FOLFIRINOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床療效觀察

仲悅嬌，李 晟，朱梁軍

作者單位： 210009 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科

?

臨床與基礎(chǔ)研究

FOLFIRINOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床療效觀察

仲悅嬌，李 晟，朱梁軍

作者單位： 210009 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科

目的 觀察FOLFIRINOX方案一線治療晚期胰腺癌的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法 2011年11月至2015年1月，對江蘇省腫瘤醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者12例給予FOLFIRINOX方案一線治療，2個周期化療后影像學(xué)及實驗室檢查評價療效，并觀察毒副反應(yīng)。結(jié)果 12例患者中8例PR，4例SD，無PD。疾病控制率100%。達(dá)到臨床受益反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的共8例(67%)。6例患者CA199下降大于30%。12例患者均未出現(xiàn)致死性毒副反應(yīng)。結(jié)論 FOLFIRINOX方案一線治療晚期胰腺癌的臨床療效好，毒副反應(yīng)可耐受，改良的FOLFIRINOX方案結(jié)合外科手術(shù)可能成為今后胰腺癌治療的新方向。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌； FOLFIRINOX方案； 化療

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度較高的腫瘤，由于發(fā)病隱蔽，早期診斷困難，手術(shù)切除率低，預(yù)后極差。轉(zhuǎn)移性胰腺癌5年生存率小于5%[1]。從二十世紀(jì)九十年代開始，以吉西他濱(gemcitabine，GEM)為主的化療方案成為治療胰腺癌的主要方法。然而，2011年一項隨機多中心臨床試驗結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRINOX方案[氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(irinotecan)聯(lián)合奧沙利鉑(oxaliplatin)]較GEM單藥能明顯提高治療反應(yīng)率及生存率，但是中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、腹瀉、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率高于GEM單藥[2]。我院2011年11月至2015年1月采用FOLFIRINOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌12例，現(xiàn)將臨床療效及副反應(yīng)情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年11月至2015年1月江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治轉(zhuǎn)移性胰腺癌12例，年齡35～59歲，中位年齡53歲，男性8例，女性4例。所有患者均由組織病理學(xué)檢查或影像學(xué)檢查結(jié)合實驗室相關(guān)檢查確診為無法行手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌。12例患者中，肝轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移2例，腎轉(zhuǎn)移2例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例。其中，肝肺同時轉(zhuǎn)移2例，肝及腹膜后淋巴結(jié)同時轉(zhuǎn)移4例，肝、骨、腹膜后淋巴結(jié)同時轉(zhuǎn)移2例。血常規(guī)及肝、腎、心、肺功能基本正常，ECOG評分為0～1分。具有影像學(xué)可測量或可評價病灶，既往未接受過全身放化療，無其他腫瘤病史。

1.2 治療方法 所有患者均接受至少2個周期的FOLFIRINOX方案治療，具體為5-FU 400 mg/m2靜脈推注、2 400 mg/m248 h靜脈持續(xù)輸注，亞葉酸鈣400 mg/m2d1，伊立替康180 mg/m2d1，奧沙利鉑85 mg/m2d1?；熎陂g給予5-HT3受體拮抗劑止吐，如出現(xiàn)骨髓抑制，予對癥處理。腹瀉反應(yīng)給予氯苯哌酰胺(易蒙停)口服，首次4 mg，后2 mg/次，間隔2 h可再次服用，直至腹瀉停止12 h。預(yù)防性給予阿托品防治膽堿能綜合征。

1.3 療效評價 所有患者化療2周期后行影像學(xué)及實驗室檢查評價療效。按照RECIST 1.0療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)，影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查病灶完全消失，并且維持至少4周；部分緩解(PR)，所有病灶最大長徑和最大垂直徑的乘積縮小>50%，并且維持至少4周；穩(wěn)定(SD)，所有病灶最大長徑和最大垂直徑的乘積縮小≤50%或增大≤25%，并且維持至少4周；進(jìn)展(PD)，有1處以上的病灶最大長徑和最大垂直徑的乘積增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以CR+PR計算有效率。

臨床收益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)評價：對疼痛、體力狀況及體重改變做出綜合評估，其評判標(biāo)準(zhǔn)為凡符合下列任一項指標(biāo)并持續(xù)4周以上，其他無惡化者，定義為臨床受益者：(1)疼痛強度減輕>50%；(2)鎮(zhèn)痛藥物用量減少>50%；(3)體力狀況按卡式評分標(biāo)準(zhǔn)改善≥20分；(4)如疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，則非體液滯留的體重增加≥7%。

2 結(jié)果

2.1 有效率 12例患者中PR 8例，SD 4例，疾病控制率100%。

2.2 臨床受益情況 疼痛強度緩解6例(50%)；鎮(zhèn)痛藥物用量減少6例(50%)；體力情況較前好轉(zhuǎn)6例(50%)；飲食增加10例(83%)；體重增加8例(67%)；睡眠改善10例(83%)。達(dá)到臨床受益反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的共8例(67%)。

2.3 腫瘤標(biāo)志物CA199 8例CA199升高的患者中，治療后共有6例患者CA199下降大于30%。

2.4 不良反應(yīng) 12例患者均未出現(xiàn)致死性毒副反應(yīng)。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性(主要為白細(xì)胞減少、血小板減少)和消化道反應(yīng)(主要為惡心、嘔吐、腹瀉)。其中，白細(xì)胞減少6例、血小板減少4例、惡心嘔吐10例、腹瀉2例。以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥支持治療后均好轉(zhuǎn)，未影響化療方案的完成。

3 討論

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤中惡性程度最高的腫瘤，由于胰腺位置隱蔽，絕大多數(shù)患者在明確診斷時已處于晚期，失去了手術(shù)根治的機會，只能采用以化療為主的綜合治療措施。盡管治療手段在不斷增加，但療效并無明顯改善，胰腺癌仍居癌癥死亡原因的第4位[3]。

目前，GEM單藥或以GEM為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案為晚期胰腺癌治療的常規(guī)選擇。GEM與其他化療藥物聯(lián)合化療較GEM單藥能顯著延長患者的中位生存期，提高晚期胰腺癌患者的疾病緩解率及無進(jìn)展生存期，提高總生存率，降低死亡危險[4-7]，但療效已很難再獲提高。Blazer等[8]應(yīng)用不包含5-FU且伊立替康減量的FOLFIRINOX方案新輔助治療可切除胰腺癌和局部進(jìn)展期胰腺癌患者43例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)86.4%的患者達(dá)到了R0切除，沒有圍手術(shù)期死亡患者，中位無進(jìn)展生存期為18個月，較不能手術(shù)切除患者延長了10個月(P<0.001)。他們認(rèn)為，新輔助改良FOLFIRINOX方案對于可切除及局部進(jìn)展期胰腺癌療效佳，耐受性好，改良的FOLFIRINOX方案結(jié)合外科手術(shù)是今后胰腺癌治療的新方向。Conroy等[2]比較了FOLFIRINOX方案與GEM單藥一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效，結(jié)果顯示FOLFIRINOX方案治療的患者無進(jìn)展生存期為6.4個月，客觀反應(yīng)率為31.6%，中位總生存期為11.1個月，但是嚴(yán)重不良反應(yīng)較多。我們的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRINOX方案一線治療晚期胰腺癌的疾病控制率為100%，67%的患者達(dá)到了臨床受益反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，患者耐受性良好。盡管FOFIRINOX方案在轉(zhuǎn)移性及局限性胰腺癌的治療中的應(yīng)用日益普遍，但是問題也隨之而來，如藥物劑量的調(diào)整是否應(yīng)該常態(tài)化，如何控制毒副反應(yīng)，均是有待解決的問題[9]。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療方案的選擇，主要依賴于患者的體能狀態(tài)。NCCN指南定義的胰腺癌患者體能狀態(tài)良好的標(biāo)準(zhǔn)包括ECOG評分0～1分、疼痛控制良好、膽道支架通暢、營養(yǎng)攝入良好四方面。我們選擇的這12例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的體能狀態(tài)均為良好，因此對高強度的FOLFIRINOX方案治療耐受性較好，無嚴(yán)重毒副反應(yīng)。我們認(rèn)為，應(yīng)用FOLFIRINOX方案治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的關(guān)鍵是要密切評估患者的體能狀態(tài)，只有在同時滿足NCCN指南中患者體能狀態(tài)良好四方面的前提下，才能考慮應(yīng)用FOLFIRINOX方案治療。同時，治療期間應(yīng)密切監(jiān)控患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，及時處理毒副反應(yīng)才能保證治療的順利進(jìn)行。FOLFIRINOX方案的毒副反應(yīng)限制了其在臨床中的應(yīng)用[10]，能否在不影響療效的前提下，通過適當(dāng)改良FOLFIRINOX方案，讓更多體能狀態(tài)不佳的患者受益，值得臨床進(jìn)一步研究。

[1] SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin,2012, 62(1): 10-29.

[2] CONROY T, DESSEIGNE F, YCHOU M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 364(19): 1817-1825.

[3] SIEGEL R, MA J, ZOU Z, et al.Cancer statistics, 2014[J].CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): 9-29.

[4] KY V, HAV M, BERREVOET F, et al.Cisplatin-modified de gramont in second-line therapy for pancreatic adenocarcinoma[J].Pancreas, 2013, 42(7): 1138-1142.

[5] CUNNINGHAM D, CHAU I, STOCKEN D D, et al.Phase Ⅲ randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer[J].J Clin Oncol, 2009, 27(33): 5513-5518.

[6] SULTANA A, TUDUR SMITH C, CUNNINGHAM D, et al.Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: results of secondary end points analyses[J].Br J Cancer, 2008, 99(1): 6-13.

[7] VON HOFF D D, ERVIN T, ARENA F P, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. N Engl J Med, 2013, 369(18): 1691-1703.

[8] BLAZER M, WU C, GOLDBERG R M, et al. Neoadjuvant Modified (m) FOLFIRINOX for Locally Advanced Unresectable (LAPC) and Borderline Resectable (BRPC) Adenocarcinoma of the Pancreas[J].Ann Surg Oncol, 2015, 22(4): 1153-1159.

[9] PAPADATOS-PASTOS D, THILLAI K, RABBIE R, et al. FOLFIRINOX-a new paradigm in the treatment ofpancreatic cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther, 2014, 14(10): 1115-1125.

[10] ASSAF E, VERLINDE-CARVALHO M, DELBALDO C, et al. 5-Fluorouracil/leucovorin combined with irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX) as second-line chemotherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. Oncology, 2011, 80(5-6): 301-306.

ZHULiangjun,E-mail：zhulj98@foxmail.com

Objective To observe the clinical curative effect and adverse reaction of FOLFIRINOX as first-line treatment in patients with metastatic pancreatic cancer. Methods 12 patients with metastatic pancreatic cancer accepted FOLFIRINOX first-line treatment and evaluated the curative effect and side effect after 2 cycles by imaging and laboratory. Results Among 12 patients, there were 8 cases of PR, 4 cases of SD, without PD. Disease control rates was 100%. There were 8 cases achieved clinical benefit response standard (67%). There were 6 patients with CA199 fell more than 30%. All patients had no fatal adverse reaction. Conclusions FOLFIRINOX as first-line treatment in advanced pancreatic cancer is a good solution of clinical curative effect, adverse reaction can be tolerated.

Metastatic pancreatic cancer; FOLFIRINOX; Chemotherapy

仲悅嬌，女，主治醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤化療及分子生物學(xué)研究，E-mail：zhongyuejiao@163.com

朱梁軍，男，主任醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤化療與分子生物學(xué)研究，E-mail: zhulj98@foxmail.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.04.011

1674-4136(2016)04-0257-03

2015-09-22][本文編輯：李 慶]

Clinical curative effect observation of FOLFIRINOX as first-line chemotherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinomaZHONGYuejiao,LISheng,ZHULiangjun.(DepartmentofInternalMedicine,JiangsuCancerHospital，Nanjing210009,China)