AMPK在腫瘤放射治療中的作用

易光明， 馮藝蘭綜述， 黃建鳴， 郎錦義△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)， 四川 瀘州 646000； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 611137； 3.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

AMPK在腫瘤放射治療中的作用

易光明1， 馮藝蘭2綜述， 黃建鳴3， 郎錦義3△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)， 四川 瀘州 646000； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 611137； 3.四川省腫瘤醫(yī)院， 成都 610041)

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase， AMPK)，是細(xì)胞能量代謝感受器，在維持細(xì)胞能量平衡中發(fā)揮重要作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系?；罨腁MPK通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR) 抑制蛋白質(zhì)合成、 激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)如激活p53 及周期依賴性蛋白激酶(CDK)的抑制因子p21cip1阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射在癌細(xì)胞中通過(guò)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ATM)激活A(yù)MPK并介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，活化p53-p21cip1信號(hào)并抑制 mTOR通路。并且，聯(lián)合AMPK激活劑可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性。本文就AMPK信號(hào)通路在腫瘤放療方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腺苷酸活化蛋白激酶AMPK； mTOR； 腫瘤； 放射治療

放射治療是腫瘤治療的三大手段之一，研究證明，70%的腫瘤患者在治療中需要接受放射治療。然而，由于腫瘤細(xì)胞復(fù)雜的生物學(xué)特性，容易產(chǎn)生原發(fā)或繼發(fā)性放射線抵抗。尋找有效的途徑改善射線抵抗是臨床的迫切需求。最新的研究發(fā)現(xiàn)，活化AMPK可以增加腫瘤細(xì)胞放射治療的敏感性。并且，作為調(diào)節(jié)能量代謝的一個(gè)重要感受器，AMPK可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的“Warburg 效應(yīng)”并通過(guò)介導(dǎo)多種信號(hào)通路抑制腫瘤的生長(zhǎng)。本文就AMPK信號(hào)通路在腫瘤放射治療方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AMPK和腫瘤代謝

糖代謝的改變是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)重要特征：大多數(shù)腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的能力比正常細(xì)胞強(qiáng)，但對(duì)葡萄糖的利用卻比正常細(xì)胞差；即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞也主要以糖酵解代謝攝取能量，產(chǎn)生大量乳酸和 ATP，而不是采用產(chǎn)生 ATP 效率更高的線粒體氧化代謝方式，這就是著名的“Warburg 效應(yīng)”，也即“有氧糖酵解”。糖酵解除了為腫瘤細(xì)胞提供更快的能量周轉(zhuǎn)效率外，還為癌細(xì)胞提供大量糖酵解底物如核苷酸、氨基酸、脂肪酸，用于供給腫瘤細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)所必需的生物大分子合成[1]。最近研究發(fā)現(xiàn)，AMPK可以負(fù)調(diào)控Warburg現(xiàn)象[2]，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，甚至可以重建葡萄糖的氧化磷酸化途徑；而AMPK 缺失時(shí)，Warburg 現(xiàn)象的標(biāo)志物乳酸鹽的胞內(nèi)含量明顯增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞能量代謝。

2 AMPK的結(jié)構(gòu)

AMPK是一種在進(jìn)化中高度保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛存在于真核生物體內(nèi)。在哺乳動(dòng)物，其主要以三種亞基(由α、β和 γ)組成異源三聚體的形式存在。α亞基為催化亞基，含有1個(gè)N端激酶結(jié)構(gòu)域和1個(gè)C端結(jié)構(gòu)域，N端是催化核心部位，有典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，C端含有自動(dòng)抑制序列(AIS)，負(fù)責(zé)活性的調(diào)節(jié)以及聯(lián)系β和γ亞單位。β亞基作為調(diào)節(jié)亞基，連接α和γ亞基，使AMPK組成一個(gè)有功能的異源三聚體。γ亞基也稱為核苷酸結(jié)合亞基，其N端有四個(gè)重復(fù)序列，稱為CBS基序，4個(gè)重復(fù)序列每?jī)蓚€(gè)構(gòu)成一個(gè)基本功能單位Bateman 結(jié)構(gòu)域，此區(qū)域是AMP和ADP的結(jié)合位點(diǎn)。

3 AMPK的調(diào)節(jié)

3.1 通過(guò)AMP/ATP比值調(diào)節(jié)

體內(nèi)許多因素如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饑餓、熱休克等均可導(dǎo)致AMP/ATP比值顯著增高，從而激活A(yù)MPK。

3.2 通過(guò)上游激酶激活

AMPK的上游激酶主要有：(1)LKB1，又稱絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11(serine/threonine protein kinase 11, STK11), 是由LKB1基因編碼的一種抑癌基因。在代謝應(yīng)激時(shí)，LKB1可以直接磷酸化AMPK-α亞基蘇氨酸172位點(diǎn)激活A(yù)MPK，使AMPK活性呈百倍的增加；(2)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β(CaMKKβ)，在下丘腦、神經(jīng)元、T淋巴細(xì)胞中，它主要通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平從而激活A(yù)MPK[3]。

3.3 其他激活因子

5-氨基- 4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸( AICAR)是較早發(fā)現(xiàn)并廣泛使用的一種AMPK激動(dòng)劑，作為一種腺苷類似物，他可通過(guò)腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體被細(xì)胞攝取，并被腺苷激酶磷酸化形成AMP的類似物ZMP，從而激活A(yù)MPK[4]。Ⅱ型糖尿病治療藥物：二甲雙胍[5]、苯乙雙胍[6]通過(guò)不同的機(jī)制激活A(yù)MPK；此外，許多的天然植物藥如水楊酸[7]、白藜蘆醇[8]也可以激活A(yù)MPK，特別是水楊酸，其可以不依賴于AMPK上游激酶或AMP/ATP比值改變而直接激活A(yù)MPK。

4 AMPK在代謝應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞生長(zhǎng)中的作用

AMPK激活后，可以活化一系列下游底物，急劇地影響能量代謝與細(xì)胞生長(zhǎng)，并可以調(diào)控與代謝進(jìn)程改變相關(guān)的基因表達(dá)[9]。

4.1 AMPK與mTOR通道

蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖是細(xì)胞代謝活動(dòng)中的主要耗能環(huán)節(jié)。當(dāng)細(xì)胞面臨代謝壓力、能量不足時(shí)，為了保存能量，AMPK被激活并通過(guò)抑制mTOR通路進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖[10]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是真核生物絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及周期調(diào)控密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK通過(guò)多種途徑抑制mTORC1活性。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)代謝應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，AMPK可以直接磷酸化TSC2上 Ser1345激活TSC2，形成TSC1/TSC2復(fù)合物，抑制mTOR活性[11]；Lee等人還發(fā)現(xiàn)AMPK可通過(guò)Akt依賴途徑抑制mTOR，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成[12]；此外，AMPK還可以直接磷酸化mTORC1結(jié)合蛋白raptor，阻止mTOR對(duì)下游底物的活化[13]。

4.2 AMPK調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子及周期

AMPK還參與調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)代謝應(yīng)激與細(xì)胞存活的核內(nèi)事件。例如，AMPK調(diào)節(jié)叉頭框蛋白O3a(FOXO3a)[14]和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c (SREBP-1c)轉(zhuǎn)錄因子活性[15]；此外，AMPK還直接磷酸化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)共激活因子1(PGC-1α)，調(diào)節(jié)多種代謝基因及線粒體生物合成過(guò)程[16]。Bungard[17]等人還發(fā)現(xiàn)，AMPK通過(guò)直接活化組蛋白H2B，激活基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，以應(yīng)對(duì)能量匱乏。AMPK直接磷酸化p53蛋白的Ser15位點(diǎn)并通過(guò) SIRT1抑制p53的去乙酰化作用[18]，兩種方式共同維持p53穩(wěn)定表達(dá)。活化的p53通過(guò)介導(dǎo)p53-p21cip1軸調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程，保證細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)不足或生長(zhǎng)因子匱乏時(shí)的存活。

總之，AMPK可靶向作用于多種信號(hào)途徑，或急性激活多種效應(yīng)底物或調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄水平以應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激壓力并調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活。正因如此，尋找AMPK的有效激活途徑并與腫瘤經(jīng)典治療方法結(jié)合起來(lái)，為提高腫瘤的治療有效率成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。而近年研究發(fā)現(xiàn)，放射可激活A(yù)MPK，同時(shí)，聯(lián)合使用藥物激活A(yù)MPK增加放射治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。

5 AMPK與輻射應(yīng)答

5.1 ATM-AMPK與DNA損傷修復(fù)(DDR)

DNA損傷修復(fù)途徑感知多種DNA物理結(jié)構(gòu)上的改變，包括單鏈斷裂或潛在的致死性雙鏈斷裂(DSB)。在真核生物，DNA斷裂損傷后主要有6種修復(fù)途徑，而雙鏈斷裂(DSB)主要依靠非同源末端修復(fù)。ATM作為DNA損傷的關(guān)鍵感受器，在DSB介導(dǎo)DDR途徑中具有重要作用。研究表明，AMPK是ATM信號(hào)途徑中的一個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)器。使用化學(xué)藥物 KU- 55933抑制ATM后，電離輻射介導(dǎo)的ATM活性被明顯減弱，并隨之抑制AMPK磷酸化[19]。Storozhuk[5]等人使用更特異性的ATM抑制劑 KU60019(其作用等同于ATM分子敲除)同樣驗(yàn)證了這一結(jié)果。然而電離輻射介導(dǎo)的ATM調(diào)節(jié)AMPK的確切機(jī)制還不清楚，ATM好像并未直接調(diào)節(jié)AMPKα 磷酸化[20]。早期的研究發(fā)現(xiàn)電離輻射激活A(yù)TM，進(jìn)而磷酸化LKB1，這可能為ATM介導(dǎo)AMPK的活化提供了一條途徑。然而，多項(xiàng)研究表明[19-21]，電離輻射介導(dǎo)的AMPK活化并不需要LKB1參與。如在LKB1缺乏的A549和H23肺癌細(xì)胞，照射后AMPK活性穩(wěn)定表達(dá)。

5.2 IR(電離輻射)調(diào)節(jié)AMPK

電離輻射通過(guò)ATM激活A(yù)MPK，磷酸化AMPKα 數(shù)分鐘后即可在細(xì)胞核內(nèi)觀察到，但是一個(gè)小時(shí)后磷酸化AMPKα 逐漸轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)[19]，這種亞細(xì)胞遷移的意義目前尚不清楚。有學(xué)者推測(cè)，這一事件可能有利于AMPK在胞質(zhì)內(nèi)發(fā)揮對(duì)蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞代謝以及調(diào)控線粒體功能的作用。

電離輻射除對(duì)AMPK急性調(diào)節(jié)外，也調(diào)節(jié)AMPK的長(zhǎng)期表達(dá)和活性[21-22]。單次8Gy射線照射肺癌細(xì)胞48小時(shí)后，仍檢測(cè)到AMPK 亞基mRNA和蛋白表達(dá)升高。Storozhuk[21]在A549和H1299肺癌細(xì)胞及前列腺癌腫瘤模型給予單次10Gy射線照射，照射8周后AMPK亞基仍持續(xù)表達(dá)，表明電離輻射對(duì)基因表達(dá)的長(zhǎng)期調(diào)控，也說(shuō)明了AMPK信號(hào)對(duì)輻射的長(zhǎng)期應(yīng)答。但電離輻射對(duì)AMPK慢性調(diào)節(jié)機(jī)制并不完全清楚，學(xué)者們猜測(cè)p53可能起到重要作用。一方面，電離輻射介導(dǎo)AMPK磷酸化并激活p53 Ser15位點(diǎn)有利于p53的穩(wěn)定表達(dá)[23]。另一方面，p53通過(guò)兩種機(jī)制調(diào)節(jié)AMPK水平：(1)p53增加SESN2表達(dá)，促進(jìn)SESN2與AMPK結(jié)合并激活其活性[24]；(2)通過(guò)依賴于p53，對(duì) AMPKβ1/2基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄上調(diào)[25]。

5.3 AMPK與IR介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)控

電離輻射后細(xì)胞周期調(diào)控途徑迅速被激活，以促進(jìn)DNA修復(fù)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活。Bungard[17]的研究顯示，野生型MEFs在X線照射或者UV照射后促進(jìn)了p53和p21cip1基因轉(zhuǎn)錄；而AMPKα1/2-/-MEFs經(jīng)UV照射后，p53和p21cip1較野生型MEFs呈顯著性下降。使用compound C抑制或siRNA沉默肺癌細(xì)胞AMPK基因表達(dá)后，輻射介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞p53和p21cip1表達(dá)也降低[5,19]。這無(wú)疑證明AMPK是電離輻射介導(dǎo)周期調(diào)控的一個(gè)重要因子。電離輻射激活A(yù)TM，并進(jìn)一步激活A(yù)MPK-p53及p53-p21cip1軸。同時(shí)，Sanli[19]也發(fā)現(xiàn)無(wú)論是AMPKα1/2-/-MEFs或使用siRNAs敲除AMPKα1/2的A549細(xì)胞，產(chǎn)生射線抵抗，推測(cè)可能的機(jī)制是通過(guò)增強(qiáng)Akt-mTOR 信號(hào)以及缺乏輻射介導(dǎo)的p53/p21cip1周期阻滯及促調(diào)亡途徑，增加了此類細(xì)胞照射后的存活。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，輻射介導(dǎo)的p21cip1表達(dá)并不一定依賴p53參與，在p53缺乏的細(xì)胞中已得到驗(yàn)證，而且發(fā)現(xiàn)其依賴于ATM-AMPK-p21waf/cip途徑[19]。

5.4 AMPK激活劑增強(qiáng)放射敏感性

腫瘤細(xì)胞照射后，迅速激活促生存通路，導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。這一過(guò)程受到 ATM和AMPK調(diào)控[26]。大量研究發(fā)現(xiàn)，抑制AMPK后細(xì)胞對(duì)射線的敏感性下降。 在AMPKα1/2-/-MEFs以及通過(guò)siRNA沉默AMPK的肺癌細(xì)胞，照射后細(xì)胞存活率明顯增加。這與電離輻射介導(dǎo)AMPK活化，抑制mTOR信號(hào)有關(guān)，AMPK活性缺乏將直接導(dǎo)致mTOR信號(hào)的增強(qiáng)，細(xì)胞的存活上升[5，22，27]。

相反，實(shí)踐證明使用 AMPK激活劑聯(lián)合放射治療，增加了癌細(xì)胞放射毒性效應(yīng)，這一途徑對(duì)改善腫瘤細(xì)胞原發(fā)或繼發(fā)性放射線抵抗具有重要的應(yīng)用前景。過(guò)去幾年，大量的AMPK激活劑被聯(lián)合應(yīng)用于放射實(shí)驗(yàn)。洛伐他丁(HMG-CoA還原酶抑制劑)可以激活A(yù)MPK，聯(lián)合照射時(shí)增加了輻射介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高了肺癌細(xì)胞對(duì)射線的敏感性[28]。最近，Rashid 等人[8]在前列腺癌細(xì)胞使用多酚類植物抗毒素-白藜蘆醇，發(fā)現(xiàn)低劑量(2.5～10uM)白藜蘆醇即可抑制Akt-mTOR信號(hào)，增強(qiáng) AMPK-p53-p21cip1軸的活性，明顯改善放射抵抗型前列腺癌對(duì)射線的敏感性。

二甲雙胍作為2型糖尿病治療藥物，近年來(lái)，在輔助腫瘤治療方面也顯現(xiàn)出非常廣闊的應(yīng)用前景。早期研究[19]發(fā)現(xiàn)使用臨床安全劑量的二甲雙胍即可增加肺癌細(xì)胞對(duì)射線的敏感性；而Storozhuk[5]在肺癌組織培養(yǎng)及動(dòng)物模型中均驗(yàn)證了這一結(jié)果。Song[29]等在乳腺癌細(xì)胞和肉瘤細(xì)胞的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均表明二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK抑制mTOR活性，特別是對(duì)腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞毒性，有效地增強(qiáng)了輻射介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。相反，使用compound C抑制或特異性siRNA沉默AMPK后，大幅度地減弱二甲雙胍單獨(dú)使用或與電離輻射聯(lián)合時(shí)降低的克隆形成率，更加佐證了AMPK在調(diào)節(jié)細(xì)胞放射敏感性方面的重要性。

6 AMPK與自噬

AMPK主要發(fā)揮腫瘤抑制作用，其活性水平增高可以增強(qiáng)放射治療的細(xì)胞毒性效應(yīng)。然而，AMPK信號(hào)同樣刺激細(xì)胞自噬性存活。能量不足時(shí)(饑餓和應(yīng)激)AMPK通過(guò)直接磷酸化UNC51樣激酶1(ULK1)或抑制mTOR，促進(jìn)自噬產(chǎn)生。一些學(xué)者認(rèn)為，自噬通過(guò)消化清除受損的細(xì)胞器，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)和能量重新分配，保護(hù)癌細(xì)胞在代謝需求增加的情況下生存，產(chǎn)生放射線抵抗，促進(jìn)細(xì)胞存活[30]。Chen[31]等人通過(guò)對(duì)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞的放射敏感性研究，發(fā)現(xiàn)腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)通過(guò)AMPK/mTOR通路促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞照射后自噬，產(chǎn)生放射線抵抗。而抑制PARP-1或AMPK放射抵抗得到明顯改善。此外，細(xì)胞自噬也表現(xiàn)出對(duì)依托泊苷的化療抵抗，而這一效應(yīng)在抑制AMPK后可以得到逆轉(zhuǎn)[32]。

總的來(lái)說(shuō)，活化的AMPK通過(guò)一系列下游效應(yīng)分子介導(dǎo)照射后的輻射應(yīng)答：(1)調(diào)節(jié)電離輻射后p53和 p21cip1軸，參與電離輻射介導(dǎo)的G1、G2/M期細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡的調(diào)控。(2)抑制促增殖信號(hào)Akt-mTOR通路，并參與自噬調(diào)節(jié)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的放射敏感性及細(xì)胞存活。

7 總結(jié)與展望

AMPK是維持細(xì)胞能量自我平衡的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。腫瘤細(xì)胞特有的“有氧糖酵解”現(xiàn)象將AMPK與腫瘤代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活和增殖的調(diào)控緊密聯(lián)系起來(lái)。研究結(jié)果表明：AMPK抑制促增殖信號(hào)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、參與自噬調(diào)控并與放射治療具有密切聯(lián)系。但是AMPK活化后對(duì)細(xì)胞代謝和細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，不同的激活因子、不同的細(xì)胞類型可能誘導(dǎo)不同的下游通路，產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，甚至完全相反的結(jié)果。根據(jù)不同的細(xì)胞類型，選擇合適的AMPK激活劑可以提高放射治療的敏感性，從而為提高腫瘤的治愈率提供新的選擇。

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2015- 11- 11

2016- 01- 24

易光明(1989-)，男，四川綿陽(yáng)人，在讀碩士，主要研究方向：腫瘤非手術(shù)治療。

△郎錦義，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail:langjy610@163.com

R730.55

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.01.009