胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化性治療的臨床意義

朱正綱

作者單位： 200025 上海， 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 外科；上海消化外科研究所

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晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化性治療的臨床意義

朱正綱

作者單位： 200025 上海， 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 外科；上海消化外科研究所

胃癌； 轉(zhuǎn)化治療； 腹膜轉(zhuǎn)移

胃癌屬全球高發(fā)的惡性腫瘤，每年約新增病例近100萬；在我國其發(fā)病率與死亡率均居前列，分別占所有惡性腫瘤的第三與第二位[1-2]；嚴重影響國人的健康。我國胃癌病例眾多，但早期胃癌僅占10%左右，少數(shù)胃癌臨床中心達到20%～25%，仍遠低于日本、韓國50%～70%的水平。因此，對于大量的進展期或晚期胃癌患者，如何采取積極、合理的治療策略并進一步改善其生存率將是我們面臨的長期挑戰(zhàn)。近年來，人們對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診療給予了高度的重視，并將此作為胃癌轉(zhuǎn)化性治療的重點領域，故具有十分重要的臨床現(xiàn)實意義。

1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀與臨床后果

綜合大宗臨床報告，(1)對T3或T4胃癌患者，當施行根治性手術時，約有10%～20%的患者已存在肉眼難以識別的腹膜微小轉(zhuǎn)移灶；(2)進展期胃癌中約有40%～60%的患者術后首發(fā)且唯一復發(fā)灶是腹膜轉(zhuǎn)移；(3)腹膜轉(zhuǎn)移是導致約20%～40%胃癌患者死亡的直接原因；(4)年青胃癌患者相比于中老年患者更容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，特別是年青女性，就診時往往伴有腹膜轉(zhuǎn)移、Krukenberg’s 腫瘤，甚至腹水；此外，漿膜受侵犯、Borrmann’s 4型胃癌、低分化腺癌或印戒細胞癌、淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移等胃癌都具有腹膜轉(zhuǎn)移的明顯傾向[3]。據(jù)文獻報道，在日本每年約有4萬余胃癌患者死于腫瘤復發(fā)，其中約70%系與腹膜的轉(zhuǎn)移復發(fā)有關。Nashimoto等[4]回顧性分析了自2002年至2009年日本208家醫(yī)院共計13 626例原發(fā)性胃癌患者的臨床隨訪數(shù)據(jù)，內(nèi)容覆蓋手術方式、病理學診斷及生存結(jié)果等53個項目，患者的5年隨訪率高達83.3%。該研究結(jié)果顯示：可切除胃癌患者與不可切除患者術后直接死亡原因中，腹膜轉(zhuǎn)移分別占36%與56%；腹膜轉(zhuǎn)移居胃癌患者致死原因的首位，已成為危害患者最重要的臨床事件。胃癌一旦發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移并呈進行性發(fā)展，最終可導致頑固性癌性腹水、腸道梗阻、惡液質(zhì), 成為胃癌死亡的主要原因。

2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化性治療的可能性

轉(zhuǎn)化性治療的臨床應用始于針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的成功治療，結(jié)直腸癌一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，單純手術切除難以達到根治的目的，且術后常易導致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶復發(fā)。Bismuth等率先開展術前化療，使原發(fā)癌灶與肝臟轉(zhuǎn)移灶得到有效控制，達到降期目的后再施行根治性手術，從而明顯提高了臨床療效[5]。按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)或日本胃癌研究會(JGCA)有關胃癌臨床病理分期法，胃癌一旦發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移則屬于遠處轉(zhuǎn)移，失去了手術根治的機會，預后極差，通常中位生存期在6個月左右。對此，轉(zhuǎn)化性治療的目的，旨在通過有效的化療等手段，使得胃原發(fā)癌灶降期的同時，腹膜轉(zhuǎn)移灶獲得有效控制，并進而爭取施行根治性胃癌切除術(R0術)，以提高此類晚期胃癌患者的生存率。根據(jù)腹膜轉(zhuǎn)移的程度，通常可以分為二種情況：(1)除腹膜(包括卵巢)與胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，無肝、肺、骨或腹主動脈旁淋巴結(jié)等遠處轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移灶較為局限，以胃旁區(qū)域腹膜轉(zhuǎn)移為主(P1)，或腹腔內(nèi)散在性種植(P2)，無或少量腹水；或Surgabaker’s 腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)(PCI)<15；經(jīng)過積極的轉(zhuǎn)化性治療，并經(jīng)CT與腹腔鏡等評估，原發(fā)胃癌與腹膜轉(zhuǎn)移灶均得到控制(P0)或腹腔內(nèi)游離癌細胞轉(zhuǎn)為陰性(CY0)，對其中轉(zhuǎn)化性治療效果明顯者可以實行根治性胃癌切除術；或者爭取作腫瘤減負荷手術(cytoreductive surgery或volume-reduction surgery)，此類手術雖然難以完全達到R0切除，術后仍有腹膜復發(fā)可能，但若術后繼續(xù)維持化療，大多數(shù)患者可以明顯延長生存期。(2)除彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移外, PCI>15(P3)，還伴有其他臟器或廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對此類患者轉(zhuǎn)化性治療的效果仍相當有限，手術已不可能達到治愈目的，僅為避免諸如胃原發(fā)癌灶大出血、穿孔、梗阻等時，才考慮進行姑息性手術；反之，應維持姑息性化療或給予最佳支持治療等。

3 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化性治療方法與藥物的選擇

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的主要手段仍是化療，通常有兩種給藥方式：(1)經(jīng)口服與靜脈全身性化療；(2)全身性+腹腔內(nèi)區(qū)域性聯(lián)合化療。根據(jù)近年來對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移研究的進展，進行全身性+腹腔內(nèi)區(qū)域性聯(lián)合化療較之單純?nèi)硇曰熅哂幸欢ǖ膬?yōu)勢，其主要機理為：(1)體內(nèi)存在“血漿-腹膜屏障”(peritoneal-plasma barrier)，經(jīng)全身性治療時，分子量較大的化療藥物難以透過該屏障而作用于腹膜轉(zhuǎn)移灶；(2)藥代動力學研究證實經(jīng)腹腔內(nèi)給藥，其藥物濃度及其有效維持時間明顯優(yōu)于全身性給藥，腹腔內(nèi)化療不但對腹膜轉(zhuǎn)移灶甚至對胃原發(fā)癌灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等均可產(chǎn)生直接的抑制效應，并且藥物經(jīng)門脈吸收也可預防肝臟等轉(zhuǎn)移；(3)同樣是“血漿-腹膜屏障”作用，腹腔內(nèi)藥物吸收入血過程緩慢，不會增加全身性毒副反應。適合于腹腔內(nèi)化療理想的藥物應能夠保持腹腔內(nèi)較高的藥液濃度，藥物被吸收入血緩慢，以保持腹腔內(nèi)與血漿較大的藥物濃度梯度差，臨床上常以腹腔內(nèi)藥物濃度與外周血藥物濃度時間曲線下面積的比值(area under the curve ratios, AUC)來表示(表1)[6-7]。用于腹腔內(nèi)化療的藥物應在腹腔內(nèi)清除率較低，分子量較大，可水溶性，易溶解，易離子化，AUC比值較高。近年來，紫杉醇及多西他賽等藥物在腹腔內(nèi)化療的作用受到普遍重視，該兩種藥物的腹腔液AUC與血漿AUC的比值分別為1 000和550，它們的藥代動力學優(yōu)勢更為明顯，各家臨床試驗也表明紫杉醇(paclitaxel,PTX)、多西他賽(docetaxel)與替吉奧膠囊(S-1)或奧沙利鉑(oxaliplatin)等聯(lián)合應用，在胃癌腹膜轉(zhuǎn)化治療中表現(xiàn)出了較好的臨床效果[8]。

表1 腹腔內(nèi)與外周血藥物濃度時間曲線下面積比值(AUC值)

4 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化性治療的臨床療效

目前，診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移首先可通過胃鏡、MDCT等進行術前分期，對于浸潤至漿膜外或伴有腹水的胃癌，應該進行腹腔鏡探查以明確有無腹腔內(nèi)游離癌細胞(free cancer cells,FCCs)或腹膜轉(zhuǎn)移，并針對原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與腹膜轉(zhuǎn)移灶進行積極的轉(zhuǎn)化治療。由于既往單純?nèi)硇曰熤委煾鼓まD(zhuǎn)移的療效不佳，故近年來多采取聯(lián)合腹腔與全身性的新輔助化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy, NIPS)[9-10]。Yonemura等[11]對96例晚期胃癌患者采用三藥聯(lián)合NIPS方案，以S-1連續(xù)口服(60 mg/m2)21天；泰素蒂(Taxotere)30 mg/m2、順鉑(Cisplatinum)30 mg/m2分別在第1、8、15天經(jīng)腹壁皮下埋置的化療泵行腹腔內(nèi)給藥，21天為一療程，休息1周后重復給藥。結(jié)果顯示NIPS治療前，腹腔內(nèi)FCC陽性者68例(70.8%)，治療后降為21例(22.9%)；NIPS治療后對82例患者施行了腫瘤去負荷手術(cytoreductive surgery，CRS), 其中肉眼未見腫瘤殘留(CC-0)為58例(70.8%)；中位數(shù)生存期(median survival time, MST)為14.4 個月，術后1、3、5年生存率分別為61%、16%與16%，較對照組療效有明顯改善。日本東京大學率先進行的PHOENIX系列研究，對NIPS在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療結(jié)果進行了客觀的評價。Kitayama等[12]在PHOEXIX II期研究中, 對64例術前經(jīng)腹腔鏡探查證實為腹膜轉(zhuǎn)移伴腹水的胃癌患者予以口服S-1、并靜脈與腹腔內(nèi)給予PTX的NIPS(IP PTX 20 mg/m2, IV PTX 50 mg/m2on days 1 and 8, PO S-1 80 mg/m2/day on days 1～14, q3wks)方案，平均治療5個療程，有34例經(jīng)NIPS治療后因無其他遠處轉(zhuǎn)移，復查腹腔內(nèi)FCCs轉(zhuǎn)陰，胃癌原發(fā)灶與腹膜轉(zhuǎn)移灶縮小或得到有效控制而分別施行了胃癌D1或D2切除術，其中22例(65%)獲得R0切除，該組中位數(shù)生存時間(MST)為26.4個月，1年生存率達到82%；另30例未作手術者MST與1年生存率分別為12.1個月與26%。該研究結(jié)果提示應用S-1與紫杉醇聯(lián)合的NIPS方案，并給予積極的手術治療仍然能夠有效地延長腹膜轉(zhuǎn)移伴癌性腹水等晚期胃癌的生存期。NIPS療法的主要優(yōu)點在于通過術前全身性用藥，可望抑制原發(fā)腫瘤灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的增殖，達到降期效果；同時，利用了腹膜-血漿屏障(peritoneal-plasma barrier, PPB)現(xiàn)象，進行腹腔內(nèi)化療(intraperitoneal chemotherapy, IPC)，使得腹膜轉(zhuǎn)移癌灶能直接受到較高濃度抗癌藥物的作用，且由于藥物分子被吸收入血過程緩慢，在腹腔內(nèi)作用持續(xù)時間明顯延長，有利于減少腹膜轉(zhuǎn)移灶，增加手術切除率。

在今年的ASCO會議上，由日本腹腔內(nèi)化療課題組(Japan Intraperitoneal Chemotherapy Study Group,JIPG)發(fā)布的PHOENIX Ⅲ期臨床試驗報告引起廣泛關注。在日本共計20個醫(yī)療中心參加了HPOENIX Ⅲ期臨床研究，旨在對Ⅱ期研究中確定的以口服S-1、并靜脈與腹腔內(nèi)給予PTX(IP PTX + S-1/PTX，簡稱IP組)的NIPS方案進行進一步驗證，并與常規(guī)全身性化療方案S-1/CDDP(IV CDDP 60 mg/m2on day 8，PO S-1 80 mg/m2/day on days 1～21, q5wks，簡稱SP組)進行對照，將兩組病例隨機以2∶1分別入組，共計183例，最終IP組胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病例114例，SP組50例可供有效性分析。由于眾多醫(yī)療中心的參與，故兩組患者的腹膜轉(zhuǎn)移程度與所致腹水程度有所偏差，IP組(114例)與SP組(50例)中無腹水者分別為42例(37%)與29例(58%)；少量腹水者(腹水局限在盆腔內(nèi))分別為34例(30%)與14例(28%)；中等量腹水者(腹水平面高出盆腔)分別為38例(33%)與7例(14%)(P=0.015); 兩組腹膜癌指數(shù)(Peritoneal Cancer Index，PCI)分別為平均9.5(1～39)與4(1～25)。療效結(jié)果顯示IP組與SP組的中位數(shù)生存時間(median survival time, MST)為17.7個月與15.2個月(P=0.081)。若將治療過程中改變方案的6例患者除外分析，則兩組的MST分別為17.7個月與14.3個月(P=0.022); 依據(jù)患者腹水情況分析MST，在IP組中無腹水者為25.4個月、少量腹水者16.1個月、中等量腹水者13.0個月, 在SP組分別為21.8、12.0與6.8個月, 經(jīng)Cox回歸分析兩組間具有顯著差異(P=0.007 9); 在IP組與SP組分別有99例與34例患者經(jīng)過腹腔鏡探查證實了腹膜轉(zhuǎn)移灶PCI評分，結(jié)合療效分析結(jié)果為PCI為1～9分者，IP組與SP組的MST分別為19.9個月(50例)與15.6個月(25例)，10～19分者MST分別為21.3個月(27例)與14.8個月(7例)，20～29分者MST分別為10.6個月(12例)與9.4個月(2例)，IP組有10例PCI為30～39分，其MST為11.7個月。該Ⅲ期臨床研究還發(fā)現(xiàn)對于女性、組織學呈彌漫性生長或伴有明顯腹水的腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者，采用腹腔內(nèi)與全身性聯(lián)合化療(IP方案)能取得較好的療效[13]。由JIPG報道的一項多中心RCT報告，共計60例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者入組，采用SOX + IP PTX(IP PTX 40 mg/m2on day 1 and 8, IV L-OHP 100 mg/m2on days 1 , PO S-1 80 mg/m2/day on days 1～14, q3wks )方案進行轉(zhuǎn)化性治療,平均治療10個療程，總的反應率(overall response rate, ORR)為67%，全組獲轉(zhuǎn)化手術治療21例(35%)，其中R0切除11例(18%)、R1與R2切除分別為8例(13%)與2例(3%), 1年OS達71.5%，表明該腹腔內(nèi)與全身性聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療方案對伴腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌具有較好的療效[14]。近年來的研究認為，對腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者通常已不具有直接手術的指征，而應予以積極的轉(zhuǎn)化性治療，從而爭取手術治療，尤其是R0切除術。根據(jù)腹膜轉(zhuǎn)移的程度，轉(zhuǎn)化手術成功率可達41.9%～78%不等，其中R0切除率約為55.6%～68.8%，術后MST為37～43.2個月, 3年OS為50%～55.3%；非R0切除率為31.2%～44.4%，術后MST也能達到18～31.2個月; 而未作轉(zhuǎn)化性手術患者的MST僅約8～10.3個月，再次說明對此類晚期胃癌患者進行轉(zhuǎn)化性治療的重要意義[15-18]。

5 結(jié)語

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療是臨床面臨的極具挑戰(zhàn)性的難題，雖然該患者總體預后仍然不佳，但應用轉(zhuǎn)化治療的理念與方案，積極開展聯(lián)合腹腔與全身性的新輔助化療(NIPS)，使整體療效有所改善，延長生存期；其中一部分患者可以獲得轉(zhuǎn)化手術治療，甚至達到R0切除，療效可獲進一步提高。

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朱正綱，男，研究生學歷，教授，博士生導師，瑞金醫(yī)院院長，兼任中國醫(yī)師協(xié)會常委理事，全國胃癌專業(yè)委員會主任委員，上海市抗癌協(xié)會副理事長，上海市胃腸腫瘤專業(yè)委員會主任委員，上海市醫(yī)院管理委員會副主任委員，中華醫(yī)學會上海外科學會委員、普外科學會委員等。E-mail:zzg1954@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.04.001

1674-4136(2016)04-0213-04

2016-07-28][本文編輯：李筱蕾]