models; Animal

上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(13ZR1405800)

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院眼科上海201508

周曉東(Email: xdzhou2005@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.04.018

2015-08-09)