透明質(zhì)酸在整形美容中的研究進(jìn)展

王 靜（昆明吳氏嘉美美容醫(yī)院，云南 昆明 650000）

·綜述·

透明質(zhì)酸在整形美容中的研究進(jìn)展

王 靜
（昆明吳氏嘉美美容醫(yī)院，云南 昆明 650000）

透明質(zhì)酸具有無(wú)毒、無(wú)抗原性、可降解等特點(diǎn)，在整形美容中應(yīng)用越來(lái)越多。但各透明質(zhì)酸材料的理化性質(zhì)均有所不同，應(yīng)用于整形美容外科臨床中不同需要。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外透明質(zhì)酸研究進(jìn)展及其特點(diǎn)進(jìn)行綜述介紹,為透明質(zhì)酸的研究及其在整形美容中的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

透明質(zhì)酸；整形美容；交聯(lián)；復(fù)合材料

透明質(zhì)酸（hyaluronan, hyaluronic acid, HA）是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖糖氨組成的線性多糖，其分子量可達(dá)107Da[1]。HA具有良好的生物相容性，機(jī)體很少對(duì)其產(chǎn)生免疫反應(yīng)；同時(shí)較低濃度的HA即可吸水溶脹，通過氫鍵作用等相互纏結(jié)形成連續(xù)的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而構(gòu)成凝膠[1]。所形成的凝膠在壓力作用下容易流動(dòng)并可通過注射針等狹窄的通道，因此HA非常適合作為注射填充材料[2]。自FDA于2003年12月批準(zhǔn)HA用于面部除皺[3]，HA已逐步成為最常用的皮膚填充材料[2,3]。

除了FDA目前已批準(zhǔn)的13個(gè)HA材料[4]，目前也有很多新型HA材料在研究階段。這些HA材料的理化性質(zhì)都各有不同[5]，應(yīng)用于整形美容外科臨床的各種情況[6]。本文對(duì)HA研究進(jìn)展及其應(yīng)用進(jìn)行綜述介紹,為HA的研究及其在整形美容中的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

1 交聯(lián)HA材料

透明質(zhì)酸在體內(nèi)24小時(shí)內(nèi)即在透明質(zhì)酸酶、氧自由基的作用下降解，但降解后體積不發(fā)生變化，因此能夠保持填充作用。后續(xù)降解成單糖通常需要10-20天，因此透明質(zhì)酸需要重復(fù)注射填充[2]。為彌補(bǔ)HA在組織中易降解，體內(nèi)存留時(shí)間短等缺點(diǎn)，延長(zhǎng)重復(fù)注射填充周期，很多HA產(chǎn)品和研究中采用交聯(lián)技術(shù)，以小分子交聯(lián)劑把HA分子連接形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控HA在體內(nèi)的降解速度。

最常見的改性方式是采用二乙烯基砜（DVS）與HA結(jié)構(gòu)中的羥基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)HA的交聯(lián)[7]。Prevellesilk、Captique 和Hylaform等都采用該法交聯(lián)[8]。雖然DVS是成熟和實(shí)用的HA交聯(lián)劑，但是DVS作為機(jī)體的一種有害物質(zhì)，是交聯(lián)HA引起不良反應(yīng)的主要成分，所以必須進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制[9]。1,4-丁二醇甘油二酯（BDDE）相對(duì) DVS毒性小些、反應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)，正逐步取代 DVS 作為交聯(lián)透明質(zhì)酸的主要交聯(lián)劑， Restylane、Perlane和Juvederm都采用該法交聯(lián)[10,11]。BDDE與DVS類似，也是對(duì)HA結(jié)構(gòu)中的羥基進(jìn)行交聯(lián)。進(jìn)一步研究證實(shí)BDDE可對(duì)HA結(jié)構(gòu)單元中D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖結(jié)構(gòu)中的4個(gè)羥基都可能發(fā)生交聯(lián)，但以D-葡萄糖醛酸中2-OH和N-乙酰-D-氨基葡萄糖中6-OH為主要交聯(lián)的位點(diǎn)[12]。除了對(duì)HA結(jié)構(gòu)中羥基交聯(lián)，對(duì)HA中葡萄糖醛酸的羧基的酯化也是常用的交聯(lián)方法。例如Elevess采用碳二亞胺法交聯(lián)[13]， Puragen采用1,2,7,8-二環(huán)氧辛烷法交聯(lián)[14,15]。這些不同方式交聯(lián)的HA可以延長(zhǎng)其效果至6個(gè)月左右，少數(shù)案例可達(dá)到1年[2]。高度交聯(lián)的Variofill，在大鼠實(shí)驗(yàn)中可維持18個(gè)月之久[16]。除了交聯(lián)度，HA濃度、凝膠顆粒粒徑等都會(huì)影響HA在體內(nèi)存留時(shí)間，提高HA濃度也可有助于延長(zhǎng)材料存留時(shí)間。

交聯(lián)除了可延長(zhǎng)HA的有效期，也可改變HA的流變學(xué)特征，例如復(fù)數(shù)黏度(complex viscosity,η＊)和彈性模量(elastic modulus, G’)，例如Variofill 的G’超過其他商品化HA產(chǎn)品就是由于其具有高交聯(lián)度[16]。這些物理特征的改變也會(huì)影響HA在面部美容整形的應(yīng)用[17]。例如Restylane和Perlane等具有較大的η＊和G’，因此植入后向組織內(nèi)的擴(kuò)散較少，同時(shí)受面部肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)外力的影響較小，因此適合于鼻唇溝褶皺、木偶紋（marionette lines）等應(yīng)用[18]。而G’較小的HA凝膠更柔軟，因此適合在淺表皺紋（superficial wrinkles）等的美容中應(yīng)用。而η＊較小的產(chǎn)品如Belotero Balance，則具有良好的分散性，在皮下植入后可以均勻分部，因此適合用于較薄的萎縮皮膚區(qū)域[19]。

2 HA復(fù)合材料

除了采用小分子交聯(lián)劑，與其他多糖、蛋白質(zhì)等生物大分子制備復(fù)合材料，該方法也是調(diào)整HA凝膠物理特征、體內(nèi)降解速度等的方法之一。

HA與羥丙基甲基纖維素的復(fù)合材料，利用羥丙基甲基纖維素在體內(nèi)吸收速度慢的特征，在HA被酶解吸收后羥丙基甲基纖維素維持填充作用并在2年左右被吸收[20]。合成大分子聚乙烯醇也被用于和HA與混合，制備復(fù)合凝膠[21]。加入聚乙烯醇后材料的體內(nèi)維持時(shí)間較HA顯著延長(zhǎng)，且產(chǎn)品流變學(xué)特征得到改善[21]。也有報(bào)道采用HA-羥丙基甲基纖維素復(fù)合材料中進(jìn)一步加入聚乙烯醇凝膠微球，利用聚乙烯醇凝膠微球刺激填充部位的膠原增生，改善填充效果，在注射隆鼻的臨床應(yīng)用中取得了良好的效果[22]。

HA與大分子用混合的方式制備的復(fù)合材料，多數(shù)利用HA與復(fù)合的大分子之間靜電、氫鍵等作用發(fā)生分子間的纏結(jié)，構(gòu)成凝膠。近年來(lái)也有很多研究采用交聯(lián)的方式將HA與其他的大分子連接，制備復(fù)合材料。例如用環(huán)氧氯丙烷[23]或1,2,7,8-二環(huán)氧辛烷[24]等交聯(lián)劑將HA和瓊脂糖交聯(lián)，制備復(fù)合凝膠。得到的復(fù)合凝膠的流變學(xué)等物理特性和酶解速度均發(fā)生顯著改變。Dahlmann[25]則將海藻糖和HA分別衍生上不同基團(tuán)后，再縮合實(shí)現(xiàn)HA和海藻糖的交聯(lián)，制備復(fù)合凝膠。復(fù)合凝膠的G’等特征可通過調(diào)節(jié)交聯(lián)度、海藻糖和HA的濃度等控制。除了與其他多糖復(fù)合，HA也可與II型膠原通過碳二亞胺交聯(lián)制備凝膠[26]，其中碳二亞胺用量和HA的比例是影響復(fù)合材料溶脹性能和的主要因素。

HA在改性、復(fù)合等方面的研究不斷發(fā)展，為美容整形提供了各種特征，適合不同臨床需求的產(chǎn)品。隨著HA注射新技術(shù)[27,28]，HA與肉毒菌毒素合用[29]，及HA填充與射頻（Radiofrequency Treatment）[30]等手段的聯(lián)合應(yīng)用，HA會(huì)在整形美容中得到更為廣泛應(yīng)用，并為整形美容手術(shù)的發(fā)展提供更多的支持。

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Advances of Hyaluronic Acid in Plastic Surgery

WANG Jing
（Kunming Wu Jiamei Medical Cosmetology Hospital, Yunnan Province, 650000,China）

Hyaluronic acid has getting more applications in plastic surgery, as it is non-toxic, free of antigenicity, and biodegradable. However, the hyaluronic acid biomaterials vary in physical chemical properties, and should be applied in different plastic surgery. The characteristics and applications of advances of hyaluronic acid were reviewed, to provide information for the selection and application of different materials in plastic surgery.

Hyaluronic acid; plastic surgery; crosslink; complex materials