乳腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展

趙晚君，梅振宇，盛 勇

作者單位： 241000 安徽 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 甲乳外科

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綜述與講座

乳腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展

趙晚君，梅振宇，盛 勇

作者單位： 241000 安徽 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 甲乳外科

乳腺癌是一種在腫瘤生物學(xué)及臨床征象上呈多樣性的全身性疾病。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)作為乳腺癌綜合治療的一部分，在局部晚期乳腺癌中的地位已經(jīng)確立，在可手術(shù)乳腺癌治療中的作用也越來越重要。它可使乳腺癌原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，提高進(jìn)展期乳腺癌的手術(shù)切除率，增加乳腺癌保留乳房的機(jī)會，獲得了至少等同術(shù)后輔助化療一樣的療效，同時可獲得體內(nèi)的藥敏試驗(yàn)，其臨床療效可能成為預(yù)測治療結(jié)果，指導(dǎo)綜合治療方案制定以及判斷預(yù)后的重要標(biāo)志。

新輔助化療； 乳腺癌； 適應(yīng)證； 化療方案； 預(yù)后指標(biāo)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。在我國，其發(fā)病率約占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，并具有逐年上升和年輕化的趨勢[1]。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，乳腺癌的治療方式在不斷擴(kuò)展，目前的主要治療方式有手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)由Frei[2]在1982年最先提出，是針對沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，在局部手術(shù)治療前進(jìn)行的全身性、系統(tǒng)性的化學(xué)藥物治療[3]。近年來，由于其增加保乳手術(shù)率和檢測乳腺癌患者系統(tǒng)治療反應(yīng)敏感性的優(yōu)勢，使其在臨床的應(yīng)用增多[4]。

1 NCT的適用范圍

NCT主要適用于局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)、炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer，IBC)、可手術(shù)乳腺癌患者[5]。LABC是指臨床分期達(dá)到ⅡB～ⅢC期的乳腺癌，因其不具備立即手術(shù)的指征，術(shù)前予以新輔助化療可以對其進(jìn)行降期，以期進(jìn)行下一步手術(shù)治療或其他放射治療等。IBC是乳腺癌的一種特殊類型，主要表現(xiàn)為全乳房紅腫熱痛，其惡性程度較高，預(yù)后較差，臨床治療以新輔助化療為主[6]?？墒中g(shù)乳腺癌是指有保乳意愿但不具備保乳指征的可手術(shù)乳腺癌患者。

2 NCT在乳腺癌治療中的意義

NCT是乳腺癌全身綜合治療中的研究的新進(jìn)展之一，在乳腺癌治療中具有重要的意義。第一，NCT可以縮小原發(fā)病灶的體積，對乳腺癌進(jìn)行降期。劉晶晶等[7]研究發(fā)現(xiàn)，約50%～70%乳腺癌患者經(jīng)過新輔助化療后腫瘤直徑可以縮小50%左右，王秦西等[8]對60例局部晚期乳腺癌的研究中顯示NCT明顯增加手術(shù)切除率。第二，NCT可以提高乳腺癌患者的病理完全緩解率(pathological complete response，pCR)并改善預(yù)后，提高生存率。乳腺癌患者經(jīng)過NCT治療達(dá)到pCR狀態(tài)是乳腺癌治療中的一個里程碑，令人矚目。2003年，Mamounes等[9]人報道，在NSABP-18研究中，通過對1 523例乳腺癌患者治療方式的比較得出，NCT組的臨床總緩解率達(dá)79%，其中完全緩解(completere-mission，CR)和部分緩解(partialremission，PR)分別達(dá)到36%和43%。該研究數(shù)據(jù)同時得出pCR患者的5年生存率達(dá)到85%，而未獲得pCR者的5年生存率僅僅為58%，這進(jìn)一步證明NCT甚至可提高部分患者的生存率。第三，NCT可以提高乳腺癌患者保乳率。NSABP-18研究證實(shí)，NCT組的手術(shù)保乳率達(dá)到68%，明顯高于化療組，并且兩組患者術(shù)后5年生存率無差異[9]。Al-Azhri等[10]在1 056例晚期乳腺癌新輔助治療后手術(shù)方式的選擇中得出，經(jīng)過新輔助治療后有107例患者接受了保乳手術(shù)。第四，NCT可以幫助臨床了解個體對化療藥物的敏感性。通過對NCT療效的觀察，可以直觀的判斷出乳腺癌患者腫瘤對其所選化療藥物是否敏感，以便及時調(diào)整，并為患者制定出最合適的治療方案，最大限度改善預(yù)后，提高患者無病生存率。第五，NCT可以有效遏制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的繁殖。NCT是全身性化療，化療藥物可以有效殺傷全身腫瘤細(xì)胞，一方面可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖，另一方面對其轉(zhuǎn)移也可產(chǎn)生一定的遏制作用。

3 NCT的方案

NCT主要以蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物為主，主要包括蒽環(huán)類、蒽環(huán)類+紫杉類、蒽環(huán)類/紫杉類+曲妥珠單抗、含鉑類等各種化療方案，其中以蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物為基礎(chǔ)藥。BEAR等[11]在NSABPB-27研究中表明，AC(阿霉素+環(huán)磷酰胺)序貫多西他賽治療比單獨(dú)AC治療的臨床完全緩解率(cCR)、總反應(yīng)率(ORR)均明顯提高，并且pCR提高約1倍。尹子毅等[12]、趙廣章等[13]在對新輔助化療的不同化療方案的療效的研究中得出，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的治療效果更好，可以提高有效pCR。2015年NCCN指南推薦的NCT方案主要包括TAC方案、AC序貫T方案、FEC序貫T方案。

4 NCT預(yù)后的影響因素

目前，臨床公認(rèn)的影響因素主要包括ER/PR受體狀態(tài)、HER2表達(dá)情況及Ki67表達(dá)狀態(tài)[14-15]。ER/PR分別指體內(nèi)的雌激素和孕激素受體，是制定乳腺癌治療方案和評價治療效果的重要指標(biāo)之一。臨床資料表明，ER/PR陰性患者的NCT治療更敏感，Guarneri等[16]在研究激素受體狀態(tài)與化療關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，ER陰性患者化療后的pCR更高。陳偉財(cái)?shù)热薣17]通過對143例患者的研究得出ER/PR陰性的乳腺癌患者對化療更敏感，NCT后獲益更多。

HER2是乳腺癌生物靶向治療的主要指標(biāo)，臨床研究一項(xiàng)薈萃分析表明，HER2陽性患者接受了包含曲妥珠單抗的NCT后可以獲得更高的pCR，但是對于未獲得pCR的患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[18]。Tanioka等[19]在研究HER2陽性患者接受NCT治療后的病例緩解率中發(fā)現(xiàn)，在HER2陽性的情況下，HR陽性的患者有良好的預(yù)后。

三陰乳腺癌是指ER(-)、PR(-)、HER2(-)的乳腺癌，因其缺少內(nèi)分泌及靶向治療靶點(diǎn)，預(yù)后較非三陰乳腺癌要差。但研究表明，三陰性乳腺癌對NCT更敏感，Sánchez-Muoz等人[20]在對乳腺癌患者不同激素受體和HER2狀態(tài)下新輔助化療的劑量的研究中得出，HR和HER2不同表達(dá)狀態(tài)時，經(jīng)過NCT治療達(dá)到pCR的數(shù)據(jù)分別為：HR+/HER2-，pCR 9%；HR+/HER2+，pCR 23%；HR-/HER2+，pCR 50%；HR-/HER2-，pCR 56%，P<0.001。國內(nèi)王麗娜等[21]通過對67例三陰乳腺癌患者的NCT得出相似結(jié)果。

Ki67是腫瘤細(xì)胞繁殖的指標(biāo)之一，其高表達(dá)提示體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的處于繁殖狀態(tài)，因此NCT的效果會更顯著，Sánchez-Muoz等[22]、Miglietta等[23]在不同研究中發(fā)現(xiàn)Ki67是乳腺癌NCT后pCR的獨(dú)立預(yù)測因子。國內(nèi)余海云等[24]、劉新杰等[25]也通過研究發(fā)現(xiàn)Ki67可作為臨床預(yù)測和評估乳腺癌NCT療效的生物學(xué)指標(biāo)。

以上各種指標(biāo)只是目前臨床上較常使用且經(jīng)過大量臨床驗(yàn)證的，其他諸如細(xì)胞凋亡、P53、ADAM8、Cathepsin-D和nm23[26-27]等仍存在較大爭議，需要臨床進(jìn)一步論證。

5 NCT存在的問題及展望

NCT作為乳腺癌治療的一個新的方向，在臨床已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注，但仍存在很多問題及爭議。NCT存在的主要問題：第一，NCT的最大優(yōu)勢是可以對局部晚期乳腺癌進(jìn)行降期處理，降期的同時可能使原來腋窩淋巴結(jié)陽性的患者轉(zhuǎn)為陰性，從而影響臨床醫(yī)生對乳腺癌患者預(yù)后的判斷。第二，NCT在乳腺癌治療中已經(jīng)取得非常重要的意義，但是，同樣存在治療無效的情況，對于這一部分患者，經(jīng)過幾個月的NCT治療，很可能錯過了局部治療時機(jī)或延誤了治療，對患者造成嚴(yán)重的不良影響。第三，NCT作為不能保乳治療患者實(shí)現(xiàn)保乳愿望的重要輔助治療，其臨床意義已得到很多臨床醫(yī)生及患者的認(rèn)可，但是，經(jīng)過NCT治療后保乳手術(shù)范圍仍是一個較大的爭議點(diǎn)，有觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)腫瘤原發(fā)灶大小制定，有觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)經(jīng)NCT縮小后的腫瘤大小制定。第四，有關(guān)NCT后獲得pCR的乳腺癌患者的后續(xù)治療也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題之一，比如，ER/PR陽性的患者在達(dá)到pCR后是否應(yīng)該繼續(xù)內(nèi)分泌治療，腫瘤原發(fā)灶較大的患者達(dá)到pCR后是否應(yīng)該放療等。

雖然，NCT仍存在很多問題，但其在乳腺癌治療中的價值不可否認(rèn)。隨著醫(yī)療生物技術(shù)發(fā)展，仍有大量的臨床研究可以進(jìn)一步提高NCT的敏感性，降低其副反應(yīng)，減少其對乳腺癌綜合治療及效果評價的影響。一方面，未來仍需要收集大量資料以確定NCT后的保乳手術(shù)的范圍，以及達(dá)到pCR的患者的后續(xù)治療方案。另一方面，NCT的預(yù)后指標(biāo)的研究仍在進(jìn)行中，需要研究出敏感性、特異性更好的指標(biāo)。此外，有關(guān)于新輔助治療藥物的選擇和方案的制定也是目前研究的主要任務(wù)之一，特別是曲妥珠單抗和內(nèi)分泌治療在NCT中的應(yīng)用價值仍在不斷探討中。

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趙晚君，女，碩士研究生在讀，研究方向：甲乳外科，E-mail：867651645@qq.com

梅振宇，男，主任醫(yī)師，研究方向：甲乳外科，E-mail：3117546930@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.04.015

1674-4136(2016)04-0270-03

2016-03-15][本文編輯：李 慶]